CC BY
3
УДК 613.632-07:616-092
Канд. биол. наук С. М. Павленко, В. А. Гусева
К ВОПРОСУ О РАЗВИТИИ АДАПТИВНЫХ СДВИГОВ ПРИ КОМПЛЕКСНОМ ПОСТУПЛЕНИИ В ОРГАНИЗМ Я ДОВ- Н ЕЭЛ ЕКТРОЛ ИТОВ
.Московский научно-исследовательский институт гигиены им. Ф. Ф. Эрисмана
При современном уровне развития химической промышленности в условиях загрязнения производственной и внешней среды стало возможным комплексное действие на организм одного и того же химического вещества в результате его одновременного поступления разными путями (с воздухом и водой). Комплексное действие имеет свои особенности, которые, возможно, обусловлены тем, что одни и те же химические вещества в зависимости от пути их поступления в организм имеют различия в характере и скорости всасывания, превращения и выделения из организма (Я. А. Тейсингер и соавт.; И. Д. Гадаскина и В. А. Филов, и др.).
В генезе развития интоксикации существенную роль играют сосудистые рецепторы, с которыми соприкасаются яды при поступлении их в организм (Р. В. Аничков; А. Т. Бухтияров). При пероральном введении первостепенное значение приобретает портальная система, имеющая спинальную иннервацию, тогда как при ингаляции вещества попадают в сосуды малого круга кровообращения, преимущественно бульварной иннервации. При одновременном поступлении обоими путями яд, очевидно, будет соприкасаться со всеми сосудистыми рецепторами. Такой широкий охват и различия в рефлексогенных зонах при комплексном действии химических веществ, поступающих в организм разными путями, может существенно повлиять и на характер развития защитно-приспособительных механизмов в организме.
Развитие адаптивных сдвигов при комплексном действии промышленных ядов не освещено в литературе, что и послужило основанием для проведения специального исследования. В связи с этим нашей задачей явилось сравнительное изучение динамики развития адаптивных сдвигов на различных фазах формирования хронической интоксикации промышленными ядами-неэлектролитами, поступающими в организм перорально и ингаляционно, а также одновременно обоими путями.
Для исследования было выбрано 6 широко распространенных промышленных ядов-неэлектролитов: метиловый и этиловый спирты, формальдегид, циклогексанон, четыреххлористый углерод и бензол. Экспериментальные исследования проведены на 420 крысах-самцах. Особенности развития интоксикации при действии ядов изучены в условиях 7-месячного хронического
Вещества (на уровне пороговых доз и концентраций), исследованные в хроническом эксперименте при разных путях поступления
Путь введения
Исследованное вещество ингаляционный перораль-ный комплексный (перораль-ный и ингаляционный)
концентрация (в мг/л) доза (в мг/кг) мг/кг и яг!а
Метиловый спирт........... Этиловый » ........... Формальдегид............. Циклогексанон............ Бензол ................ Четыреххлористый^ углерод...... 0,053 ±0,011 3±0,44 0,5±0,09 0,1 ±0,04 0,02±0,0085 1,5 500 0,1 0,1 0,25 0,75+ 0,022 — 0,009 250+ 1,6±0,15 0,05+ 0,25±0,07 0,05+ 0,066±0,01 0,25+ 0,018±0,005 0,075+ 0,013±0,002
опыта. Каждое вещество исследовали в динамике при поступлении инфляционно и перорально на уровне пороговых доз и концентраций, а также комплексно на уровне 2 половин пороговых величин (бензол — 2 пороговых концентраций). Четыреххлористый углерод изучали только при его комплексном поступлении (см. таблицу). Пороговые уровни хронического действия изучаемых веществ были определены в предварительных исследованиях по установлению предельно допустимых концентраций этих ядов в водоемах и в воздухе производственной зоны-(С. М. Павленко, 1972).
Методы исследования подбирали с учетом патогенетических механизмов действия ядов. Для каждого вещества во всех вариантах опыта использовали единые методы.
В работе применяли физиологические методы (изучение условных рефлексов и суммационно-порогового показателя), а также биохимические методы, характеризующие ферментативную и белковообразующую функции печени, обмен витаминов и др. Особое внимание было обращено на изучение развития фаз интоксикации, зависящих от различий в степени напряжения приспособительных компенсаторных механизмов.
Для выявления полома адаптивных механизмов организма к действию токсических веществ при разных путях их поступления ежемесячно применяли такие функциональные нагрузки, как охлаждение, статическая работа, внутрижелудочное введение 40% спирта (1,3 г/кг), гексеналовый наркоз, нагрузка разрешающей дозой самого вещества, анодизация головного мозга (С. М. Павленко, 1971). Изучая характер интоксикации при действии формальдегида, указанный набор функциональных нагрузок применяли ежемесячно на протяжении всего хронического опыта, а при действии других веществ — в процессе развития фаз интоксикации. Это позволило дать оценку чувствительности нагрузок на различных стадиях отравления.
Хроническая интоксикация при разных путях поступления промышленных ядов-неэлектролитов на пороговом уровне развивалась по-разному. Представление об этом дает рис. 1. На рис. 1 показано изменение условно-рефлекторной деятельности крыс (по латентным периодам), получавших
Месяцы
Рис. 1. Изменение условнорефлекторной деятельности крыс (по латентным периодам), получавших метанол на уровне пороговых доз и концентраций при разных путях поступления. А — ингаляционное поступление в хроническом опыте; Б — пероральное поступление в хроническом опыте; В — комплексное поступление в хроническом опыте; Г — контроль; 1 — латентный период на звонок; 2 — латентный период на свет.
1е
метанол на уровне пороговых доз и концентраций хронического действия при разных путях его поступления.
При ингаляционном поступлении большинства веществ ответные реакции наступали раньше, чем при пероральном. Уже на 1-м месяце исследования выявились изменения функционального состояния высшей нервной деятельности. При пероральном поступлении веществ первоначальные изменения в виде торможения условных рефлексов наблюдались только на 2—3-м месяце.
Хроническое действие неэлектролитов при ингаляционном поступлении протекало фазово. Первая фаза интоксикации продолжалась 1—месяца. По большинству физиологических, а также биохимических показателей в этот период отмечалось усиление функций. Вторая фаза, длившаяся следующие 2—3 месяца, характеризовалась постепенным развитием процессов торможения. Третья фаза, наступавшая на 4—5-м месяце хронического эксперимента (и в течение 5—б-го месяца), отличалась относительной нормализацией процессов.
При пероральном введении веществ четкой фазы возбуждения не было, интоксикация протекала волнообразно. Относительная «нормализация» намечалась лишь к концу 6-го месяца.
При комплексном поступлении веществ основные изменения показателей функционального состояния органов и систем обнаруживались в первые 3—4 месяца. Состояние «нормализации» функций развивалось чаще всего с 4-го месяца. Но уже на 6—7-й месяц выявлялось более выраженное действие яда на нервную систему и ряд биохимических показателей по сравнению с первыми месяцами интоксикации.
Схематически формирование хронической интоксикации в центральной нервной системе при действии промышленных ядов-неэлектролитов в условиях перорального, ингаляционного и комплексного поступления показывает, что для веществ типа формальдегида сроки развития отдельных фаз сдвигаются на 2 недели — 1 месяц. Применение набора указанных выше функциональных нагрузок в каждую из фаз интоксикации позволило оценить степень компенсации патологических процессов в организме в динамике.
300 280 260 240 220 200 /80 160 140 /20 ЮС 30 60 40 20
л
Г 1 - 1 ■ 1
: 1 1- 1 ■ \з 1
Ж /
Л-Д/
- \ / \ : V 111111
/2 3 4 5 6 / 2 3 43
/Иесяць/
Рис. 2. Динамика изменения физиологических показателей (в % к контролю) у животных под действием функциональных нагрузок в хроническом эксперименте.
А — ингаляционное поступление; Б — пероральное поступление; В — комплексное поступление; / — анодизацня головного мозга; 2 — спиртовая нагрузка (1,3 г/кг 40% алкоголя); 3 — статическая работоспособность; 4 — длительность гексеналового сна; 5 — восстановление ректальной температуры после охлаждения животных.
В качестве примера приводятся данные об интоксикации животных формальдегидом (рис. 2). При ингаляционном поступлении этого вещества в 1-ю фазу интоксикации (1—I1/2 месяца) на фоне усиления функций, отмечаемых большинством интегральных показателей, было установлено увеличение статической работоспособности, уменьшение длительности гексе-налового сна, отсутствие гибели животных при введении им разрешающей дозы яда, иначе говоря, получены данные, указывающие на развитие состояния неспецифически повышенной сопротивляемости —СНПС (Е. И. Люблина и соавт.). Однако применение на этом фоне таких функциональных нагрузок, как спиртовая проба и анодизация головного мозга, вызывали торможение в коре головного мозга, что свидетельствует об известном напряжении компенсаторных механизмов. СНПС отмечалось до 2-го месяца эксперимента.
Во вторую фазу интоксикации (2—4—5-й месяц опыта) действие вещества выявлялось и без нагрузок с помощью названных выше интегральных физиологических и биохимических методов исследования; применение 4 анодизации головного мозга и спиртовой пробы лишь усиливало торможение условных рефлексов.
При развитии состояния «нормализации» функций (третья фаза) действие вещества на центральную нервную систему обнаруживалось только с помощью таких функциональных нагрузок, как анодизация головного мозга животных и спиртовая нагрузка. Это свидетельствует о том, что в этот период наблюдалось скрытое действие яда — привыкание.
В условиях перорального поступления формальдегида в первую фазу интоксикации (первые I1/2 месяца) действие его выявлялось только с помощью спиртовой нагрузки и анодизации головного мозга. На протяжении последующих месяцев опыта на фоне развившихся изменений условных рефлексов и ряда биохимических показателей применение этих нагрузок (особенно анодизации головного мозга) усиливало развитие тормозных процессов. Признаки СНПС развились у подопытных животных лишь на 3-м месяце опыта; они выражались в некотором увеличении статической работоспособности, положительной холодовой пробе и др.
При одновременном поступлении формальдегида ингаляционным и пе-роральным путем первые признаки интоксикации обнаруживались уже на *
2-й неделе опыта. На фоне изменения в функциональном состоянии организма у животных регистрировались признаки, характерные для развития СНПС (увеличение статической работоспособности, меньший процент гибели при введении разрешающей дозы формальдегида, более быстрое восстановление ректальной температуры до исходного уровня после охлаждения), которые сохранялись до середины 2-го месяца. В течение 3-го и 4-го месяцев эксперимента, как указывалось выше, наблюдался период «нормализации» исследуемых биохимических и физиологических показателей. Действие вещества на центральную нервную систему в этот период проявлялось только при таких нагрузках, как анодизация и спиртовая нагрузка, что свидетельствует о развитии привыкания к яду.
Вслед за этим периодом, в конце 5-го и на 6-м месяце опыта это состояние сменялось фазой проявления действия вещества главным образом на + высшую нервную деятельность. Применение анода в данном случае выявляло действие вещества.
Для гигиенической практики очень важно оценить отмеченный факт «нормализации», т. е. установить, вызван ли он отсутствием действия вещества и организм справился с вредностью вследствие повышения реактивности, или же возникло лишь временное привыкание. Привыкание к яду сейчас рассматривают как скрытую фазу интоксикации (Е. И. Люблина и соавт., и др.). Авторы показывают, что такое привыкание часто сопровождается развитием СНПС. Приводятся данные, свидетельствующие о том, что и подобное привыкание к яду и СНПС являются фазами интоксикации. «
И. В. Саноцкий рассматривает скрытую стадию как фазу компенса-
Рис. 3. Изменение суммационно-порогового показателя (СПП) у крыс в хроническом опыте с применением функциональных нагрузок при комплексном действии четыреххлори-
стого углерода.
А — анодизацня головного мозга; Б — нагрузка спиртом (1.3 г/кг 40% алкоголя), / — введение четыреххлористого углерода (2 половины пороювых концентраций: 0,075 мг/кг + 0,01 мг/л)\ 2 — к введение четыреххлористого углерода на уровне 2 недействующих концентраций (0.015 мг/кг+
™ +0.005 мг/л); 3 — введение четыреххлористого углерода на уровне двух половин недействующих
концентраций (0,0075 мг/кг+0,0025 мг/л): 4 — контроль.
ции, при которой маскируются скрыто протекающие патологические процессы, развивающиеся в результате мобилизации компенсаторно-приспособительных механизмов. «Срыв» этих механизмов может быть вызван функциональными нагрузками, с помощью которых и выявляется скрытое действие яда. Наиболее чувствительной функциональной нагрузкой по сравнению с другими приемами для «срыва» компенсаторных механизмов в деятельности нервной системы оказалась анодизация головного мозга у животных. Изменение суммационно-порогового показателя (СПП) у крыс в хроническом опыте с применением функциональных нагрузок (анодизация головного мозга и введение 40% алкоголя) при комплексном действии четыреххлористого углерода показано на рис. 3. Анодизация головного мозга на 3—4-м месяце опыта на фоне «нормализации» СПП выявляет скрытое действие яда как на пороговых, так и на действующих уровнях. В то же время спиртовая проба вызывает «срыв нормализации» у животных, получавших лишь действующие дозы четыреххлористого углерода. Анодизация на фоне ^ развившегося видимого благополучия позволяет обнаружить скрытое дей-
ствие спиртов, формальдегида, четыреххлористого углерода и других токсических веществ, число которых превышает 25, например цианидов, диэтил-ртути, флотореагентов и др. (С. М. Павленко, 1968).
Это дало нам возможность расценить обнаруженную «нормализацию» функционального состояния при действии ядов как скрытую, компенсированную фазу интоксикации.
Таким образом, показано, что в основе генеза хронической интоксикации изученных веществ лежат единые механизмы их действия, прежде всего на центральную нервную систему, независимо от пути поступления. Однако формирование хронической интоксикации протекало по-разному в зависимости от пути поступления яда. Это прежде всего касалось сроков наступления ответных реакций и развития фаз интоксикации, обусловленных степенью напряжения компенсаторных механизмов.
♦ Показано, что при комплексном поступлении изученных ядов развивается более выраженное и более быстро наступающее напряжение компенсаторных механизмов. Развитие скрытой фазы интоксикации обнаруживалось в более ранние сроки, чем при раздельном поступлении тех же веществ в организм. Это служит лишним доказательством того, что скрытое действие можно рассматривать как первый этап кумулятивного влияния ядов.
Выводы
1. При комплексном действии промышленных ядов-неэлектролитов отмечается некоторое сужение компенсаторно-приспособительных возмож-
• ностей организма.
2. Анодизация головного мозга является чувствительным методом для выявления скрытого действия ядов.
3. Полученные материалы о характере развития адаптивных сдвигов при разных путях поступления дают возможность правильно оценить опасность хронической интоксикации с учетом влияния внешней среды в целом.
ЛИТЕРАТУРА. Аничков С. Ф. Фармакол. и токсикол., 1955, № 1, с. 3. — Бухтияров А. Г. О реакциях организма на введение раздражителей в кровь. Авто-реф. дисс. докт. Л., 1955. — Гадаскина И. Д., Филов В. А. Превращения и определение промышленных органических ядов в организме. Л., 1971. — Люблина Е. И., М и н к и н а Н. А., Р ы л о в а М. Л. Адаптация к промышленным ядам как фаза интоксикации. Л., 1971, с. 5. — Павленко С. М. Гиг. и сан., 1972, № 1, с. 40. — Павленко С. М. Методика санитарно-токсикологического эксперимента. М., 1968, с. 5. — Саноцкий И. В. Гиг. и сан., 1971, № 5, с. 87. — О н ж е. В кн.: Научные основы современных методов гигиенического нормирования химических веществ в окружающей среде. М., 1971. — Т е й с и н г е р Я- А. и др. Химические методы исследования биологического материала в промышленной токсикологии. М., 1959.
Поступила 28/IV 1972 г.
DEVELOPMENT OF ADAPTIVE SHIFTS IN CASE OF JOINT ENTRY INTO THE BODY OF NONELECTROLYTE POISONS
S. M. Pavlenko, V. A. Guseva
Results of experimental investigations proved the development of chronic intoxication to proceed differently depending on the route of poison introduction; first of all it applies to the time of onset of the reply reaction and the development of intoxication phases which depend on the extent of strain of the compensatory mechanism. In case of joint entry of industrial nonelectrolyte poisons a certain decrease* of the compensatory-adaptive capacities of the body was noted to take place.
УДК 613.6:615.357.814.32.01 2
Кандидаты мед. наук Р. А. Логинова и И. М. Новикова
ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА УСЛОВИЙ ТРУДА ПРИ ПРОИЗВОДСТВЕ АДРЕНОКОРТИКОТРОПНОГО ГОРМОНА (АКТГ)
Кафедра общей гигиены I Московского медицинского института им. И. М. Сеченова
Одним из широкораспространенных в лечебной практике гормональных препаратов является адренокортикотропный гормон (АКТГ). В доступной нам литературе нет сведений о гигиенической характеристике условий труда в производстве этого препарата, однако изготовление его связано с возможным воздействием на рабочих ряда неблагоприятных производственных факторов. Изучению их и была посвящена настоящая работа.
В качестве объекта был выбран один из эндокринных заводов.
Технологический процесс производства АКТГ является прерывным. Препарат экстрагируется ацетоном из гипофиза крупного и мелкого рогатого скота. Для этого измельченное сырье загружают в реактор и заливают ацетоном. По окончании экстракции содержимое реактора фильтруют для отделения жмыха (массы гипофиза) от экстракта. В процессе фильтрования, продолжающегося 16—20 часов, в воздух помещения выделяются пары ацетона в повышенных против ПДК концентрациях.
Отфильтрованный экстракт сливают в бутыли с помощью вакуума в течение 20—30 минут. При выполнении этой операции в воздух также выделяется ацетон, чаще в концентрациях 296—444 мг/м3. Жмых подвергают отжатию на гидравлическом прессе и используют для второй экстракции. Эта операция продолжается от 40 мин. до I1/» часов.
Пресс оборудован местным отсосом полузакрытого типа, но эффективность работы его недостаточна, так как в пробах воздуха, отобранных на рабочем месте вблизи пресса, ацетон найден в количестве от 66 до 905 мг/м3.
Из отфильтрованного экстракта производят осаждение сырца АКТГ аце-
