CC BY
361
Для корреспонденции
Рыбалкина Дина Хабибуллаевна - кандидат медицинских наук,
ассоциированный профессор кафедры внутренних болезней № 3
НАО «Медицинский университет Караганды»
Адрес: M01K6T3, Республика Казахстан, г. Караганда,
ул. Гоголя, д. 40
Телефон: (7212) 51-34-79
E-mail: [email protected]
http://orcid.org/0000-0002-2041-1259
Тулегенова Д.Е., Ибраева Л.К., Рыбалкина Д.Х., Минбаева Л.С., Бачева И.В.
К вопросу о необходимости оптимизации обеспеченности витамином D с целью иммунопрофилактики
Justification of the n66d Некоммерческое акционерное общество «Медицинский университет Караганды», M01K6T3,
to normalize vitamin D status г Караганда, Республика Казахстан
for immunoprophylaxis Karaganda Medical University, M01K6T3, Karaganda, Republic of Kazakhstan
Tulegenova D.E., Ibrayeva L.K., Rybalkina D.Kh., Minbayeva L.S., Bacheva I.V.
В настоящее время наблюдается расширение устойчивости микроорганизмов к имеющемуся арсеналу антимикробных препаратов, что обусловливает необходимость поддержания и стимуляции собственных иммунозащитных свойств организма. С гомеостазом иммунной системы связан основной внеске-летный эффект активности витамина D. Роль витамина D в снижении риска заражения инфекционными агентами изучается уже давно. Поиск источников литературы по эффективному применению витамина D с иммунопрофилак-тической целью был проведен по базам данных Scopus, Web of Science, PubMed, clinicaltrials.gov за последние 10 лет по связанным ключевым словам: витамин D, иммунопрофилактика. Витамин D стимулирует синтез антимикробных пептидов кателицидинов и дефензинов, которые активны в отношении вирусов, бактерий и грибковой инфекции; уменьшает концентрацию провоспалитель-ных цитокинов; увеличивает концентрацию противовоспалительных цитоки-нов. Витамин D участвует также в клеточной дифференцировке, созревании и пролиферации иммунных клеток. В статье представлен обзор литературы с целью обоснования дополнительного приема витамина D в случае диагностики его дефицита и недостаточности с целью иммунопрофилактики у детей и взрослых, особенно в группах риска (пожилой возраст, беременные, пациенты с хроническими заболеваниями дыхательной, эндокринной, мочевыделитель-ной систем, желудочно-кишечного тракта, инфекционными заболеваниями). Включение в рацион питания витамина D в качестве биологически активной
Источник финансирования. Работа не имела спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Тулегенова Д.Е., Ибраева Л.К., Рыбалкина Д.Х., Минбаева Л.С., Бачева И.В. К вопросу о необходимости оптимизации обеспеченности витамином D с целью иммунопрофилактики // Вопросы питания. 2020. Т. 89, № 6. С. 70-81. DOI: 10.24411/0042-8833-202010080
Статья поступила в редакцию 23.07.2020. Принята в печать 20.11.2020.
Funding. The study did not have sponsorship. Conflict of interest. Authors declare no conflict of interest.
For citation: Tulegenova D.E., Ibrayeva L.K., Rybalkina D.Kh., Minbayeva L.S., Bacheva I.V. Justification of the need to normalize vitamin D status for immunoprophylaxis. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2020; 89 (6): 70-81. DOI: 10.24411/0042-8833-2020-10080 (in Russian) Received 23.07.2020. Accepted 20.11.2020.
добавки к пище, а также обогащение им продуктов может быть эффективной мерой для снижения риска как заболеваемости, так и смертности, особенно в период карантинных мероприятий.
Ключевые слова: витамин D, иммунопрофилактика, D гиповитаминоз
Currently, there is an increase in the resistance of microorganisms to the available arsenal of antimicrobial drugs, which makes it necessary to maintain and stimulate the body's own immune-protective properties. The main extraskeletal effect of vitamin D activity is associated with the homeostasis of the immune system. The role of vitamin D in reducing the risk of infection with infectious agents has been studied for a long time. Literature search on the effective use of vitamin D for immunoprophylaxis was carried out in Scopus, Web of Science, PubMed, clinicaltrials.gov databases over the past 10 years for related keywords: vitamin D, immunoprophylaxis. Vitamin D stimulates the synthesis of antimicrobial peptides, cathelicidins and defensins, which exhibit broad-spectrum activity against viruses, bacteria and fungal infections; reduces the concentration of pro-inflammatory cytokines; increases the concentration of anti-inflammatory cytokines. Vitamin D is also involved in cell differentiation, maturation and proliferation of immune cells. The article presents the literature review in order to justify additional intake of vitamin D in case of diagnosis of its deficiency and insufficiency for the purpose of immunoprophylaxis in children and adults, especially in risk groups (elderly age, pregnant women, patients with chronic diseases of respiratory, endocrine and urinary systems, gastrointestinal tract, and infectious diseases). Inclusion of vitamin D in the diet as a dietary supplement, as well as fortification of products with it, can be an effective measure to reduce the risk of both morbidity and mortality, especially during the period of quarantine measures. Keywords: vitamin D, immunoprophylaxis, D hypovitaminosis
В настоящее время, когда расширяется устойчивость микроорганизмов к имеющемуся арсеналу антимикробных препаратов, необходимо поддерживать собственные иммунозащитные свойства организма. Основной внескелетный эффект витамина D связан с иммунным гомеостазом, и роль витамина D в снижении риска заражения инфекционными агентами изучается уже давно. Включение в рацион питания витамина D в виде биологически активной добавки к пище (БАД), а также обогащение им пищевых продуктов может быть эффективной мерой для снижения риска как заболеваемости, так и смертности, особенно в период карантинных мероприятий.
Был проведен поиск источников литературы по эффективному применению витамина D с иммунопро-филактической целью по базам данных Scopus, Web of Science, PubMed, clinicaltrials.gov за последние 10 лет по связанным ключевым словам: витамин D, иммунопрофилактика. Было отобрано 69 источников исследователей из дальнего и ближнего зарубежья, а также отечественных авторов.
Известен ряд механизмов с участием витамина D, которые стимулируют защитные свойства организма. Эти механизмы включают индукцию антимикробных кателицидинов и дефензинов, которые могут снижать скорость репликации вирусов при вирусной инфекции; уменьшать концентрацию провоспалительных цитоки-нов, вызывающих воспаление с повреждением защитных барьеров слизистой оболочки; увеличивать концентрацию противовоспалительных цитокинов. Витамин D участвует также в клеточной дифференцировке, созревании и пролиферации иммунных клеток (см. таблицу).
Функциональная активация передачи сигналов рецепторами витамина D (VDR - Vitamin D Receptor), которая связана с индукцией кателицидина, является наиболее изученным звеном противомикробного эффекта витамина D, который реализуется на широком спектре патогенных микроорганизмов [3-5]. В настоящее время активно изучается влияние витамина D на многие ткани-мишени.
Примерно у 25% населения мира уровень 25(OH)D в сыворотке крови <50 нмоль/л (20 нг/мл) [5], что оказывает неблагоприятное воздействие на здоровье и может приводить к иммунной дисфункции. Таким образом, проблема дефицита витамина D приобретает глобальный масштаб, что необходимо учитывать при планировании мероприятий по сохранению здоровья. Согласно нашим исследованиям, уровень 25(OH)D 30 нг/мл был выявлен только у 19,1% населения Карагандинской области Республики Казахстан, обратившегося за консультативно-диагностической медицинской помощью [6]. Это свидетельствует о необходимости проведения скрининговых исследований по определению концентрации витамина D в группах риска по его дефициту и недостаточности и коррекции уровня витамина D [6].
При изучении распространенности недостаточности витамина D среди населения США (п=774) была выявлена взаимосвязь гиповитаминоза с ухудшением функционирования иммунной системы [7]. Достаточный уровень витамина D (>20 нг/мл) наблюдался только у 37,5% участников исследования. У женщин с высоким индексом массы тела (>30 кг/м2) чаще наблюдался дефицит витамина D (12-20 нг/мл, р<0,05). У лиц с дефицитом витамина D были более высокие уровни грану-
П р и м е ч а н и е. TNF - фактор некроза опухоли; LL-37 - кателицидин; IRF - интерферон-зависимый регуляторный фактор; NK-клетки - цитотоксические лимфоциты; IL - интерлейкин; hfiD2 - человеческий р-дефензин 2; DEFp - р-дефензин; IGFb - инсу-линоподобный фактор роста; CCCL - СС-хемокиновый лиганд; CD - кластер дифференцировки; HLA-DR - человеческий лейкоцитарный антиген - DR изотип; MHC - главный комплекс гистосовместимости; CAMP - антимикробный пептид кателицидин; ISG - ген, стимулированный интерфероном; ILT - иммуноглобулиноподобный транскрипт; Th-клетки - T-лимфоциты хелперы; CXCL - C-X-C хемокиновый лиганд; IFN - интерферон; GM-CSF - колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов; GATA-3 - нуклео-тидные последовательности G-A-T-A; Ig - иммуноглобулин; TLR - толл-подобные рецепторы; NF-кВ - ядерный фактор кВ; TREG -регуляторные Т-клетки; FoxP3 - белок скурфин.
N o t e. TNF - tumor necrosis factor; LL-37 - cathelicidin; IRF - interferon regulatory factor; NK-клетки - natural killer cells; IL - interleukin; h/3D2 - human p-defensin 2; DEFp - p-defensin; IGFb - insulin-like growth factor; CCCL - chemokine (C-C motif) ligand; CD - cluster of differentiation; HLA-DR - human leukocyte antigen - DR isotype; MHC - major histocompatibility complex; CAMP - cathelicidin antimicrobial peptide; ISG - interferon-stimulated gene; ILT - immunoglobulin-like transcript; Th - Т-helper; CXCL - C-X-C motif chemokine ligand; IFN - interferon; GM-CSF - granulocyte-macrophage colony stimulating factor; GATA-3 - nucleotide sequences G-A-T-A; Ig - immunoglobulin; TLR - toll-like receptors; NF-кВ - nuclear factor kappa-В; TREG - regulatory T cells; FoxP3 - forkhead box protein 3.
Влияние витамина Э и его метаболитов (1,25-дигидроксивитамина Э) через рецепторы витамина Э на иммунные процессы в организме [1, 2]
Effect of vitamin D and its metabolites (1,25-dihydroxyvitamin D) through vitamin D receptors on immune processes in the organism [1, 2]
Цитокины Cytokines Антимикробные пептиды Antimicrobial peptides Экспрессия генов, факторы транскрипции Gene expression, transcription factors Клетки иммунной системы Cells of the immune system
i TNF-a t LL-37 i IRF1, IRF7 i NK-клетки
i IL-1a, IL-1 ß, IL-2, IL-6, IL-12, IL-17, IL-21, IL-23 t hpD2 t DEF$4, DEF$2 Макрофаги
ti IL-4, IL-5, IL-13, IL-10, IL-S, Костимуляторы/ Costimulators t IGFb Моноциты (торможение активации фагоцитоза)
i CCL3, CCL4, CCL5, CCL20 i CD 40, CD 80, CD 83, CD 86, HLA-DR, MHC class II t CAMP Дендритные клетки (ослабляет презентацию антигена)
i ISG 15 Интерфе роны/Interferons t ILT3, ILT4 i Th17 (ингибирующее влияние)
i CXCL10 i IFN-p, IFN-y i GM-CSF i Th1 (тормозит дифференцировку)
Иммуноглобулины/ Immunoglobulins Белки-рецепторы/ Receptor proteins t GATA-3 t Th2
t IgE, i i IgG i TLR2, TLR4, NF-kB t TREG (способствует развитию и повышению активности) CD4+,CD25,+FoxP3+
лоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора [colony stimulating factor 2, GM-CSF (granulocyte-macrophage)] в сыворотке (p=0,04), понижение доли циркулирующих активированных CD4+ (р=0,04) и CD8+ (р=0,04) Т-клеток по сравнению с обследованными с нормальным уровнем витамина D [7].
Оптимальные рандомизированные контролируемые исследования с оценкой пользы витамина D для здоровья должны учитывать следующие условия: использование стандартизированного скрининг-теста на уровень 25(OH)D в сыворотке; включение субъектов исследования на основании базового уровня витамина D; четкое определение связанного с уровнем витамина D объекта изучения; оптимальные режимы дозирования витамина D [8]. Так, в ряде обсервационных и клинических исследований выявлено, что прием витамина D в группах риска по его дефициту и недостаточности (пожилые люди, с хроническими заболеваниями) в терапевтической дозе 10 000 МЕ/сут в течение нескольких недель до повышения концентрации 25(OH)D до 30 нг/мл снижает риск заболеваемости гриппом [9].
На сайте регистрации клинических исследований по изучению эффективности применения витамина D для иммунопрофилактики был зарегистрирован ряд исследований из стран Европы, Азии и Америки. В настоящее время исследователи из университета Орегона изучают взаимосвязь приема витаминно-минерального комплекса (содержащего витамины D, С, цинк и др.) по-
жилыми здоровыми людьми (от 55 до 75 лет) в течение 3 мес с иммуномодулирующей целью с уровнями циркулирующих моноцитов, лимфоцитов и воспалительных цитокинов, способностью нейтрофилов ликвидировать инвазивные бактерии путем фагоцитоза, экспрессией антимикробных пептидов (LL-37) и продукцией активных форм кислорода. Согласно первичным полученным результатам, прием комплекса, содержащего высокую дозу витамина С (500 мг) и профилактические дозы витамина D (200 МЕ) и цинка (5 мг), в сравнении с плацебо увеличивал уровень витамина C в плазме (р<0,0001), цинка в сыворотке (р<0,0001) и не влиял на концентрацию в сыворотке 25(OH)D (р=0,15) и показатели иммунной функции [10]. Пилотное исследование ученых из Испании показало, что прием кальцифеди-ола (25-гидроксивитамин D) на 1 (0,532 мг), 3, 7-й день и еженедельно (0,266 мг) при стационарном лечении пациентов с COVID-19 (Coronavirus Disease 2019), наряду с терапией по протоколу заболевания, значимо снизил необходимость в лечении в отделении интенсивной терапии (р<0,001) [11].
Исследователи из США отметили эффективность ежедневного добавления витамина D (800 МЕ) в течение 6 мес (зима-весна) в рацион питания школьников Монголии (Улан-Батор) с положительной туберкулиновой пробой. Повышение иммунитета к туберкулезу подтверждалось при анализе антимикробной активности моноцитов и макрофагов, индуцированной толл-подобными ре-
цепторами (toll-like receptor - TLR) in vitro, уровней ци-токинов [интерлейкина (IL) -6, 8, 10] [12, 13]. Российские исследователи рекомендуют детям и подросткам, имеющим положительную пробу Манту, получать витамин D (800-2000 МЕ/сут) длительными курсами (6 мес и более) под контролем определения концентрации 25(OH)D в сыворотке крови 1-2 раза в год [14].
Поддержание иммунитета крайне важно для лиц с высокой физической активностью. Так, английские ученые изучают влияние приема витамина D3 (1000 МЕ/сут в течение 4 нед и далее 400 МЕ/сут в течение 8 нед) на иммунный статус (уровень секреторного иммуноглобулина А, антител к гепатиту В при вакцинации) и физическую работоспособность военнослужащих [максимальная динамическая сила подъема (в килограммах), высота вертикального прыжка (в сантиметрах), время пробега - 1,5 мили] в сравнении с витамин D-образующим ультрафиолетовым излучением [стандартная доза эритемы 3 раза в неделю в течение 4 нед и далее 1 раз в неделю в течение 8 нед (в футболке и шортах)] в зимнее время [15, 16]. Согласно предварительным результатам у лиц с низким уровнем витамина D (<40 нмоль/л) ответ на вакцинацию от гепатита В был хуже, чем у лиц с концентрацией витамина D 41-71 нмоль/л [15%, 95% доверительный интервал (ДИ) 3-26]. При этом прием витамина D через 3 дня после вакцинации не влиял на иммунный ответ [16].
Витамин D применяется и при ряде заболеваний для укрепления иммунной системы. Так, высокие терапевтические дозы витамина D [250 тыс. МЕ в виде болюсной дозы и поддерживающей (через 3 мес по 50 тыс. МЕ каждые 2 нед в течение 9 мес)] у больных муковисцидо-зом способствовали уменьшению активности воспаления [снижение уровней интерлейкинов IL-6, IL-8 и фактора некроза опухоли (TNF-a - tumor necrosis factor-a)], улучшению функции легких по измерению объема форсированного выдоха за первую секунду маневра форсированного выдоха [17, 18].
Необходимая для получения активного 1,25(OH)D 1- a-гидроксилаза вырабатывается в основном в почках. Пациенты, находящиеся на гемодиализе, часто имеют дисфункцию иммунной системы и дефицит витамина D. У находящихся на гемодиализе пациентов было выявлено изменение цитокинового профиля - 50% уменьшение количества M-DC8+ при восполнении дефицита витамина D (50 тыс. МЕ/нед в течение 6 нед). Однако через год статистически значимых различий в контрольной и основной группах не наблюдалось. При восполнении дефицита витамина D перед трансплантацией почки реакция на трансплантат уменьшалась [19, 20]. Поскольку реципиенты трансплантации гемопоэтических клеток подвергаются повышенному риску дефицита витамина D, что может увеличить риск реакции «трансплантат против хозяина и инфекций», необходимо проводить мониторинг уровня витамина D до и после трансплантации с целью его коррекции [21].
Ежедневный прием витамина D (1000 МЕ/сут) пациентами с сахарным диабетом 2 типа в течение 12 нед
в виде обогащенного йогуртового напитка приводил к значимому снижению концентрации С-реактивного белка и фибриногена в крови, уменьшению секреции воспалительных цитокинов (IL-6, IL-1ß) макрофагами и фибробластами [22, 23].
Дефицит витамина D может увеличивать риск развития сахарного диабета 1 типа в первые годы жизни, особенно у детей с высоким генетическим риском, в связи с его влиянием на аутоиммунные процессы островков поджелудочной железы и функцию ß-клеток. В нескольких исследованиях изучалась роль витамина D (в различных дозах холекальциферола от 2 до 6 тыс. МЕ/сут, 20 тыс. МЕ/нед, 60 тыс. МЕ/мес) как потенциального адъювантного иммуномодулирующего средства у пациентов с впервые возникшим и установленным сахарным диабетом 1 типа. При этом в ряде исследований отмечалось значимое снижение уровня гликозилированного гемоглобина, уровня глюкозы в крови натощак, реактивности мононуклеарных клеток периферической крови на проинсулин [24].
Добавки витамина D (1000 МЕ/сут в течение 90 дней) предупреждают инфекции легких, увеличивая экспрессию антимикробных пептидов (кателицидина) в альвеолярных макрофагах и эпителиоцитах дыхательных путей [25-27]. Несмотря на более низкие уровни VDR в эпителиальных клетках, инфицированных риновиру-сом, экзогенный витамин D усиливал антивирусную защиту посредством стимуляции выработки кателицидина и интерферона. Также витамин D ослаблял индуцированную риновирусом экспрессию молекулы межклеточной адгезии (intercellular adhesion molecule, ICAM-1) и рецептора фактора активации тромбоцитов (platelet-activating factor receptor, PAFR) в клетках респираторного эпителия [28, 29]. Было замечено, что прием витамина D пациентами с хронической обструктивной болезнью легких средней и тяжелой степени заболевания при исходном дефиците уровня витамина D приводил к уменьшению выраженности обострений. Хотя рекомендации Глобальной инициативы для хронической об-структивной болезни легких (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD 2019) не включают обязательное определение и коррекцию уровня витамина D у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, в них отмечено, что такие пациенты с дефицитом витамина D должны восстанавливать его уровень [30].
Выявлено, что VDR в большом количестве находятся в дистальном отделе тонкой кишки в клетках Па-нета. Передача ими сигналов вызывает экспрессию а-дефензинов, что препятствует бактериальной транслокации из толстой кишки в тонкую [31]. Витамин D является важным посредником взаимосвязи иммунной системы и микробиома. Дисбиоз часто сопровождает аутоиммунные заболевания. Как дефицит витамина D, так и его восполнение могут изменять состав микро-биома [32]. Установлено, что концентрация метаболитов витамина D [24,25(OH)2D] снижается в период обострения болезни Крона и спонтанно восстанавливается с развитием ремиссии [33]. Исследователи из
Греции доказали, что уровни витамина D и витамин D-связывающего белка (vitamin D-binding protein, VDBP) оказывают влияние на провоспалительные иммунные реакции и могут обусловливать тяжесть цирроза печени. Выявлена обратная корреляция между концентрацией 25(OH)D, концентрацией IL-6 и стадиями цирроза, а также между концентрацией VDBP и содержанием IL-6 и IL-8 [34].
Активная форма витамина D усиливает антимикробную активность врожденного иммунитета и способствует повышению иммунной толерантности. Нарушения процессов реализации эффекта комплекса витамин D-VDR потенциально рассматриваются как триггер для широкого спектра аутоиммунных заболеваний, таких как воспалительный артрит, заболевания соединительной ткани, эндокринопатии и аутоиммунные заболевания печени. Ряд данных in vitro и in vivo подтверждает эту связь [35].
Дефицит витамина D часто встречается у беременных, несмотря на широкое использование до родов витаминных комплексов. Неблагоприятные исходы беременности, такие как выкидыш, преэклампсия, остановка внутриутробного развития, были связаны с гиповитаминозом D у женщин. При этом женщины с аутоиммунными расстройствами имеют более высокий риск неблагоприятных исходов при беременности. Регуляция Т-клеток, в которой принимает участие витамин D, играет немаловажную роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний [36]. В-клетки, Т-клетки, макрофаги и дендритные клетки могут синтезировать активную форму витамина D и участвовать в процессах оплодотворения, имплантации и развитии плода. Компоненты синтеза (VDR, CYP27B1, CYP24A1) витамина D экспрес-сируются в яичниках, децидуальном слое, эндометрии и плаценте [37]. Витамин D может играть значимую роль в регуляции не только системного, но и местного иммунного ответа с формированием материнской толерантности при имплантации. Так, цитотоксичность NK-клеток была значительно выше в группе женщин с недостаточностью витамина D, чем в группе с нормальным уровнем витамина D (р<0,05). Процент Th-клеток, продуцирующих у-интерферон (IFN-y) или TNF-a, был значительно увеличен в группе с недостаточностью или дефицитом витамина D по сравнению с контролем (р<0,05). При этом дпля CD68+-макрофагов (макросиалин) во всех клетках эндометрия при недостаточности и дефиците витамина D была значительно выше, чем в контрольной группе женщин (p<0,05). Выявленная дисрегуляция значительно уменьшилась после курсового применения витамина D. В связи с этим женщинам с нарушением имплантации в анамнезе рекомендуется корригировать уровень витамина D до зачатия [38]. Развитие атопи-ческих реакций у детей может быть ассоциировано с дефицитом витамина D у матери на ранних сроках беременности. Так, при проведении исследования было выявлено, что средняя концентрация 25(OH)D у женщин на ранних и поздних сроках беременности составила соответственно 41,9 (19,2) и 40,2 (21,6) нмоль/л. Риск
развития атопических реакций через 2 года у детей, рожденных от матерей с уровнем 25(OH)D в сыворотке <30 нмоль/л на ранних сроках беременности, был значительно выше по сравнению с теми, у кого уровень 25(OH)D был более 50 нмоль/л [отношение шансов (ОШ) 4,76, ДИ 1,38-16,47] [39].
Распространенность цервиковагинального вируса папилломы человека связана с уровнем витамина D в сыворотке крови. Риск инфекции вируса папилломы человека увеличивается при снижении уровня 25(OH)D в сыворотке на каждые 10 нг/мл от долженствующего значения (OR 1,14; 95% ДИ 1,02-1,27) [40]. Исследование установило значимую связь между низким уровнем витамина D в сыворотке крови и наличием рецидивирующего герпеса губ [41].
Коррекция витаминодефицита D перед проведением вакцинации против гриппа не является обязательной, так как при проведении исследований не наблюдалось увеличения серопротекции с повышением уровня представителя цитокинов - трансформирующего ростового фактора р (transforming growth factor в, TFGp) с ингиби-рованием активации лимфоцитов и макрофагов. Однако была отмечена необходимость дальнейшего исследования возможных штамм-специфических различий. Так, были зарегистрированы более низкие показатели серопротекции для вируса гриппа A/H3N2 и штамма B у лиц с дефицитом витамина D нежели у обследованных с нормальным уровнем витамина D [42, 43]. Было выявлено, что воздействие солнечного ультрафиолетового (УФ) излучения подавляет клеточную реакцию иммунизации у людей [44, 45]. Однако ежедневное воздействие очень низкой УФ-дозы в течение 4 дней повышало адаптивный иммунитет для инфекций кожи путем синтеза антимикробных пептидов и увеличения толщины эпидермиса по сравнению с однократным воздействием высокой дозы [46].
Выявлено, что статус витамина D может влиять на устойчивость антител против гепатита В и долговечность защиты после первичной вакцинации рекомбинантной вакциной от гепатита В в младенческом возрасте. Через 20 лет после первичной вакцинации средние концентрации витамина D были значительно выше у субъектов с серопозитивной защитой по сравнению с индивидуумами без нее (р<0,01). Уровни антител к поверхностному антигену вируса гепатита В (анти-HBs) были значительно выше при более высоких концентрациях витамина D (р<0,01). Концентрации витамина D были значительно выше у субъектов с ответом на бустерную вакцинацию по сравнению с субъектами без этого ответа (р<0,01) [47]. Добавление витамина D улучшало эффективность терапии интерфероном при хроническом гепатите С. Один из метаболитов витамина D [25(OH)D3] оказывает противовирусное действие, подавляя репликацию вируса путем индукции экспрессии аполипопро-теинов в клетках-мишенях [48].
Особенно важно становление и нормальное функционирование иммунной системы в детском возрасте. Существуют убедительные доказательства того,
что прием витамина D может снизить частоту инфекций среди детей. Появляется также все больше доказательств благоприятного эффекта приема витамина D в профилактике аутоиммунных расстройств. Есть многообещающие данные, связывающие дефицит витамина D с повышенным уровнем детской астмы и других аллергических состояний [49]. По сравнению с моноцитами, содержащимися в плазме пупо-винной крови новорожденных с достаточным содержанием витамина D [25(OH)D>75 нмоль/л], моноциты, культивированные в плазме с дефицитом витамина D [25(0H)D<30 нмоль/л], имели сниженный уровень индуцированного TLR антимикробного кателицидина (р<0,05). Добавление экзогенного 25(OH)D3 in vitro восстанавливало вызванные TLR противомикробные реакции [50]. У младенцев, получавших витамин D (400-600 МЕ/сут), был более длительный период без эпизода инфекций дыхательных путей по сравнению с детьми без добавок. Добавление витамина D детям было ассоциировано с уменьшением риска инфекции дыхательных путей и госпитализации по этому поводу в течение первых 6 мес жизни. При этом самый низкий риск был у детей, получавших добавки 5-7 дней в неделю. Полученный эффект не зависел от типа питания ребенка [51]. Дефицитный уровень 25(OH)D в раннем детстве связан с повышенным риском развития генетически обусловленной астмы, возможно, через колонизацию верхних дыхательных путей бактериальными патогенами. Механизмы воздействия витамина D на инфекционные заболевания включают стимуляцию производства антимикробных пептидов в качестве первой линии защиты, стимулирование дополнительных врожденных и адаптивных противомикробных реакций, а также подавление активированных Т-клеток при разрешении инфекционного процесса для уменьшения повреждения тканей организма [52, 53]. Низкий уровень витамина D у матери связан с повышенным риском врожденной и пери-/постнатальной передачи цитомегаловируса у женщин с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) [54]. Исследование in vitro продемонстрировало, что присутствие цитомегаловируса ин-гибирует экспрессию VDR в фибробластах. Во время репликации вируса гриппа или аденовируса экспрессия VDR не подавлялась [55]. Низкий уровень витамина D связан с ротавирусной диареей у детей дошкольного возраста [56].
После приема водорастворимой формы витамина D3 проживающими в Алматы подростками (от 10 до 15 лет) с выявленным умеренным дефицитом у 68% [концентрация 25(OH)D в сыворотке крови - 15,2±1,9 нг/мл], выраженным дефицитом у 31,5% (4,2±2,8 нг/мл) и недостаточной обеспеченностью у 0,5% (26,4±1,7 нг/ мл), у которых в 47,3% случаев присутствовала жалоба на низкий иммунитет, проявляющийся частыми простудными заболеваниями, в дозировке согласно клиническому протоколу Республиканского центра развития здравоохранения Минздрава Республики Казахстан 2000-4000 МЕ/сут, в зависимости от выраженности де-
фицита витамина D, продолжительность курса - 3 мес, около 84% родителей отмечали, что дети стали меньше болеть [57].
Установлено, что ежедневный прием витамина D в дозе 4000 или 7000 МЕ у лиц с ВИЧ привел к увеличению концентрации 25(OH)D в сыворотке с 17,3±8,0 и 20,6±6,2 нг/мл (в начале исследования) до 41,1±12,0 и 51,9±23,1 нг/мл (после 12 нед приема) соответственно (р<0,001). Более высокая концентрация 25(OH)D по сравнению с исходным уровнем была связана с усилением индуцированной TLR экспрессии CAMP моноцитами с поправкой на базовую экспрессию (p=0,009). При этом у ВИЧ-инфицированных было выявлено нарушение экспрессии гена CYP27B1, кодирующего 1-а-гидроксилазу, необходимую для образования биоактивной формы витамина D [58].
Увеличение продолжительности жизни населения обусловливает необходимость профилактических мероприятий по улучшению ее качества и поддержанию здоровья в пожилом возрасте. Наряду с регулярными и умеренными физическими нагрузками (такими как ходьба), поддержанием здорового образа жизни (отказ от курения, редкое употребление слабых алкогольных напитков, рациональное питание), своевременной иммунизацией, важны контроль и коррекция уровня витамина D [59]. Имеются некоторые особенности иммунной системы у здоровых людей старше 80 лет (соотношение CD4/CD8 Т-лимфоцитов, более низкая выработка провоспалительных цитокинов после стимуляции, более высокая доля миелоидных супрессорных клеток, уменьшение циркулирующих лейкоцитов) по сравнению с молодыми людьми. Дефицит витамина D был выявлен у 50% пожилых людей и положительно коррелировал с общим количеством CD8+-T-клеток и отрицательно с количеством эффекторных T-клеток «виртуальной» памяти CD8+-EMRA (effector memory re-expressing) [60].
Людям с повышенным риском дефицита витамина D рекомендован дополнительный прием витамина D независимо от сезона года. В 2020 г. были переизданы обновленные рекомендации правительства Великобритании по витамину D в контексте мер по карантинным мероприятиям [61]. У лиц со значительным дефицитом витамина D [циркулирующий уровень 25(OH)D <10 нг/мл] рекомендуется еженедельный или ежедневный прием витамина D (не болюсной терапией, уровень доказательности В) для снижения частоты возникновения острых инфекций дыхательных путей [62].
Недавно было обнаружено, что определение эпимеров витамина D может играть важную роль в клинических исследованиях, поскольку все основные формы витамина D могут подвергаться эпимеризации. Более высокие уровни эпимеров наблюдаются у матерей и новорожденных. Эпимер витамина D слабо взаимодействует с VDR. У экспериментальных мышей пероральное введение витамина D может стимулировать эпимериза-цию. Однако у людей подобного эффекта не наблюдалось, что необходимо учитывать при проведении исследований [63].
Организм получает витамин D из нескольких источников: с пищей, витаминными комплексами, включая БАД к пище, или при сезонном воздействии на кожу солнечного ультрафиолетового излучения (порой не более 3 мес в году). Анализ содержания витамина D в пищевых продуктах подтверждает его низкое поступление с рационом. Интервенционные исследования показали возможность увеличения потребления витамина D посредством обогащения им пищевых продуктов или посредством приема БАД. Некоторые страны, например Финляндия, ввели обязательное обогащение пищевых продуктов витамином D на законодательном уровне. В США этот процесс осуществляется по желанию производителя. Многие страны продолжают участвовать в дискуссии о том, какая стратегия ликвидации дефицита/недостаточности витамина D у населения лучше всего подходит для них [64].
Обогащение витамином D молока, молочных напитков и хлеба в дозировке 6,9 мкг на 100 ккал позволило снизить гиповитаминоз D у населения Бельгии с 92-96 до <2% [65]. Несмотря на большое количество солнечного света, недостаточность витамина D широко распространена в Индии: она наблюдается у 50 до 90% населения, в зависимости от возраста и региона [66]. Показано, что потребление широко используемых обогащенных продуктов (включая молоко, сыр, маргарин, молочные продукты и различные напитки) может спо-собствавать улучшению ситуации по дефициту витамина D, поскольку его суточное поступление в расчете на душу населения в странах с низким и средним уровнем дохода (Афганистан, Пакистан, Индия, Монголия, Йемен, Нигерия, Тунис) без обогащения варьирует от 0,4 до 3,3 мкг/сут [67].
В большинстве стран рекомендовано потребление витамина D в дозе >10 мкг/сут. Так, национальный орган здравоохранения Дании рекомендует потребление витамина D в дозе 10 мкг/сут для детей и взрослых и 20 мкг/сут для пожилых (>70 лет) [68]. В странах с низким и средним уровнем дохода для обеспечения сывороточного уровня 25(OH)D >25 нмоль/л рекомендуется потребление витамина D >5 мкг/сут [67]. Согласно исследованиям K.D. Cashman, R. O'Dea (2019), обогащение употребляемого в пищу растительного масла витамином D из расчета 7,5 мкг на 100 г для жителей Афганистана и 15 мкг на 100 г для жителей Индии (расчет осуществлялся на основании анализа FAO - Food Balance Sheet, 2003-2013 гг.) позволило достичь увеличения уровня потребления витамина D >5 мкг/сут (5,8-11,0 мкг/сут) [67]. Обогащение молока в дозе 1,0 мкг/100 г для жителей Пакистана и 2,0 мкг/ 100 г для жителей Индии, а также пшеничной муки
Сведения об авторах
в дозе 1,4 мкг/100 г для жителей Йемена и 2,8 мкг/ 100 г для жителей Нигерии способствовало увеличению потребления витамина D до рекомендуемого уровня >5 мкг/сут (5,2-9,8 и 5,3-18,6 мкг/сут соответственно) [67]. В Дании при обследовании женской популяции с целью определения уровня витамина D было выявлено, что у 88% женщин уровень потребления витамина D составил 7,5 мкг/сут. Для повышения суточного потребления витамина I.M. Granborg и соавт. (2019) проанализировали несколько схем поступления витамина D в организм. Так, в ежедневный рацион обследуемых были включены 4 обогащенных продукта (150 г йогурта, 60 г сыра, 1 яйцо и 10 г хрустящих хлебцев) с общим количеством 20 мкг (расчет осуществлялся на основании анализа Danish National Survey of Dietary Habits and Physical Activity, DANSDA, 20112013 гг.). Безопасные уровни потребления (<100 мкг/сут) были достигнуты путем ежедневного добавления к привычному рациону приема указанной группы продуктов и витамина D в дозе от 10 до 40 мкг/сут [68]. Российские ученые также считают, что регулярное включение в рацион специализированных пищевых продуктов, обогащенных необходимыми микронутриентами, может решить проблему дефицита витаминов, в том числе витамина D [69].
Заключение
Таким образом, витамин D является обязательным субстратом нормального функционирования организма, в частности иммунной системы. Витамин D стимулирует синтез активных в отношении вирусов, бактерий и грибковой инфекции антимикробных пептидов кателицидинов и дефензинов. Участвуя в клеточной дифференцировке, созревании и пролиферации иммунных клеток, он способствует повышению иммунной толерантности. Поддержание долженствующего уровня 25(OH)D является важной задачей, выполнение которой необходимо для реализации рациональной иммунопрофилактики. Витамин D синтезируется в коже при воздействии солнечного ультрафиолетового излучения, а основным источником его поступления в организм являются пищевые продукты. Однако даже в странах с высокой инсоляцией широко распространен D-гипо-витаминоз. Эффективными способами ликвидации витамин D-дефицитных состояний, перспективность и актуальность которых были определены на основании многочисленных научных исследований, являются употребление в пищу обогащенных витамином D продуктов и его дополнительный прием.
НАО «Медицинский университет Караганды» (Караганда, Республика Казахстан): Тулегенова Дина Ертаргыновна (Dina E. Tulegenova) - докторант E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-9899-619X
Ибраева Лязат Катаевна (Lyazat K. Ibrayeva) - доктор медицинских наук, заведующий кафедрой внутренних болезней № 3
E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0001-8024-5726
Рыбалкина Дина Хабибуллаевна (Dina Kh. Rybalkina) - кандидат медицинских наук, ассоциированный профессор кафедры внутренних болезней № 3 E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0002-2041-1259
Минбаева Лариса Сергеевна (Larisa S. Minbayeva) - PhD по специальности «медицина», ассоциированный профессор кафедры внутренних болезней № 3 E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0002-8895-9878
Бачева Ирина Викторовна (Irina V. Bacheva) - PhD по специальности «медицина», ассоциированный профессор кафедры внутренних болезней № 3 E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0002-5576-8637
Литература
1. Снопов С.А. Механизмы действия витамина D на иммунную систему // Медицинская иммунология. 2014. Т. 16, № 6. С. 499-530.
2. Barragan M., Good M., Kolls J.K. Regulation of dendritic cell function by vitamin D // Nutrients. 2015. Vol. 7, N 9. P. 8127-8151. DOI: https://doi.org/10.3390/nu7095383
3. Chung C., Silwal P., Kim I., Modlin R.L., Jo E.K. Vitamin D-cat-helicidin axis: at the crossroads between protective immunity and pathological inflammation during infection // Immune Netw. 2020. Vol. 20, N 2. P. e12. DOI: https://doi.org/10.4110/in.2020.20.e12
4. Febriza1 A., Hatta M., Natzir R., Kasim V.N.A., Idrus H.H. Activity of antimicrobial peptide; cathelicidin, on bacterial infection // Open Biochem. J. 2019. Vol. 13. P. 45-53. DOI: https://doi. org/10.2174/1874091X01913010045
5. Захарова И.Н., Климов Л.Я., Касьянова А.Н., Ягупова А.В., Курьянинова В.А., Долбня С.В. и др. Роль антимикробных пептидов и витамина D в формировании противоинфек-ционной защиты // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2017. Т. 96, № 4. С. 171-179. DOI: https://doi.org/10.241 10/0031-403X-2017-96-4-171-179
6. Тулегенова Д.Е., Минбаева Л.С., Нурсултанова С.Д., Сатжанова Г.Б., Турханова Ж.Ж., Ахметова М.К. и др. Оценка уровня витамина D у населения центрального Казахстана по данным клинико-диагностической лаборатории«ОЛИМП»// Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний. 2020. № 8 (25). С. 229-230.
7. Ritterhouse L.L., Lu R., Shah H.B. et al. Vitamin D deficiency in a multiethnic healthy control cohort and altered immune response in vitamin D deficient European-American healthy controls // PLoS One. 2014. Vol. 9, N 4. Article ID e94500. DOI: https://doi. org/10.1371/journal.pone.0094500
8. Giustina A., Adler R.A., Binkley N. et al. Controversies in vitamin D: summary statement from an international conference // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2019. Vol. 104, N 2. P. 234-240. DOI: https:// doi.org/10.1210/jc.2018-01414
9. Grant W.B., Lahore H., McDonnell S.L., BaggerlyC.A., French C.B., Aliano J.L. et al. Evidence that vitamin D supplementation could reduce risk of influenza and COVID-19 infections and deaths // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 4. P. 988. DOI: https://doi.org/10.3390/ nu12040988
10. Fantacone M.L., Lowry M.B., Uesugi S.L. et al. The effect of a multivitamin and mineral supplement on immune function in healthy older adults: a double-blind, randomized, controlled trial // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 8. Article ID E2447. DOI: https://doi. org/10.3390/nu12082447
11. Entrenas Castillo M., Entrenas Costa L.M., Vaquero Barrios J.M. et al. Effect of calcifediol treatment and best available therapy versus
best available therapy on intensive care unit admission and mortality among patients hospitalized for COVID-19: a pilot randomized clinical study // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2020. Vol. 203. Article ID E105751. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2020.105751
12. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT012442047ter m=vitamin+D%2C+immunity%2C+prevention&draw=2&r ank=1 (клиническое исследование Гарвардской школы общественного здравоохранения «Role of Vitamin D in Innate Immunity to Tuberculosis») (дата обращения: 22.07.2020)
13. Yegorov S., Bromage S., Boldbaatar N., Ganmaa D. Effects of vitamin D Supplementation and seasonality on circulating cytokines in adolescents: analysis of data from a feasibility trial in Mongolia // Front. Nutr. 2019. Vol. 6. P. 166. DOI: https://doi.org/10.3389/ fnut.2019.00166
14. Громова О.А., Торшин И.Ю., Захарова И.Н., С.И. Малявская Роль витамина D в регуляции иммунитета, профилактике и лечении инфекционных заболеванийу детей // Медицинский совет. 2017. № 19. P. 52-60. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-19-52-60
15. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03132103?term= vitamin+D%2C+immunity%2C+prevention&draw=2&rank=3 (клиническое исследование Бангорского университета «Vitamin D Supplementation and Immunity/Physical Performance») (дата обращения: 22.07.2020)
16. Kashi D.S., Oliver S.J., Wentz L.M. et al. Vitamin D and the hepatitis B vaccine response: a prospective cohort study and a randomized, placebo-controlled oral vitamin D3 and simulated sunlight supplementation trial in healthy adults // Eur. J. Nutr. 2020. May 10. Article ID 10.1007/s00394-020-02261-w. DOI: https://doi. org/10.1007/s00394-020-02261-w
17. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01426256?term=v itamin+D%2C+immunity&draw=3&rank=15 [клиническое исследование Университета Эмори «Vitamin D for Enhancing the Immune System in Cystic Fibrosis (DISC Study) (DISC)»] (дата обращения: 22.07.2020)
18. Tangpricha V., Lukemire J., Chen Y. et al. Vitamin D for the Immune System in Cystic Fibrosis (DISC): a double-blind, multicenter, randomized, placebo-controlled clinical trial // Am. J. Clin. Nutr. 2019. Vol. 109, N 3. P. 544-553. DOI: https://doi. org/10.1093/ajcn/nqy291
19. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01175798?term= vitamin+D%2C+immunity&rslt=With&draw=2&rank=1 (клиническое исследование Медицинской школы Икана «Impact of Vitamin D Repletion in Hemodialysis Patients») (дата обращения: 22.07.2020)
20. Li L., Lin M., Krassilnikova M. et al. Effect of cholecalciferol supplementation on inflammation and cellular alloimmunity in hemo-
dialysis patients: data from a randomized controlled pilot trial // 35. PLoS One. 2014. Vol. 9, N 10. Article ID e109998. DOI: https://doi. org/10.1371/journal.pone.0109998
21. Hong S., Ferraro C.S., Hamilton B.K., Majhail N.S. To D or not
to D: vitamin D in hematopoietic cell transplantation // Bone 36. Marrow Transplant. 2020. Vol. 55. P. 2060-2070. DOI: https://doi. org/10.1038/s41409-020-0904-7
22. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01229891?term= vitamin+D%2C+immunity&rslt=With&draw=2&rank=2 37. (клиническое исследование Национального института питания и пищевых технологий Тегерана «Comparison of Efficacy of Vitamin D and Vitamin D-calcium Fortified Yogurt Drink in Diabetic Patients») (дата обращения: 22.07.2020) 38.
23. Neyestani T.R., Nikooyeh B., Alavi-Majd H. et al. Improvement of vitamin D status via daily intake of fortified yogurt drink either with or without extra calcium ameliorates systemic inflammatory biomarkers, including adipokines, in the subjects with type 2 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97, N 6. P. 2005-2011. 39. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2011-3465
24. Infante M., Ricordi C., Sanchez J. et al. Influence of vitamin D on islet autoimmunity and beta-cell function in type 1 diabetes // Nutrients. 2019. Vol. 11, N 9. P. 2185. DOI: https://doi.org/10.3390/ 40. nu11092185
25. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01967628?term= vitamin+D%2C+immunity&rslt=With&draw=2&rank=4 (клиническое исследование Университета Айовы «Human Lung Responses to Respiratory Pathogens») (дата обращения: 41. 22.07.2020)
26. Vargas Buonfiglio L.G., Cano M., Pezzulo A.A. et al. Effect of vitamin D3 on the antimicrobial activity of human airway surface liq- 42. uid: preliminary results of a randomised placebo-controlled double-blind trial // BMJ Open Respir. Res. 2017. Vol. 4, N 1. Article
ID e000211. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjresp-2017-000211
27. Gerke A.K., Pezzulo A.A., Tang F. et al. Effects of vitamin D supplementation on alveolar macrophage gene expression: prelimi- 43. nary results of a randomized, controlled trial // Multidiscip. Respir. Med. 2014. Vol. 9, N 1. P. 18. DOI: https://doi.org/10.1186/2049-6958-9-18
28. Telcian A.G., Zdrenghea M.T., Edwards M.R. et al. Vitamin 44. D increases the antiviral activity of bronchial epithelial cells in vitro // Antiviral Res. 2017. Vol. 137. P. 93-101. DOI: https://doi. org/10.1016/j.antiviral.2016.11.004
29. Greiller C.L., Suri R., Jolliffe DA. et al. Vitamin D attenuates rhinovirus-induced expression of intercellular adhesion mole- 45. cule-1 (ICAM-1) and platelet-activating factor receptor (PAFR) in respiratory epithelial cells // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2019.
Vol. 187. P. 152-159. DOI: https://doi.org/10.1016/jjsbmb.2018. 11.013
30. Mishra N.K., Mishra J.K., Srivastava G.N. et al. Should vitamin 46. D be routinely checked for all chronic obstructive pulmonary disease patients? // Lung India. 2019. Vol. 36, N 6. P. 492-498. DOI: https://doi.org/10.4103/lungindia.lungindia_141_19
31. Zeng Y., Luo M., Pan L. et al. Vitamin D signaling maintains intestinal innate immunity and gut microbiota: potential intervention 47. for metabolic syndrome and NAFLD // Am. J. Physiol. Gastroin-test. Liver Physiol. 2020. Vol. 318, N 3. P. 542-553. DOI: https:// doi.org/10.1152/ajpgi.00286.2019
32. Yamamoto E.A., Jorgensen T.N. Relationships between vitamin D, gut microbiome, and systemic autoimmunity // Front. Immunol. 2020. Vol. 10. P. 3141. DOI: https://doi.org/10.3389/ 48. fimmu.2019.03141
33. Haifer C., Lawrance I.C., Center J.R. et al. Vitamin D metabolites are lower with active Crohn's disease and spontaneously recover with development of remission // Ther. Adv. Gastroenterol. 49. 2019. Vol. 12. Article ID e1756284819865144. DOI: https://doi. org/10.1177/1756284819865144
34. Triantos C., Kalafateli M., Aggeletopoulou I. et al. Vitamin D-relat- 50. ed immunomodulation in patients with liver cirrhosis // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2020. Vol. 32, N 7. P. 867-876. DOI: https://doi.org/10.1097/MEG.0000000000001597
Bellan M., Andreoli L., Meie C. et al. Pathophysiological role and therapeutic implications of vitamin D in autoimmunity: focus on chronic autoimmune diseases // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 3. P. 789. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12030789 Cyprian F., Lefkou E., Varoudi K., Girardi G. Immunomodulatory effects of vitamin D in pregnancy and beyond // Front. Immunol. 2019. Vol. 10. P. 2739. DOI: https://doi.org/10.3389/ fimmu.2019.02739
Schröder-Heurich B., Springer C.J.P., von Versen-Höynck F. Vitamin D effects on the immune system from periconception through pregnancy // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 5. P. 1432. DOI: https:// doi.org/10.3390/nu12051432
Chen X., Diao L., Lian R. et al. Potential impact of maternal vitamin D status on peripheral blood and endometrium cellular immunity in women with recurrent implantation failure // Am. J. Reprod. Immunol. 2020. Vol. 84, N 1. Article ID e13243. DOI: https://doi. org/10.1111/aji.13243
Smith M., O'Brien E.C., Alberdi G. et al. Association between vitamin D status in early pregnancy and atopy in offspring in a vitamin D deplete cohort // Ir. J. Med. Sci. 2020. Vol. 189, N 2. P. 563-570. DOI: https://doi.org/10.1007/s11845-019-02078-5 Shim J., Pérez A., Symanski E., Nyitray A.G. Association between serum 25-hydroxy vitamin D level and human papillomavirus cer-vicovaginal infection in women in the United States // J. Infect. Dis. 2016. Vol. 213, N 12. P. 1886-1892. DOI: https://doi.org/10.1093/ infdis/jiw065
Öztekin A., Öztekin C. Vitamin D levels in patients with recurrent herpes labialis // Viral Immunol. 2019. Vol. 32, N 6. P. 258-262. DOI: https://doi.org/10.1089/vim.2019.0013
Goncalves-Mendes N., Talvas J., Dualé C. et al. Impact ofvitamin D supplementation on influenza vaccine response and immune functions in deficient elderly persons: a randomized placebo-controlled trial // Front. Immunol. 2019. Vol. 10. P. 65. DOI: https://doi. org/10.3389/fimmu.2019.00065
Lee M.D., Lin C.H., Lei W.T. et al. Does vitamin D deficiency affect the immunogenic responses to influenza vaccination? A systematic review and meta-analysis // Nutrients. 2018. Vol. 10, N 4. P. 409. DOI: https://doi.org/10.3390/nu10040409 Swaminathan A., Harrison S.L., Ketheesan N. et al. Exposure to solar UVR Suppresses cell-mediated immunization responses in humans: the Australian ultraviolet radiation and immunity study // J. Invest. Dermatol. 2019. Vol. 139, N 7. P. 1545-1553.e6. DOI: https://doi.org/10.1016/jjid.2018.12.025
Hart P.H., Norval M. Are there differences in immune responses following delivery of vaccines through acutely or chronically sun-exposed compared with sun-unexposed skin? // Immunology. 2020. Vol. 159, N 2. P. 133-141. DOI: https://doi.org/10.1111/imm. 13128
Cela E.M., Gonzalez C.D., Friedrich A. et al. Daily very low UV dose exposure enhances adaptive immunity, compared with a single high-dose exposure. Consequences for the control of a skin infection // Immunology. 2018. Vol. 154, N 3. P. 510-521. DOI: https://doi.org/10.1111/imm.12901
Jafarzadeh A., Keshavarz J., Bagheri-Jamebozorgi M., Nemati M., Frootan R., Shokri F. The association of the vitamin D status with the persistence of anti-HBs antibody at 20years after primary vaccination with recombinant hepatitis B vaccine in infancy // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2017. Vol. 41, N 1. P. 66-74. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clinre.2016.06.005
Murayama A., Saitoh H., Takeuchi A. et al. Vitamin D derivatives inhibit hepatitis C virus production through the suppression of apo-lipoprotein // Antiviral Res. 2018. Vol. 160. P. 55-63. doi:10.1016/j. antiviral.2018.10.014.
Mailhot G., White J.H. Vitamin D and immunity in infants and children // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 5. P. 1233. DOI: https://doi. org/10.3390/nu12051233
Walker V.P., Zhang X., Rastegar I. et al. Cord blood vitamin D status impacts innate immune responses // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, N 6. P. 1835-1843. DOI: https://doi.org/10.1210/ jc.2010-1559
51. Hong M., Xiong T., Huang J. et al. Association of vitamin D supplementation with respiratory tract infection in infants // Matern. Child Nutr. 2020. Vol. 16, N 3. Article ID e12987. DOI: https://doi. org/10.1111/mcn.12987
52. Hollams E.M., Teo S.M., Kusel M. et al. Vitamin D over the first decadeand susceptibilityto childhoodallergy and asthma// J. Allergy Clin. Immunol. 2017. Vol. 139, N 2. P. 472-481.e9. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.jaci.2016.07.032
53. Coutaz M. Prévention chez le senior : les facteurs clés [Prevention in older age : key factors] // Rev. Med. Suisse. 2018. Vol. 14, N 626. P. 1998-2002.
54. Bearden A., Van Winden K., Frederick T. et al. Low maternal vitamin D is associated with increased risk of congenital and peri/ postnatal transmission of cytomegalovirus in women with HIV // PLoS One. 2020. Vol. 15, N 2. Article ID e0228900. DOI: https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0228900
55. Rieder F.J.J., Gröschel C., Kastner M.T. et al. Human cytomega-lovirus infection downregulates vitamin-D receptor in mammalian cells // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2017. Vol. 165, pt B. P. 356-362. DOI: https://doi.org/10.1016/jjsbmb.2016.08.002
56. Bucak I.H., Ozturk A.B., Almis H. et al. Is there a relationship between low vitamin D and rotaviral diarrhea? // Pediatr. Int. 2016. Vol. 58, N 4. P. 270-273. DOI: https://doi.org/10.1111/ped.12809
57. Пушкарев К.А., Каусова Г.К., Берлизева Ю.А., Васильчен-ко Н.В., Кайрат Г. Дефицит витамина D как фактор снижения работоспособности у подростков // Медицина (Алматы). 2018. № 2 (188). С. 34-38.
58. Chun R.F., Liu N.Q., Lee T. et al. Vitamin D supplementation and antibacterial immune responses in adolescents and young adults with HIV/AIDS // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2015. Vol. 148. P. 290-297. DOI: https://doi.org/10.1016/jjsbmb.2014.07.013
59. Velarde Lopez A.A., Gerber J.S., Leonard M.B., Xie D., Schinnar R., Strom B.L. Children with lower respiratory tract infections and serum 25-hydroxyvitamin D3 levels: a case-control study // Pediatr. Pulmonol. 2016. Vol. 51, N 10. P. 1080-1087. DOI: https://doi. org/10.1002/ppul.23439
60. Alves A.S., Ishimura M.E., Duarte Y.A.O., Bueno V. Parameters of the immune system and vitamin D levels in old individuals // Front. Immunol. 2018. Vol. 9. P. 1122. DOI: https://doi.org/10.3389/ fimmu.2018.01122
61. Buttriss J.L., Lanham-New S.A. Is a vitamin D fortification strategy needed? // Nutr. Bull. 2020. Vol. 45, N 2. P. 115-122. DOI: https://doi.org/10.1111/nbu.12430
62. Marshall B., Bennett N., Smith A., Oh R., Burket J. PURL: Can vitamin D prevent acute respiratory infections? // J. Fam. Pract. 2019. Vol. 68, N 4. P. 230-231. URL: https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6597199/ (дата обращения: 22.07. 2020)
63. Al-Zohily B., Al-Menhali A., Gariballa S., Haq A., Shah I. Epi-mers of vitamin D: a review // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, N 2. P. 470. DOI: https://doi.org/10.3390/yms21020470
64. GiustinaA., Adler R.A., Binkley N. et al. Consensus statement from 2nd International Conference on Controversies in Vitamin D // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2020. Vol. 21, N 1. P. 89-116. DOI: https://doi.org/10.1007/s11154-019-09532-w
65. Moyersoen I., Devleesschauwer B., Dekkers A. et al. A Novel approach to optimize vitamin D intake in Belgium through fortification based on representative food consumption data // J. Nutr. 2019. Vol. 149, N 10. P. 1852-1862. DOI: https://doi.org/10.1093/ jn/nxz119
66. Jan Y., Malik M., Yaseen M. et al. Vitamin D fortification of foods in India: present and past scenario // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2019. Vol. 193. Article ID 105417. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.jsbmb.2019.105417
67. Cashman K.D., O'Dea R. Exploration of strategic food vehicles for vitamin D fortification in low/lower-middle income countries // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2019. Vol. 195. Article ID 105479. DOI: https://doi.org/10.1016/jjsbmb.2019.105479
68. Gronborg I.M., Tetens I., Ege M., Christensen T., Andersen E.W., Andersen R. Modelling of adequate and safe vitamin D intake in Danish women using different fortification and supplementation scenarios to inform fortification policies // Eur. J. Nutr. 2019. Vol. 58, N 1. P. 227-232. DOI: https://doi.org/10.1007/s00394-017-1586-9
69. Коденцова В.М., Вржесинская О.А., Рисник Д.В., Ники-тюк Д.Б., Тутельян В.А. Обеспеченность населения России микронутриентами и возможности ее коррекции. Состояние проблемы // Вопросы питания. 2017. Т. 86, № 4. С. 113— 124. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2017-00067
References
Snopov S.A. Mechanisms of vitamin D action on the immune system. Meditsinskaya immunologiya [Medical Immunology]. 2014; 16 (6): 499-530. (in Russian)
Barragan M., Good M., Kolls J.K. Regulation of dendritic cell function by vitamin D. Nutrients. 2015; 7 (9): 8127-51. DOI: https://doi.org/10.3390/nu7095383
Chung C., Silwal P., Kim I., Modlin R.L., Jo E.K. Vitamin D-cat-helicidin axis: at the crossroads between protective immunity and pathological inflammation during infection. Immune Netw. 2020; 20 (2): e12. DOI: https://doi.org/10.4110/in.2020.20.e12 Febriza1 A., Hatta M., Natzir R., Kasim V.N.A., Idrus H.H. Activity of antimicrobial peptide; cathelicidin, on bacterial infection. Open Biochem J. 2019; 13: 45-53. DOI: https://doi. org/10.2174/1874091X01913010045
Zakharova I.N., Klimov L.Y., Kasya'nova A.N., Yagupova A.V., Kur'yaninova V.A., Dolbnya S.V., et al. The role of antimicrobial peptides and vitamin D anti-infection protection formation. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo [Pediatrics Journal named after G.N. Speransky]. 2017; 96 (4): 171-9. DOI: https://doi. org/10.24110/0031-403X-2017-96-4-171-179 (in Russian) Tulegenova D.E., Minbayeva L.S., Nursultanova S.D., Satzhanova GB, Turkhanova Zh.Zh., Akhmetova M.K., et al. Assessment of vitamin D levels in the population of central Kazakhstan according to the clinical diagnostic laboratory OLIMP. Mezhdunarodniy zhurnal sedtsa i sosudistykh zabolevaniy [International Journal of Heart and Vascular Diseases]. 2020; 8 (25): 229-30. (in Russian)
10.
11.
Ritterhouse L.L., Lu R., Shah H.B., et al. Vitamin D deficiency in a multiethnic healthy control cohort and altered immune response in vitamin D deficient European-American healthy controls. PLoS One. 2014; 9 (4): e94500. DOI: https://doi.org/10.1371/journal. pone.0094500
Giustina A., Adler R.A., Binkley N., et al. Controversies in vitamin D: summary statement from an international conference. J Clin Endocrinol Metab. 2019; 104 (2): 234-40. DOI: https://doi. org/10.1210/jc.2018-01414
Grant W.B., Lahore H., McDonnell S.L., Baggerly C.A., French C.B., Aliano J.L., et al. Evidence that vitamin D supplementation could reduce risk of influenza and COVID-19 infections and deaths. Nutrients. 2020; 12 (4): 988. DOI: https://doi.org/10.3390/ nu12040988
Fantacone M.L., Lowry M.B., Uesugi S.L., et al. The effect of a multivitamin and mineral supplement on immune function in healthy older adults: a double-blind, randomized, controlled trial. Nutrients. 2020; 12 (8): E2447. DOI: https://doi.org/10.3390/ nu12082447
Entrenas Castillo M., Entrenas Costa L.M., Vaquero Barrios J.M., et al. Effect of calcifediol treatment and best available therapy versus best available therapy on intensive care unit admission and mortality among patients hospitalized for COVID-19: a pilot randomized clinical study. J Steroid Biochem Mol. Biol. 2020; 203: E105751. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2020. 105751
1.
7.
2
8
9
4
6.
12. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01244204?term= vitamin+D%2C+immunity%2C+prevention&draw=2&rank=1 (clinical study by Harvard School of Public Health «Role of Vita- 27. min D in Innate Immunity to Tuberculosis») (date of access July 22, 2020)
13. Yegorov S., Bromage S., Boldbaatar N., Ganmaa D. Effects of vitamin D Supplementation and seasonality on circulating cyto- 28. kines in adolescents: analysis of data from a feasibility trial in Mongolia. Front Nutr. 2019; 6: 166. DOI: https://doi.org/10.3389/ fnut.2019.00166
14. Gromova O.A., Torshin I.Yu., Zakharova I.N., Malyavskaya S.I. 29. Role of vitamin D in regulation of immunity, prevention and therapy of infectious pediatric diseases. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2017; (19): 52-60. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-
701X-2017-19-52-60
15. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03132103?term=vita 30. min+D%2C+immunity%2C+prevention&draw=2&rank=3 (Ban-
gor University clinical trial «Vitamin D Supplementation and Immunity/Physical Performance») (date of access July 22, 2020)
16. Kashi D.S., Oliver S.J., Wentz L.M., et al. Vitamin D and the hepa- 31. titis B vaccine response: a prospective cohort study and a randomized, placebo-controlled oral vitamin D3 and simulated sunlight supplementation trial in healthy adults. Eur J Nutr. 2020; May
10: 10.1007/s00394-020-02261-w. DOI: https://doi.org/10.1007/ s00394-020-02261-w 32.
17. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01426256?term=vi tamin+D%2C+immunity&draw=3&rank=15 [Bangor University clinical trial «Vitamin D for Enhancing the Immune System in 33. Cystic Fibrosis (DISC Study) (DISC)»] (date of access July 22, 2020)
18. Tangpricha V., Lukemire J., Chen Y., et al. Vitamin D for the Immune System in Cystic Fibrosis (DISC): a double-blind, multicenter, randomized, placebo-controlled clinical trial. Am J Clin 34. Nutr. 2019; 109 (3): 544-53. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/ nqy291
19. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01175798?term=vi tamin+D%2C+immunity&rslt=With&draw=2&rank=1 (Icahn 35. school of Medicine Clinical Trial «Impact of Vitamin D Repletion
in Hemodialysis Patients») (date of access July 22, 2020)
20. Li L., Lin M., Krassilnikova M., et al. Effect of cholecalciferol supplementation on inflammation and cellular alloimmunity in hemo- 36. dialysis patients: data from a randomized controlled pilot trial. PLoS One. 2014; 9 (10): e109998. DOI: https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0109998 37.
21. Hong S., Ferraro C.S., Hamilton B.K., Majhail N.S. To D or not to D: vitamin D in hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2020; 55: 2060-70. DOI: https://doi.org/10.1038/ s41409-020-0904-7 38.
22. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01229891?term=vi tamin+D%2C+immunity&rslt=With&draw=2&rank=2 (clinical study of the National Institute of Nutrition and Food Technology of Tehran «Comparison of Efficacy of Vitamin D and Vitamin D-calcium Fortified Yogurt Drink in Diabetic Patients») (date of 39. access July 22, 2020)
23. Neyestani T.R., Nikooyeh B., Alavi-Majd H., et al. Improvement of vitamin D status via daily intake of fortified yogurt drink either with or without extra calcium ameliorates systemic inflammatory 40. biomarkers, including adipokines, in the subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (6): 2005-11. DOI: https:// doi.org/10.1210/jc.2011-3465
24. Infante M., Ricordi C., Sanchez J., et al. Influence of vitamin D on 41. islet autoimmunity and beta-cell function in type 1 diabetes. Nutrients. 2019; 11 (9): 2185. DOI: https://doi.org/10.3390/nu11092185
25. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01967628?term=vit 42. amin+D%2C+immunity&rslt=With&draw=2&rank=4 (University of Iowa clinical trial «Human Lung Responses to Respiratory Pathogens») (date of access July 22, 2020)
26. Vargas Buonfiglio L.G., Cano M., Pezzulo A.A., et al. Effect of vitamin D3 on the antimicrobial activity of human airway surface 43. liquid: preliminary results of a randomised placebo-controlled
double-blind trial. BMJ Open Respir Res. 2017; 4 (1): e000211. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjresp-2017-000211 Gerke A.K., Pezzulo A.A., Tang F., et al. Effects of vitamin D supplementation on alveolar macrophage gene expression: preliminary results of a randomized, controlled trial. Multidiscip Respir Med. 2014; 9 (1): 18. DOI: https://doi.org/10.1186/2049-6958-9-18 Telcian A.G., Zdrenghea M.T., Edwards M.R., et al. Vitamin D increases the antiviral activity of bronchial epithelial cells in vitro. Antiviral Res. 2017; 137: 93-101. DOI: https://doi.org/10.1016/j. antiviral.2016.11.004
Greiller C.L., Suri R., Jolliffe DA., et al. Vitamin D attenuates rhinovirus-induced expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and platelet-activating factor receptor (PAFR) in respiratory epithelial cells. J Steroid Biochem Mol Biol. 2019; 187: 152-9. DOI: https://doi.org/10.1016/jjsbmb.2018.11.013 Mishra N.K., Mishra J.K., Srivastava G.N., et al. Should vitamin D be routinely checked for all chronic obstructive pulmonary disease patients? Lung India. 2019; 36 (6): 492-8. DOI: https://doi. org/10.4103/lungindia.lungindia_141_19
Zeng Y., Luo M., Pan L., et al. Vitamin D signaling maintains intestinal innate immunity and gut microbiota: potential intervention for metabolic syndrome and NAFLD. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2020; 318 (3): 542-53. DOI: https://doi. org/10.1152/ajpgi.00286.2019
Yamamoto E.A., Jorgensen T.N. Relationships between vitamin D, gut microbiome, and systemic autoimmunity. Front Immunol. 2020; 10: 3141. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.03141 Haifer C., Lawrance I.C., Center J.R., et al. Vitamin D metabolites are lower with active Crohn's disease and spontaneously recover with development of remission. Ther Adv Gastroenterol. 2019; 12: e1756284819865144. DOI: https://doi. org/10.1177/1756284819865144
Triantos C., Kalafateli M., Aggeletopoulou I., et al. Vitamin D-related immunomodulation in patients with liver cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2020; 32 (7): 867-76. DOI: https://doi. org/10.1097/MEG.0000000000001597
Bellan M., Andreoli L., Mele C., et al. Pathophysiological role and therapeutic implications of vitamin D in autoimmunity: focus on chronic autoimmune diseases. Nutrients. 2020; 12 (3): 789. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12030789
Cyprian F., Lefkou E., Varoudi K., Girardi G. Immunomodula-tory effects of vitamin D in pregnancy and beyond. Front Immunol. 2019; 10: 2739. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.02739 Schröder-Heurich B., Springer C.J.P., von Versen-Höynck F. Vitamin D effects on the immune system from periconception through pregnancy. Nutrients. 2020; 12 (5): 1432. DOI: https://doi. org/10.3390/nu12051432
Chen X., Diao L., Lian R., et al. Potential impact of maternal vitamin D status on peripheral blood and endometrium cellular immunity in women with recurrent implantation failure. Am J Reprod Immunol. 2020; 84 (1): e13243. DOI: https://doi.org/10.1111/ aji.13243
Smith M., O'Brien E.C., Alberdi G., et al. Association between vitamin D status in early pregnancy and atopy in offspring in a vitamin D deplete cohort. Ir J Med Sci. 2020; 189 (2): 563-70. DOI: https://doi.org/10.1007/s11845-019-02078-5 Shim J., Pérez A., Symanski E., Nyitray A.G. Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and human papillomavirus cervi-covaginal infection in women in the United States. J Infect Dis. 2016; 213 (12): 1886-92. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jiw065 Öztekin A., Öztekin C. Vitamin D levels in patients with recurrent herpes labialis. Viral Immunol. 2019; 32 (6): 258-62. DOI: https:// doi.org/10.1089/vim.2019.0013
Goncalves-Mendes N., Talvas J., Dualé C., et al. Impact ofvitamin D supplementation on influenza vaccine response and immune functions in deficient elderly persons: a randomized placebo-controlled trial. Front Immunol. 2019; 10: 65. DOI: https://doi.org/10.3389/ fimmu.2019.00065
Lee M.D., Lin C.H., Lei W.T., et al. Does vitamin D deficiency affect the immunogenic responses to influenza vaccination? A
systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2018; 10 (4): 409. DOI: https://doi.org/10.3390/nu10040409
44. Swaminathan A., Harrison S.L., Ketheesan N., et al. Exposure to solar UVR Suppresses cell-mediated immunization responses in humans: the Australian ultraviolet radiation and immunity study. J Invest Dermatol. 2019; 139 (7): 1545-53.e6. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jid.2018.12.025
45. Hart P.H., Norval M. Are there differences in immune responses following delivery of vaccines through acutely or chronically sun-exposed compared with sun-unexposed skin? Immunology. 2020; 159 (2): 133-41. DOI: https://doi.org/10.1111/imm.13128
46. Cela E.M., Gonzalez C.D., Friedrich A., et al. Daily very low UV dose exposure enhances adaptive immunity, compared with a single high-dose exposure. Consequences for the control of a skin infection. Immunology. 2018; 154 (3): 510-21. DOI: https://doi. org/10.1111/imm.12901
47. Jafarzadeh A., Keshavarz J., Bagheri-Jamebozorgi M., Nemati M., Frootan R., Shokri F. The association of the vitamin D status with the persistence of anti-HBs antibody at 20years after primary vaccination with recombinant hepatitis B vaccine in infancy. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2017; 41 (1): 66-74. DOI: https://doi. org/10.1016/j.clinre.2016.06.005
48. Murayama A., Saitoh H., Takeuchi A., et al. Vitamin D derivatives inhibit hepatitis C virus production through the suppression of apolipoprotein. Antiviral Res. 2018; 160: 55-63. doi:10.1016/ j.antiviral.2018.10.014.
49. Mailhot G., White J.H. Vitamin D and immunity in infants and children. Nutrients. 2020; 12 (5): 1233. DOI: https://doi. org/10.3390/nu12051233
50. Walker V.P., Zhang X., Rastegar I., et al. Cord blood vitamin D status impacts innate immune responses. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (6): 1835-43. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2010-1559
51. Hong M., Xiong T., Huang J., et al. Association of vitamin D supplementation with respiratory tract infection in infants. Matern Child Nutr. 2020; 16 (3): e12987. DOI: https://doi.org/10.1111/mcn.12987
52. Hollams E.M., Teo S.M., Kusel M., et al. Vitamin D over the first decade and susceptibility to childhood allergy and asthma. J Allergy Clin Immunol. 2017; 139 (2): 472-81.e9. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jaci.2016.07.032
53. Coutaz M. Prévention chez le senior : les facteurs clés [Prevention in older age : key factors]. Rev Med Suisse. 2018; 14 (626): 1998-2002.
54. Bearden A., Van Winden K., Frederick T., et al. Low maternal vitamin D is associated with increased risk of congenital and peri/ postnatal transmission of cytomegalovirus in women with HIV. PLoS One. 2020; 15 (2): e0228900. DOI: https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0228900
55. Rieder F.J.J., Gröschel C., Kastner M.T., et al. Human cytomega-lovirus infection downregulates vitamin-D receptor in mammalian cells. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017; 165 (B): 356-62. DOI: https://doi.org/10.1016/jjsbmb.2016.08.002
56. Bucak I.H., Ozturk A.B., Almis H., et al. Is there a relationship between low vitamin D and rotaviral diarrhea? Pediatr Int. 2016; 58 (4): 270-3. DOI: https://doi.org/10.1111/ped.12809
57. Pushkarev K.A., Kausova G.K., Berlizeva Y.A., Vassil'chenko N.V., Kairat G. Vitamin D deficiency as a performance decrement factor in adolescents. Meditsina (Almaty) [Medicine (Almaty)]. 2018; 2 (188): 34-8 (in Russian)
58. Chun R.F., Liu N.Q., Lee T., et al. Vitamin D supplementation and antibacterial immune responses in adolescents and young adults with HIV/AIDS. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015; 148: 290-7. DOI: https://doi.org/10.1016/jjsbmb.2014.07.013
59. Velarde López A.A., GerberJ.S., Leonard M.B., Xie D., Schinnar R., Strom B.L. Children with lower respiratory tract infections and serum 25-hydroxyvitamin D3 levels: a case-control study. Pediatr Pulmonol. 2016; 51 (10): 1080-7. DOI: https://doi.org/10.1002/ ppul.23439
60. Alves A.S., Ishimura M.E., Duarte Y.A.O., Bueno V. Parameters of the immune system and vitamin D levels in old individuals. Front Immunol. 2018; 9: 1122. DOI: https://doi.org/10.3389/ fimmu.2018.01122
61. Buttriss J.L., Lanham-New S.A. Is a vitamin D fortification strategy needed? Nutr Bull. 2020; 45 (2): 115-22. DOI: https://doi. org/10.1111/nbu.12430
62. Marshall B., Bennett N., Smith A., Oh R., Burket J. PURL: Can vitamin D prevent acute respiratory infections? J Fam Pract. 2019; 68 (4): 230-1. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC6597199/ (date of access July 22, 2020)
63. Al-Zohily B., Al-Menhali A., Gariballa S., Haq A., Shah I. Epi-mers of vitamin D: a review. Int J Mol Sci. 2020; 21 (2): 470. DOI: https://doi.org/10.3390/yms21020470
64. Giustina A., Adler R.A., Binkley N., et al. Consensus statement from 2nd International Conference on Controversies in Vitamin D. Rev Endocr Metab Disord. 2020; 21 (1): 89-116. DOI: https://doi. org/10.1007/s11154-019-09532-w
65. Moyersoen I., Devleesschauwer B., Dekkers A., et al. A Novel approach to optimize vitamin D intake in Belgium through fortification based on representative food consumption data. J Nutr. 2019; 149 (10): 1852-62. DOI: https://doi.org/10.1093/jn/nxz119
66. Jan Y., Malik M., Yaseen M., et al. Vitamin D fortification of foods in India: present and past scenario. J Steroid Bio-chem Mol Biol. 2019; 193: 105417. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.jsbmb.2019.105417
67. Cashman K.D., O'Dea R. Exploration of strategic food vehicles for vitamin D fortification in low/lower-middle income countries. J Steroid Biochem Mol. Biol. 2019; 195: 105479. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jsbmb.2019.105479
68. Gronborg I.M., Tetens I., Ege M., Christensen T., Andersen E.W., Andersen R. Modelling of adequate and safe vitamin D intake in Danish women using different fortification and supplementation scenarios to inform fortification policies. Eur J Nutr. 2019; 58 (1): 227-32. DOI: https://doi.org/10.1007/s00394-017-1586-9
69. Kodentsova V.M., Vrzhesinskaya O.A., Risnik D.V., Nikityuk D.B., Tutelyan V.A. Micronutrient status of population of the Russian Federation and possibility of its correction. State of the problem. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2017; 86 (4): 11324. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2017-00067 (in Russian)
