К ВОПРОСУ О МЕХАНИЗМАХ ПОВЫШЕНИЯ ПРОНИЦАЕМОСТИ СТЕНКИ КИШЕЧНИКА ПРИ СТРЕССЕ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Человек и его здоровье. 2022;25(2) / Humans and their Health. 2022;25(2) УДК 616.345-002:159.91 DOI: 10.21626/vestnik/2022-2/05 EDN: OFWHFH

К ВОПРОСУ О МЕХАНИЗМАХ ПОВЫШЕНИЯ ПРОНИЦАЕМОСТИ СТЕНКИ

КИШЕЧНИКА ПРИ СТРЕССЕ

© Ворвуль А.О., Бобынцев И.И., Медведева О.А.

Курский государственный медицинский университет (КГМУ)

Россия, 305041, Курская область, г. Курск, ул. К. Маркса, д. 3

Одним из проявлений стрессорной реакции в толстой кишке является повышение проницаемости ее стенки вследствие развития воспалительной реакции на фоне изменения нейроэндокринной регуляции и состояния мик-робиоты. Данные процессы сопровождаются существенными изменениями гуморального гомеостаза и активности клеток, участвующих в развитии воспалительной реакции в стенке толстой кишки.

Нами был выполнен обзор литературы, целью которого были анализ и обобщение имеющихся данных исследований о механизмах реализации стресс-индуцированных изменений в кишечнике на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях с участием регуляторных систем организма.

Поиск научной информации проводили в базах данных Web Of Science, Scopus, ScienceDirect, Medline, Российском индексе научного цитирования (РИНЦ), а также в поисковых системах Google Scholar, PubMed, Semantic Scholar, Taylor & Francis, Wiley Online Library и Bielefeld Academic Search Engine (BASE).

Показано, что проницаемость стенки имеет достаточно сложную регуляцию с участием кортикотропин-рилизинг фактора, тучных и дендритных клеток, эозинофилов, макрофагов, субстанции Р, фактора роста нервов, нейротензина, метаболических факторов микробиоты (серотонина, короткоцепочечных жирных кислот, производных индола и конъюгированных жирных кислот), эпигенетических механизмов, оси HES1 (Hairy/Enhancer of Split-1) - GR (глюкокортикоидный рецептор), а также стресс-ассоциированного сигнального пути полярности. При стрессе происходит изменение функционирования данных механизмов, приводящее к повышению проницаемости кишечной стенки. При этом происходит транслокация бактерий из просвета в нижележащие слои, что обусловливает активацию иммунного ответа с последующим развитием воспалительной реакции.

Представленные данные свидетельствуют о перспективности и обоснованности разработки методов коррекции стресс-индуцированных сдвигов в толстой кишке путем воздействия на центральные и местные механизмы реализации стрессорной реакции и состояние микробиоты.

Ключевые слова: стресс; проницаемость кишечника; иммунные клетки; нейропептиды; микробиота; эпиге-нетика; сигнальные пути.

Ворвуль Антон Олегович - очный аспирант, ассистент кафедры патофизиологии, мл. науч. сотрудник НИИ общей патологии, КГМУ, г. Курск. ORCID iD: 0000-0002-1529-6014. E-mail: vorvul1996@mail.ru (автор, ответственный за переписку)

Бобынцев Игорь Иванович - д-р мед. наук, профессор, заведеющий кафедрой патофизиологии, директор НИИ общей патологии, КГМУ, г. Курск. ORCID iD: 0000-0001-7745-2599. E-mail: bobig@mail.ru

Медведева Ольга Анатольевна - д-р биол. наук, профессор, заведующий кафедрой микробиологии, вирусологии, иммунологии, КГМУ, г. Курск. ORCID iD: 0000-0002-2889-155X. E-mail: olgafrida@rambler.ru_

Барьер слизистой оболочки толстой кишки, отделяющий просвет кишечника от внутренней среды, включает в себя пристеночную микро-биоту, слой слизи и слизистую оболочку, в которой помимо однослойного столбчатого эпителия находятся бокаловидные, энтероэндо-кринные и М-клетки. Внутри собственной пластинки имеются кровеносные и лимфатические сосуды, иммунные клетки (тучные клетки (ТК), плазматические, дендритные, лимфоциты, макрофаги, эозинофилы) и значительное количество внутренних и внешних нервных окончаний. Все эти компоненты обладают исключительной реактивностью и адаптивностью, а также критическими эффекторными и модулирующими функциями, которые играют важную роль в контроле воспаления, метаболических процессов, всасывания, секреции и транспорта макромолекул. Коммуникация при этом осуществляется за счет высвобождения широкого спектра химических медиаторов: нейропепти-

дов, нейрогормонов, нейротрансмиттеров, цито-кинов, хемокинов, факторов роста и других ре-гуляторных молекул.

В настоящее время проблема влияния стресса различной этиологии на состояние кишечной микробиоты и функций нервной системы является актуальным вопросом биомедицинской науки и ее широкое распространение обусловливает необходимость разработки патогенетически обоснованных методов коррекции стресс-индуцированных нарушений.

Известно, что ЖКТ обладает высокой реактивностью по отношению к стрессорному действию различной природы, в том числе в виде повышения проницаемости кишечника [1, 2] за счет активации ТК, высвобождения ацетил-холина, гистамина, цитокинов (ИФН-у, ИЛ-4 и ИЛ-13) и фактора роста нервов [3].

Повышение проницаемости кишечного барьера способствует формированию неконтролируемого потока антигенов, микроорганизмов и

токсических веществ из просвета вглубь слизистой оболочки, что может вызвать активацию иммунитета и развитие воспалительной реакции [4-6]. Таким образом, состояние проницаемости кишечника является центральным механизмом предотвращения развития в нем вышеуказанных патологических изменений. Известно, что проницаемость стенки имеет достаточно сложную регуляцию с участием КРФ, тучных и дендритных клеток, эозинофилов, макрофагов, субстанции Р, фактора роста нервов, нейротен-зина, метаболических факторов микробиоты, а также эпигенетических механизмов, оси HES1 (Hairy/Enhancer

of Split-1) - GR (глюкокортикоидный рецептор) и стресс-ассоциированного сигнального пути полярности.

Нами был проведен обзор литературы, целью которого были анализ и обобщение имеющихся данных исследований о механизмах реализации стресс-индуцированных изменений в кишечнике на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях с участием регуляторных систем организма.

Поиск научной информации проводился в базах данных Scopus (http://scopus.com/), Web Of Science (https://www.webofscience.com/), ScienceDirect (https://www.sciencedirect.com/), Medline (https://medlineplus.gov/), Российском индексе научного цитирования (РИНЦ, https://elibrary.ru/), а также в поисковых системах Google Scholar (https://scholar.google.com/), PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/),

Semantic Scholar (https://www.semanticscholar.org/), Taylor & Francis (https://www.tandfonline.com/), Wiley Online Library (https://onlinelibrary.wiley.com/) и Bielefeld Academic Search Engine (BASE, https://www.base-search.net/).

СТРУКТУРА ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ КОНТАКТОВ В СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКЕ ТОЛСТОЙ КИШКИ

Известно, что колоноциты плотно связаны друг с другом и герметизируют парацеллюляр-ное пространство через апикальный соединительный комплекс, состоящий из плотных контактов (ПК), адгезивных соединений и десмосом (рис. 1) [7, 8]. Расположенные на апикальном конце межклеточных пространств ПК определяют параклеточную проницаемость, создавая барьер для более крупных молекул и обеспечивая при этом диффузию воды, ионов и более мелких молекул через парацеллюлярный путь [9, 10]. ПК состоят из трансмембранных белков (клаудинов - Cldn, окклюдина - Ocln, трицеллюлина и молекул соединительной адгезии - JAM), которые взаимодействуют с белками

zonula occludens (ZO) и соединяют их с F-ак-тином и миозином [10, 11]. Вызванное взаимодействием актина и миозина сокращение обусловливает раскрытие межклеточного пространства и повышает парацеллюлярную проницаемость. Следовательно, ПК являются основным фактором, определяющим парацеллюлярную проницаемость. При этом адгезивные соединения и десмосомы обеспечивают адгезию для поддержания межклеточных взаимодействий [10].

Основным компонентом адгезивных соединений является эпителиальный кадгерин (Е-кадгерин) - трансмембранный белок, взаимодействующий на соседних энтероцитах с внеклеточной частью Е-кадгерина, который связывается на цитоплазматической поверхности с в-катенином. Последний, в свою очередь, взаимодействует с а-катенином [11], который связан с F-актиновым цитоскелетом и наряду с Е-кадгерином регулирует сборку ПК, придавая дополнительную прочность апикальному соединительному комплексу [12].

Десмосомы представляют собой тип межклеточного соединения, которое обеспечивает прочную адгезию между соседними клетками. Они связаны с внутриклеточными промежуточными филаментами, такими как кератин, для придания механической прочности ткани кишечника [11].

Таким образом, парацеллюлярное пространство не является полностью непроницаемым для молекул и антигенов, позволяя ограниченному количеству молекул (менее 400 Да) проникать через него и достигать собственной пластинки. Поэтому предполагается, что данный механизм играет ключевую роль в индукции иммунной толерантности [6].

РОЛЬ НЕЙРОПЕПТИДОВ И ИММУННЫХ КЛЕТОК В ПОВЫШЕНИИ ПРОНИЦАЕМОСТИ ЭПИТЕЛИЯ КИШЕЧНОЙ СТЕНКИ

Кортикотропин-рилизинг фактор

КРФ имеет пептидную структуру из 41 аминокислотного остатка и является инициирующим фактором в активации гипофизарно-надпочечниковой системы при стрессе. Пептид продуцируется в парвоцеллюлярной части паравентрикулярных ядер гипоталамуса, высвобождается в портальные кровеносные сосуды внешней зоны срединного возвышения и достигает гипофиза, где связывается с рецепторами КРФ-Ю на кортикотропных клетках передней доли гипофиза и индуцирует секрецию

Рис. 1. Структура эпителиальных контактов в стенке кишечника Fig. 1. Structure of junctions of the gut epithelium

гормона адренокортикотропина (АКТГ) [13]. Важно отметить, что пептиды группы урокор-тинов (урокортины 1, 2, 3 - Иеп 1, Иеп 2 и Иеп 3) имеют большое структурное сходство с КРФ [14, 15].

Как КРФ, так и Иеп экспрессируются в периферических тканях и могут высвобождаться локально региональными сенсорными и симпатическими нервами, иммунными и энтероэндо-кринными клетками для последующего участия в местных регуляторных реакциях [16-18].

КРФ и Иеп взаимодействуют с рецепторами КРФ-Ю и/или КРФ-И2, которые являются членами подсемейства В1 рецепторов с семью трансмембранными доменами и имеют гомологию последовательностей на уровне 70% [19, 20]. Важно отметить, что сродство КРФ и урокорти-

нов к рецепторам КРФ-Rl и КРФ-И2 значительно различается [21]. Так, КРФ проявляет свое самое высокое сродство к рецепторам КРФ-Rl [21]. Ucn 1 проявляет равное сродство к обоим типам рецепторов КРФ (КРФ-R), тогда как Ucn 2 и Ucn 3 являются селективными агонистами КРФ^2 [21].

Рецепторы КРФ связаны с G-белком и большинство физиологических эффектов КРФ в головном мозге и на периферии основано на взаимодействии КРФ и Ucn с белками Gas с последующей стимуляцией сигнальных каскадов, опосредованных цАМФ [21]. Передача сигналов G-белком после взаимодействия с лиганд-рецептором может увеличивать внутриклеточные концентрации Ca или приводить к активации фосфокиназ A, B и C. G-белок также мо-

жет изменять паттерн фосфорилирования внутриклеточных белков и тем самым активировать митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK) ERK1/2 и p38/MAPK [22-24]. Посредством данных сигнальных путей КРФ влияет на активность нейронов, эндотелиальных, эндокринных, глад-комышечных, эпителиальных и иммунных клеток [24, 25].

Установлено, что при моделировании вызванного стрессом повышения КРФ путем его экзогенного введения наблюдалось увеличение проницаемости толстой кишки [26], однако оно не развивалось при предварительном введении неселективного антагониста КРФ астрессина или КРФ9-41 [27-29]. При этом селективный агонист рецептора КРФ-1 кортагин [30], селективный антагонист КРФ-Rl SSR-125543 [29] и селективный антагонист КРФ^2 антисаувагин-30 снижали проницаемость толстой кишки, что свидетельствует об участии обоих рецепторов КРФ в модуляции данного процесса [31]. В исследованиях на нескольких линиях культивируемых эпителиальных клеток показано, что КРФ индуцирует экспрессию Toll-подобного рецептора 4 (TLR4), а предварительная обработка антагонистом КРФ^2 анталармином не вызвала подобного ответа. Сопутствующее присутствие КРФ и липополисахарида (ЛПС) повышало проницаемость стенки кишки для пероксидазы хрена и снижало трансэпителиальную резистентность. Данный эффект корригировался антагонистом КРФ^2 и астрессином 2-B на фоне повышения уровня Cldn-2. Аналогичным образом экспрессия TLR4 и Cldn-2 увеличивалась в тонком и толстом кишечнике беременных мышей, подвергнутых 10-дневному воздействию, в сочетании с увеличением проницаемости стенки для пероксидазы хрена. Данный эффект нивелировался введением спирального КРФ9-41 и антител к Cldn [32].

Тучные клетки

Тучные клетки выполняют защитную и им-мунорегуляторную функцию на границе слизистой оболочки между организмом и окружающей средой. Известно, что слизистая оболочка кишечника является самой большой границей раздела между внутренней и внешней средой [33]. Вследствие большого разнообразия рецепторов ТК реагируют на различные типы раздражителей (микробные, нервные, иммунные, гормональные, метаболические и химические) высвобождением медиаторов, содержащихся в их цитоплазматических гранулах и липидных телах или синтезируемых de novo, тем самым выполняя антимикробные, неврологические, иммунные и метаболические функции [34].

В частности, в слизистой оболочке кишечника медиаторы, высвобождаемые ТК, влияют на целостность и жизнеспособность эпителия, способствуют секреции ионов и воды, стимулируют врожденные и адаптивные иммунные реакции, кровоток, коагуляцию и проницаемость сосудов, заживление ран и фиброз, а также облегчают нейроиммунные взаимодействия, которые способствуют перистальтике и восприятию боли [35].

Важным механизмом повышения проницаемости барьера слизистой оболочки толстой кишки является формирование патогенетической цепи стресс - КРФ - тучные клетки. Так, изменения секреции и проницаемости эпителиальных барьеров в кишечнике коррелируют со степенью инфильтрации ТК [36]. В условиях стресса мозг может влиять на состав микробио-ты через гипоталамо-гипофизарно-надпочечни-ковую ось и за счет секреции кортикостероидов изменять проницаемость и барьерную функцию кишечника. ТК чувствительны к компонентам данной оси, поскольку на них локализованы рецепторы к КРФ, активация которых приводит к высвобождению цитокинов и других провос-палительных медиаторов [37]. Известно, что КРФ усиливает трансклеточное поглощение макромолекул в слизистой оболочке толстой кишки человека in vitro через КРФ-Rl и КРФ-Р2, экспрессируемые на субэпителиальных ТК [38].

Контакты между ТК и нервными волокнами кишечника были установлены в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Также показано, что при воспалении их число увеличивается [39, 40]. При этом ТК взаимодействуют двунаправленно как с кишечной, вегетативной, так и с центральной нервной системой через различные медиаторы и нейропептиды [41]. В основе взаимосвязи между проявлениями стресса и реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта находится взаимодействие мозга и ТК за счет вовлечения блуждающего нерва [42, 43]. Так, ЦНС через внешние сенсорные блуждающие нервы вызывает дегрануля-цию ТК кишечника, тогда как симпатическая активация блокирует данный процесс. В данном случае ТК, высвобождая биологически активные вещества, играют роль эффекторных клеток при неиммунном стимуле [44].

У животных, лишенных ТК (крысы Ws/Ws и мышей W/W (v), в условиях хронического стресса сохранялось нормальное функционирование желудочно-кишечного тракта, не отмечалось изменений структуры и функции эпителия, взаимодействия бактерий и эпителиальных клеток, а также признаков инфильтрации воспалительными клетками. Однако при этом наблюдались внекишечные проявления стресса: потеря

веса, повышенный уровень кортикостерона и эмоциональности [34]. Также было показано, что фармакологическое ингибирование активации ТК нивелировало вызванную стрессом повышенную проницаемость кишечника в различных моделях у животных [27, 45, 46]. Так, предварительное введение стабилизатора ТК доксантразола корригировало или полностью нивелировало повышение проницаемости кишечника в ответ на иммобилизационный стресс или внутрибрюшинное введение КРФ [45]. Кроме того, КРФ вызывал увеличение количества ТК, усиление адгезии бактерий и/или их проникновение в слизистую оболочку крыс, тогда как у крыс с дефицитом ТК таких изменений не отмечалось [47]. При этом известно, что стимуляция рецептора КРФ-Rl индуцировала секреторную активность в слизистой, а активация КРФ-К2 увеличивала проницаемость стенки [47].

Повышение кишечной парацеллюлярной проницаемости под влиянием КРФ может развиваться за счет зависимого от ТК высвобождения ФНОа и протеаз [48]. Установлено, что высвобождаемые при активации ТК триптаза и химаза индуцируют разрушение ПК посредством активации рецепторов, активируемых протеазой 2 типа из эпителиальных клеток [49-51]. Данный механизм включает B-аррестин-зависимую активацию p44/42 (ERK1/2) и последующую регуляцию реорганизации перифункционального F-актина в ПК ко-лоноцитов, что вызывает увеличение проницаемости кишечника [49, 52]. Свидетельством важной роли химаза ТК в регулировании проницаемости кишечника является тот факт, что у мышей с дефицитом протеазы ТК 4 (гомолог человеческой химазы) снижена проницаемость кишечника и экспрессия Cldn-3 [53]. Также установлено, что активация рецепторов PAR2 химазой индуцирует фосфорилирование p38 и активацию сигнального пути p44/42 (ERK1/2). Данные изменения увеличивают экспрессию металлопротеазы-2, уменьшают экспрессию Cldn-5 и приводят к дисфункции эпителиального барьера [54]. В частности, химаза ТК слизистой оболочки крысы (rMCP-2) увеличивает проницаемость эпителия за счет изменения распределения ZO-1 и Ocln в эпителиальных клетках и расщепления Ocln, кадгерина 17 и протокадгерина альфа [55, 56].

Известно, что ФНОа также может повышать проницаемость эпителия, увеличивая экспрессию и активность киназы легкой цепи миозина (MLCK) [57, 58]. Кроме того, повышенные уровни ФНОа in vivo регулируют ПК кишечного эпителия независимо от MLCK, вызывая ка-веолин-1-зависимый эндоцитоз Ocln, который может привести к снижению барьерной функ-

ции [59]. Также ФНОа индуцирует увеличение проницаемости ПК in vitro посредством активации NF-kB и изменения экспрессии белка ZO-1 [57].

Установлено, что ТК являются важным связующим звеном между энтеральной НС и ЦНС. В кишечнике они располагаются в непосредственной близости с сенсорными нервными волокнами слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, включая висцеральные аф-ференты, которые экспрессируют ванилоидные рецепторы 1 (TRPV1) [60]. Афферентная иннервация кишечных ТК может вызвать высвобождение гистамина, который действует через четыре типа гистаминовых рецепторов (HR). Активация HR1 и HR2 влияет на функцию кровеносных сосудов (расширение и повышенная проницаемость), гладких мышц (сокращение) и эпителиальных клеток (выработка слизи). Ги-стамин также воздействует на эпителиальные клетки, дендритные клетки, способствует активации T-хелперов (Th) 1 через HR1 и подавляет активацию клеток Th1 и Th2 через HR2 [61].

Эозинофилы

Эозинофилы являются резидентными иммунными клетками слизистой оболочки кишечника по всей его длине и играют важную роль в изменении проницаемости кишечника [62]. Известно, что основной белок эозинофилов (MBP) влияет на барьерную функцию посредством подавления Ocln независимым от ТК способом [62], однако механизмы данного эффекта еще не определены. При этом быстрая активация передачи сигналов фосфорилирования тирозина MBP предполагает наличие рецептора MBP. Следует отметить, что у мышей линии AdblGATA-1 - (лишенных эозинофилов) не было отмечено изменения морфофункционально-го состояния стенки кишечника, повышения ее проницаемости и транслокации бактерий [63]. Также установлено, что пероксидаза эозинофи-лов является важным медиатором в патогенезе повышения парацеллюлярной проницаемости на модели колита, индуцированного декстран сульфатом натрия (DSS) [64].

Дендритные клетки

Дендритные клетки (ДК) кишечника формируют адаптивный иммунный ответ на патогенные внутрипросветные разражители. В частности, у мышей с постинфекционным СРК установлено увеличение количества ДК в собственной пластинке кишечника, снижение их эндо-цитарной активности и усиление способности стимулировать CD4+ Т-клетки. Кроме того, исследования in vitro с использованием клеток JAWSII показали, что ДК обладают способностью

продуцировать и секретировать КРФ. Коммен-сальные бактериальные штаммы могут стимулировать выработку КРФ в ДК, который может быть вовлечен в патогенез СРК [51, 65]. Так, установлена экспрессия КРФ-R! и КРФ^2 клетками JAWSII и ДК мезентериального лимфатического узла мыши [66, 67]. Также КРФ увеличивает выработку провоспалительных ИЛ-6 и MIP-1a и уменьшает образование противовоспалительного цитокина ИЛ-4, что способствует воспалению в зрелых JAWSII [67].

Макрофаги

Макрофаги распределены по всему желудочно-кишечному тракту и их функция заключается в поддержании тканевого гомеостаза путем фагоцитоза и очистки от патогенов, а также они действуют как антигенпрезентирующие клетки и секретируют широкий спектр цитоки-нов [68]. Медиаторы, продуцируемые эпителиальными клетками кишечника, и содержимое просвета кишечника обладают способностью стимулировать макрофаги слизистой оболочки [69].

Известно, что макрофаги обладают способностью секретировать КРФ [70, 71]. В частности, с использованием иммуногистохимического анализа показано, что мышиные макрофагаль-ные клетки RAW264.7 продуцируют КРФ, а на их поверхности происходит экспрессия КРФ-R! и КРФ-К2 [72]. Кроме того, в данных клетках КРФ, Ucn1 и Ucn2 через КРФ^1 и КРФ^2 увеличивают транскрипцию ФНОа [73]. У мышей BALB/c КРФ вызывал усиленное высвобождение про-воспалительных цитокинов ФНОа и ИЛ-6 из макрофагов in vitro, а антагонист КРФ-Ю снижал повышенный уровень производных макрофагов ФНОа, ИЛ-1Р и ИЛ-6 в крови после ЛПС [74].

Агонисты КРФ-Ю и КРФ-К2 оказывают двухфазное действие на макрофаги. На ранних стадиях активация ими p38MAPK участвует в индукции ЦОГ-2 и продукции PGE2 в макрофагах. В свою очередь PGE2 подавляет ФНОа аутокринным/паракринным образом, способствуя таким образом переходному противовоспалительному действию. Однако на более поздних этапах активация p38/MAPK индуцирует транскрипцию ФНОа [75].

Субстанция P

Наряду с КРФ повышение кишечной проницаемости вызывают субстанция P (SP), фактор роста нервов (NGF) и нейротензин. SP является нейропептидом из 11 аминокислотных остатков, который вырабатывается нейрональными и ненейронными клетками, в том числе иммунными. В условиях стресса SP продуцируется

в нервных окончаниях [76] и взаимодействует с рецепторами нейронинина-1 (ЫК-Ш), индуцируя высвобождение вазоактивных медиаторов из ТК, макрофагов, Т-клеток и способствуя секреции хлоридов, повышению проницаемости кишечника и сосудов [77, 78]. Также установлено, что при психологическом стрессе БР через рецепторы ЫК-Ш и ЫК-2К способствовала высвобождению из эозинофилов КРФ, который вызывал активацию ТК и дисфункцию эпителиального барьера [79, 80]. Необходимо отметить, что триптаза, высвобождаемая ТК, через РЛИ2 опосредует высвобождение БР нейронами, вызывая нейрогенное воспаление [81].

Фактор роста нервов Известно, что N0? опосредует висцеральную гиперчувствительность и дисфункцию кишечного барьера посредством взаимодействия с ТК и сенсорными нервными волокнами, экспрес-сирующими ТИРУ1 и кальцитонин-ген родственный пептид [82]. Установлено, что вызванное стрессом увеличение парацеллюлярной проницаемости кишечника может индуцироваться N0?, высвобождение которого происходит при активации рецепторов КРФ-Ю на ТК. Повышение проницаемости толстой кишки на фоне повышенной экспрессии N0? также было показано на модели материнской депривации было установлено [83, 84]. При этом введение Ы0?-специфических антител корригировало повышенную проницаемость [83]. N0? может влиять на проницаемость не только косвенно через ТК, но и непосредственно за счет взаимодействия со своим рецептора ТгкЛ на эпителиальных клетках кишечника [85, 86].

Нейротензин Одним из потенциальных медиаторов вызванных стрессом эффектов является пептид нейротензин, высвобождаемый из кишечных и некишечных источников. Известно, что центральное введение нейротензина приводило к повышению уровней АКТГ и кортикостерона [87-89]. Предварительное введение крысам антагониста рецептора нейротензина БК-48692 инги-бировало высвобождение муцина толстой кишки, высвобождение простагландина Е2 и вызванную иммобилизационным стрессом активацию ТК [90]. Кроме того, нейротензин оказывает влияние на секрецию хлоридов в толстой кишке через действие на нервные окончания слизистой оболочки, секрецию аденозина и простагландинов [91]. Также нейротензином регулируется абсорбция ионов, опосредованная активацией ТК и высвобождением гистами-на [92].

Таким образом, основным пусковым фактором активации нейроиммунных механизмов стресс-индуцированного повышения проницаемости эпителия кишечника является КРФ как центрального, так и локального происхождения. Взаимодействие КРФ со своими рецепторами на поверхности тучных и иммунных клетках приводит к высвобождению широкого спектра веществ, которые нарушают функционирование ПК, разрушая белки ПК, либо изменяя их экспрессию.

ВЛИЯНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ МИКРОБИОТЫ НА МОРФОФУНКЦИО-НАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ КИШЕЧНОГО ЭПИТЕЛИЯ

Представители кишечной микробиоты оказывают влияние на метаболический и иммунный статус макроорганизма, модулируя метаболизм питательных веществ, метаболизм ксенобиотиков и лекарств, а также выработку антимикробных метаболитов, которые ограничивают численность конкурирующих микробов за одну и ту же нишу. Взаимосвязь между хозяином и микробиотой была определена как синергиче-ское влияние микробных метаболитов на иммунитет хозяина, энергетический метаболизм и клеточную коммуникацию [93-96]. Последние достижения в области метагеномики, метатран-скриптомики и метаболомики позволили успешно обнаружить тысячи микробных метаболитов и связанных с ними генов для их синтеза. В настоящее время известно, что микробами в кишечнике человека вырабатывается около 50000 метаболитов [97], которые непосредственно взаимодействуют с энтероцитами и иммунными клетками [96], оказывая значительное влияние на поддержание целостности самого кишечного барьера и гомеостаза кишечника [98, 99].

Важно отметить, что различные стрессорные воздействия (скученности, условий питания, иммобилизационного, термического, социального и др.) оказывают влияние не только на функции нервной системы, но и изменяют профиль кишечной микробиоты [100, 101]. При этом изменение качественного и количественного состава микробиоты может наблюдаться даже после кратковременного стрессорного воздействия [102]. Ранее нами было показано, что хронический иммобилизационный стресс приводил к изменению состава микробиоты толстой кишки в виде уменьшения количества об-лигатных микроорганизмов и увеличения условно-патогенных [103-106], которое было ассоциировано с воспалительными изменениями в стенке толстой кишки [107-109]. При этом

ежедневное внутрибрюшинное введение тафт-цина-ПГП и N-синтетического аналога АКТГ, АКТГ4-7-ПГП корригировало стресс-инду-цированные изменения как в микробиоте толстой кишки, так и в ее стенке [104, 108, 109].

Поэтому в условиях стресса изменения профиля микробиоты могут вызвать дисбаланс поддерживающих барьерную функцию кишечного эпителия микробных метаболитов и повышение его проницаемости. К наиболее важным факторам в отношении изменения проницаемости кишечной стенки можно отнести се-ротонин, короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), производные индола и конъюгирован-ные жирные кислоты.

Серотонин

Серотонин является сигнальной молекулой в оси мозг-кишечник-микробиота и играет важную роль в восприятии и передаче сигналов в желудочно-кишечном тракте [110, 111]. Установлено, что кишечная микробиота может оказывать значительное влияние на активность се-ротонинергической системы [112-114]. При этом серотонин слизистой оболочки играет непосредственную роль в регуляции проницаемости кишечника: предшественник серотонина 5-гидрокситриптофан (5-HTP) значительно снижал проницаемость кишечника у здоровых обследуемых за счет перераспределения ZO-1, а у пациентов с СРК приводил к дальнейшему снижению экспрессии Ocln [115].

Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA)

Короткоцепочечные жирные кислоты (бути-рат, ацетат и пропионат) представляют собой нейрогормональные сигнальные молекулы, продуцируемые бактериями Bacteroides, Bifidobacterium, Propionibacterium, Eubacterium, Lactobacillus, Clostridium, Roseburia и Prevotella [116], и играют ключевую роль в функционировании кишечного барьера [117, 118]. Установлено, что бутират влияет на экспрессию белков ПК, включая Cldn-2, Ocln, цингулин, ZO-1 и ZO-2 [119]. Кроме того, бутират способствует увеличению активности AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) и уменьшению бактериальной транслокации [120-122].

Производные индола

Индол образуется в кишечнике из триптофана пищи в результате его катаболизма с помощью триптофаназы, экспрессируемой некоторыми микроорганизмами, например, C. sporogenes. Необходимо отметить, что индол и его производные необходимы для определения кворума бактерий и внутриклеточной сигнали-

зации. Микробные метаболиты триптофана также являются лигандами для рецептора ари-ловых углеводородов (AhR), активируемого ли-гандом фактора транскрипции, который распознает токсины окружающей среды и эндогенные лиганды. Активация AhR метаболитами триптофана способствует созреванию иммунных клеток и снижению колонизации патогенами [123]. Передача сигналов AhR в первую очередь влияет на индукцию иммунных реакций через ИЛ-22, который усиливает барьерную функцию кишечника. Установлено, что содержание индола в образцах фекалий GF-мышей было ниже в сравнении с обычными мышами, и уменьшение его уровня было ассоциировано со снижением экспрессии Cldn7, Ocln, ZO-1, E-кадгерина 1 [124]. При этом добавление индола в питание GF-животных восстанавливало целостность их кишечного барьера за счет повышения экспрессии белков ПК [124].

Конъюгированные жирные кислоты

Некоторые представители кишечной микро-биоты (Bifidobacterium, Butyrivibrio, Enterobacter, Lactobacillus, Clostridium, Citrobacter, Roseburia, Klebsiella и Megasphaera) способны продуцировать метаболиты конъюгированных жирных кислот из продуктов, обогащенных жирами [125]. Известно, что конъюгированные жирные кислоты, например, конъюгированная ли-нолевая кислота (CLA) влияет на барьерную функцию кишечника. Так, введение транс-10 CLA вызывало повышение парацеллюлярной проницаемости в эпителиальных клетках толстой кишки Caco-2 вследствие перераспределения ZO-1 и Ocln [126], а добавление CLA в пищевой рацион корригировало проявления DSS-индуцированного колита у мышей [127]. Следует отметить, что CLA уменьшала число бактерий рода Bacteroides и увеличивала количество Bifidobacterium и Odoribacter. Кроме того, введение CLA значительно повышало экспрессию белков ПК ZO-1, Ocln и Cldn-3 в мышиной модели колита, вызванного DSS [127]. Установлено, что пробиотик L. plantarum ZS2058 продуцирует изомеры а-линоленовой кислоты, которые корригировали проявления вызванного DSS колита путем усиления барьерной функции кишечника за счет усиления регуляции ZO-1, Ocln и Cldn-3 и E-кадгерина 1 в тканях толстой кишки [128].

Таким образом, стресс-индуцированное изменение состава микробиоты толстой кишки может привести к дисбалансу поддерживающих барьерную функцию эпителия кишечника микробных метаболитов и повышению его проницаемости.

ДРУГИЕ МЕХАНИЗМЫ СТРЕСС-ИНДУЦИРОВАННОГО ПОВЫШЕНИЯ ПРОНИЦАЕМОСТИ КИШЕЧНОГО БАРЬЕРА

Эпигенетическая регуляция Одним из возможных механизмов повышения проницаемости кишечника также является изменение эпигенетической регуляции генов, кодирующих белки межклеточных контактов. Так, установлена потенциальная роль И3К9ше3 в увеличении парацеллюлярной проницаемости в условиях хронического стресса [129], который увеличивал репрессивное метилирование ги-стона И3К9ше2/ше3 и снижал связывание транскрипционного ОИ с промоторами генов Ос1п и СЫп-1, что приводило к пониженной регуляции экспрессии белка и увеличению парацеллюляр-ной проницаемости. Кроме того, применение кортизола на модели колоноида человека приводило к снижению экспрессии Ос1п. Данный эффект гормона нивелировался антагонистом ОИ ИШ86. Увеличение метилирования И3К9 и снижение уровней белков ПК может происходить под действием ИЛ-6 и данные изменения корригнировались селективным ингибиторов метилирования И3К9 UNC0642 [129]. Также отмечена возможная роль метилирования репрессивного гистона И3К27 в снижении экспрессии белков ПК [130]. Определенную роль в понижающей регуляции экспрессии гена и белка ПК в эпителии кишечника могут играть и реци-прокные изменения (снижение функции) в ги-стонах-активаторах, такие как ацетилирование И3К27, которые связаны с активной экспрессией гена [131].

Ось НЕБ1-вЕ Кишечный эпителий состоит из миллионов смежных крипт, содержащих в своем основании стволовые клетки, которые генерируют клетки, ответственные за различные функции, включая секрецию и всасывание [132]. Хронический стресс нарушает гомеостаз эпителия толстой кишки и барьерную функцию с помощью различных механизмов вдоль оси крипты. Репрес-сор транскрипции основной структуры спираль-петля-спираль (ЪИЬИ) ИЕБ1 является клеточным маркером дифференцировки нейронов [133], также он необходим для дифференцировки эн-тероцитов толстой кишки [134-136]. Высокая экспрессия ИЕБ1 показана в клетках основания крипт толстой кишки [134]. Напротив, в апикальных и просветных клетках имеет место значительно большая экспрессия мРНК глюкокор-тикоидного рецептора (ОИ) по сравнению с ба-зальными областями крипт [137]. Изменение отношения экспрессии ИЕБ1 и ОИ на протяже-

нии отдельной крипты толстой кишки получило название «ось HES1-GR». Впервые она была установлена при глюкокортикоид-инду-цированной жировой болезни печени [138]. Ре-портерные плазмиды люциферазы с HES1-связывающими N-боксами и GR-связывающими элементами глюкокортикоидной регуляции (GRE), аналогичными промотору CLDN1 крысы, свидетельствуют о совместной регуляции транскрипции с помощью HES1 и NR3C1 без взаимодействия белок-белок [139]. В толстой кишке трансгенных мышей Cl-1Tg (с повышенной экспрессией Cldn1) отмечено повышение уровня мРНК HES1 и нарушение гомеостаза эпителия толстой кишки [140]. Данные факты свидетельствуют о том, что динамическое равновесие между HES1, Cldn1 и путями обратной связи может быть вовлечено в поддержание гомеоста-за в эпителии толстой кишки. Такое взаимное распределение HES1 и GR вдоль крипт толстой кишки может регулировать экспрессию Cldn1 и барьерную функцию толстой кишки специфическим образом [140, 141].

Хронический стресс снижал общий уровень HES1 и GR в толстой кишке крыс и, как следствие, приводил к ослаблению регуляции Cldn1. В экспериментах с иммунопреципитацией хроматина установлено, что HES1 и GR связываются с промотором Cldn1 в криптах толстой кишки крыс. Связывание GR, но не HES1, с промотором Cldn1 значительно снижалось у хронически стрессированных животных и предотвращалось антагонистом GR RU486 [142].

Стресс-ассоциированный сигнальный путь полярности

Структурно-функциональное состояние эпителиальных барьеров, в том числе при стрессе, может определяться поляризацией эпителиальных клеток за счет различных сигнальных путей. Так, эпителиальная полярность регулируется набором эволюционно консервативных сигнальных путей, интеграция которых диктует общий морфогенез эпителия [143]. В частности, к ним относятся белки CDC42 и PAR, комплекс полярности PAR3-PAR6-aPKC и механизмы регуляции экзоцитоза мембран и модификации липидов [144, 145]. При этом установлена роль AMPK в поддержании полярности эпителиальных клеток и барьерных функций в условиях стресса [146-148], и данный механизм запускается исключительно в ответ на стрессорное воздействие.

Известно, что AMPK является эволюционно консервативной протеинкиназой, участвующей в регулировании энергетического гомеоста-за [149]. Активированная нарушениями энерге-

тического баланса AMPK инициирует метаболические изменения для перепрограммирования метаболизма путем ингибирования несущественных анаболических процессов с потреблением АТФ, стимулируя одновременно катабо-лические пути доставки АТФ [149]. Исследования на клетках MDCK почек показали, что AMPK играет важную роль в поддержании барьерных функций эпителиальных клеток, а ее фармакологическая активация защищает структуру и барьерную функцию ПК [146, 147]. Значение активации AMPK для целостности кишечного барьера было установлено в культивируемых эпителиальных клетках кишечника в различных стрессовых условиях, включая истощение Ca2+, повреждение кишечного барьера этанолом, ЛПС, окислительным стрессом или DSS [150-152]. Так, AMPK фосфорилирует белки ПК и ассоциированные с ними цингулин и G-a-взаимодействующий белок, связанный с везикулами (GIV), также известный как гирдин, что определяет молекулярные механизмы защиты эпителия путем стабилизации ПК и сохранения полярности клеток в условиях стресса [153-157].

Использование агонистов AMPK 5-амино-имидазол-4-карбоксамидного рибонуклеотида и метформина в условиях энергодефицита [146, 147] показало, что AMPK реализует свои эффекты через нижестоящий эффектор pS245-GIV [157]. На основании вышеизложенных результатов сигнальная ось AMPK—pS245 GIV была обозначена как «стресс-ассоциированный сигнальный путь полярности (stress-polarity signalling pathway)».

В дальнейшем было установлено, что при моделировании условий кишечного дисбиоза на энтероидных монослоях путем внесения E. coli K-12 или ЛПС бактерий в культуру клеток снижается экспрессия белков ПК и сопротивляемость электрическому току. При этом предварительное внесение в культуру метформина (активатора LKB1-AMPK сигнального пути) препятствовало развитию обозначенных выше нарушений кишечной проницаемости [154].

Таким образом, в результате вышеописанных стресс-индуцированных процессов в стенке толстой кишки происходит изменение проницаемости эпителиального барьера, что способствует транслокации микроорганизмов и их антигенов в слизистую оболочку кишечника [158-160].

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ ПРИ ТРАНСЛОКАЦИИ БАКТЕРИЙ

Миграция бактерий и бактериальных антигенов через слизистую оболочку кишечника

Рис. 2. Механизмы повышения проницаемости эпителия толстой кишки при стрессе. Fig. 2. Mechanisms of increased gut permeability in stress.

вызывает провоспалительный иммунный ответ [161-164]. Грамотрицательные бактерии содержат ЛПС в стенках и везикулах, а его присутствие определяется CD14-TLR4 на клетках CD 14 (нейтрофилах, макрофагах и дендритных клетках [165]). Путь TLR4/NLRP3 играет ключевую роль в регулировании гомеостаза кишечника, поддержании целостности кишечного эпителиального барьера и снижении смертности при экспериментальном колите, а также может влиять на состав кишечной микробиоты [166]. Взаимодействие TLR4, CD14 и ко-рецептора MD-2 приводит к активации домена смерти MyD88, который рекрутирует и активирует белки-линкеры: интелейкин-1 рецептор ассоциирова-ную киназу (IRAK) 4, IRAK1 и ассоциированный с рецептором ФНОа фактор 6 (TRAF6) (рис. 3). Последний может образовывать комплекс с UBC1/3UEV1A и функционировать как убикви-тинлигаза E3, которая активирует трансформирующий фактор роста-в в активированную ки-

назу 1 (TAK1) на мембране. Затем TAK1 активирует нижестоящие ингибирующие пути IkB-киназы и MAPK и усиливает воспалительную реакцию [167, 168]. В свою очередь, NLRP3 связывается с апоптоз-ассоциированным Speck-подобным белком (ASC), что приводит к повышенной выработке прокаспазы-1. В дальнейшем данный белок преобразуется в активированную каспазу-1, способствующую секреции ИЛ-1в и развитию воспалительной реакции [169, 170]. Взаимодействие ЛПС с TLR4 также активирует МуБ88-независимый путь с последующим высвобождением NF-kB и регуляторного фактора интерферона 3 (IRF3), их транслокацией в ядро и активацией инфламмасомы NLRP3 [171]. Результатом данного каскада внутриклеточных реакций является увеличение экспрессии про-воспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФНу) в колоноцитах и увеличение их уровней в сыворотке крови [166, 172, 173].

Рис. 3. Сигнальные пути Toll-подобного рецептора 4. Адаптировано из [166]. Fig. 3. Toll-like receptor 4 signalling. Adapted from [166].

Также известно, что ЛПС увеличивает КРФ мРНК в толстой кишке крысы и активирует периферическую передачу сигналов КРФ [174, 175], что дополнительно стимулирует систему TLR4-цитокинов. В данном контексте периферический КРФ и активация TLR4-цитокиновой системы могут образовывать порочный круг, активируя друг друга.

Таким образом, выполненный анализ данных литературы свидетельствует о наличии целого ряда механизмов реализации стресс-индуцированных изменений в кишечнике на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях с участием всех регуляторных систем организма. Одним из наиболее важных проявлений стрес-сорной реакции в толстой кишке является повышение проницаемости ее стенки вследствие развития воспалительной реакции на фоне изменения нейроэндокринной регуляции и состояния микробиоты. Данные процессы сопровождаются существенными изменениями гуморального гомеостаза и активности клеток, участвующих в развитии воспалительной реакции в стенке толстой кишки. На основании изложенных данных, а также высокого уровня стрессорного воздействия в современной среде обитания, представляется перспективной и обоснованной разработка методов коррекции стресс-индуцированных сдвигов в толстой кишке путем воздействия на центральные и местные механизмы реализации стрессорной реакции и состояние микробиоты.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ Авторы заявляют об отсутствии финансирования.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Bailey M.T., Dowd S.E., Galley J.D., Hufnagle A.R., Allen R.G., Lyte M. Exposure to a Social Stressor Alters the Structure of the Intestinal Microbiota: Implications for Stressor-Induced Immunomodulation. Brain Behav Immun. 2011;25(3):397. DOI: 10.1016/j.bbi.2010.10.023

2. Saunders P.R., Hanssen N.P., Perdue M.H. Choliner-gic nerves mediate stress-induced intestinal transport abnormalities in Wistar-Kyoto rats. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 1997;273(2):G486-490. DOI: 10.1152/ajpgi.1997.273.2.G486

3. Kim Y.S., Lee M.Y., Ryu H.S., Choi E.-S., Oh J.T., Yun K.J., Choi S.C. Regional differences in chronic stress-induced alterations in mast cell and protease-activated receptor-2-positive cell numbers in the

colon of Ws/Ws rats. J Neurogastroenterol Motil. 2014;20(l):54-63. DOI: 10.5056/jnm.2014.20.1.54

4. Soderholm J.D., Perdue M.H. II. Stress and intestinal barrier function. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2001;280(1):G7-13. DOI: 10.1152/ajpgi.00337.2005

5. Chen H.-Q., Yang J., Zhang M., Zhou Y.-K., Shen T.-Y., Chu Z.-X., Zhang M., Hang X.-M. et al. Lactobacillus plantarum ameliorates colonic epithelial barrier dysfunction by modulating the apical junctional complex and PepT1 in IL-10 knockout mice. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010;299(6):G1287-1297.

DOI: 10.1152/ajpgi.00196.2010

6. Su L., Shen L., Clayburgh D.R., Nalle S.C., Sullivan E.A., Meddings J.B., Abraham C., Turner J.R. Targeted epithelial tight junction dysfunction causes immune activation and contributes to development of experimental colitis. Gastroenterology. 2009;136(2):551-563.

DOI: 10.1053/j.gastro.2008.10.081

7. Wells J.M., Brummer R.J., Derrien M., MacDonald T.T., Troost F., Cani P.D., Theodorou V., Dekker J. et al. Homeostasis of the gut barrier and potential bi-omarkers. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2016;312(3):G171-193. DOI: 10.1152/ajpgi.00048.2015

8. Choi W., Yeruva S., Turner J.R. Contributions of intestinal epithelial barriers to health and disease. Exp Cell Res. 2017;358(1):71-77.

DOI: 10.1016/j.yexcr.2017.03.036. URL:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S00 1448271730157X

9. Van Spaendonk H., Ceuleers H., Witters L., Patteet E., Joossens J., Augustyns K., Lambeir A.-M., De Meester I. et al. Regulation of intestinal permeability: The role of proteases. World J Gastroenterol. 2017;23(12):2106-2123. DOI: 10.3748/wjg.v23.i12.2106

10. Wells J.M., Brummer R.J., Derrien M., MacDonald T.T., Troost F., Cani P.D., Theodorou V., Dekker J. et al. Homeostasis of the gut barrier and potential bi-omarkers. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2016;312(3):G171-193. DOI: 10.1152/ajpgi.00048.2015

11. Van Spaendonk H., Ceuleers H., Witters L., Patteet E., Joossens J., Augustyns K., Lambeir A.-M., De Meester I. et al. Regulation of intestinal permeability: The role of proteases. World J Gastroenterol. 2017;23(12):2106-2123. DOI: 10.3748/wjg.v23.i12.2106

12. Odenwald M.A., Turner J.R. The intestinal epithelial barrier: a therapeutic target? Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14(1):9-21.

DOI: 10.1038/nrgastro.2016.169

13. Lightman S.L. The Neuroendocrinology of Stress: A Never Ending Story. J Neuroendocrinol. 2008;20(6):880-884.

DOI: 10.1111/j.1365-2826.2008.01711.x

14. Fekete É.M., Zorrilla E.P. Physiology, pharmacology, and therapeutic relevance of urocortins in mammals: Ancient CRF paralogs. Front Neuroendocrinol. 2007;28(1):1-27. DOI: 10.1016/j.yfrne.2006.09.002. URL:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S00 91302206003773

15. Stengel A., Taché Y. Neuroendocrine Control of the Gut During Stress: Corticotropin-Releasing Factor

Signaling Pathways in the Spotlight. Annu Rev Physiol. 2009;71(1):219—239. DOI: 10.1146/annurev.physiol.010908.163221

16. Karalis K., Sano H., Redwine J., Listwak S., Wilder R.L., Chrousos G.P. Autocrine or paracrine inflammatory actions of corticotropin-releasing hormone in vivo. Science. 1991;254(5030):421-423. DOI: 10.1126/science.1925600

17. Liu S., Gao N., Hu H.-Z., Wang X., Wang G.-D., Fang X., Gao X., Xia Y. et al. Distribution and chemical coding of corticotropin-releasing factor-immunoreactive neurons in the guinea pig enteric nervous system. J Comp Neurol. 2006;494(1):63-74. DOI: 10.1002/cne.20781

18. Fekete É.M., Zorrilla E.P. Physiology, pharmacology, and therapeutic relevance of urocortins in mammals: Ancient CRF paralogs. Front Neuroendocrinol. 2007;28(1):1-27. DOI: 10.1016/j.yfrne.2006.09.002

19. Hillhouse E.W., Grammatopoulos D.K. The Molecular Mechanisms Underlying the Regulation of the Biological Activity of Corticotropin-Releasing Hormone Receptors: Implications for Physiology and Pathophysiology. Endocr Rev. 2006;27(3):260-286. DOI: 10.1210/er.2005-0034

20. Markovic D., Lehnert H., Levine M.A., Grammato-poulos D.K. Structural Determinants Critical for Localization and Signaling within the Seventh Transmembrane Domain of the Type 1 Corticotropin Releasing Hormone Receptor: Lessons from the Receptor Variant R1d. Mol Endocrinol. 2008;22(11):2505-2519. DOI: 10.1210/me.2008-0177

21. Hauger R.L., Grigoriadis D.E., Dallman M.F., Plot-sky P.M., Vale W.W., Dautzenberg F.M. International Union of Pharmacology. XXXVI. Current Status of the Nomenclature for Receptors for Corticotropin-Releasing Factor and Their Ligands. Pharmacol Rev. 2003;55(1):21-26. DOI: 10.1124/pr.55.1.3

22. Gutknecht E., Van der Linden I., Van Kolen K., Verhoeven K.F.C., Vauquelin G., Dautzenberg F.M. Molecular Mechanisms of Corticotropin-Releasing Factor Receptor-Induced Calcium Signaling. Mol Pharmacol. 2009;75(3):648-657.

DOI: 10.1124/mol. 108.050427. URL:

http://molpharm.aspetjournals.org/content/75/3/648.a bstract

23. Grossini E., Molinari C., Mary D.A.S.G., Uberti F., Ribichini F., Caimmi P.P., Vacca G. Urocortin II Induces Nitric Oxide Production Through cAMP and Ca2+ Related Pathways in Endothelial Cells. Cell Physiol Biochem. 2009;23(1-3):87-96.

DOI: 10.1159/000204097

24. Hillhouse E.W., Grammatopoulos D.K. The Molecular Mechanisms Underlying the Regulation of the Biological Activity of Corticotropin-Releasing Hormone Receptors: Implications for Physiology and Pathophysiology. Endocr Rev. 2006;27(3):260-286. DOI: 10.1210/er.2005-0034

25. Black P.H. Stress and the inflammatory response: A review of neurogenic inflammation. Brain Behav Immun. 2002;16(6):622-653. DOI: 10.1016/s0889-1591(02)00021-1. URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S08 89159102000211

26. Saunders P.R., Santos J., Hanssen N.P.M., Yates D., Groot J.A., Perdue M.H. Physical and psychological stress in rats enhances colonic epithelial permeability via peripheral CRH. Dig Dis Sci. 2002;47(1):208-215. DOI: 10.1023/a:1013204612762

27. Santos J., Saunders P.R., Hanssen N.P.M., Yang P.-C., Yates D., Groot J.A., Perdue M.H. Corticotropin-releasing hormone mimics stress-induced colonic epithelial pathophysiology in the rat. Am J Physiol Gas-trointest Liver Physiol. 1999;277(2):G391-399. DOI: 10.1152/ajpgi.1999.277.2.G391

28. Soderholm J.D., Yates D.A., Gareau M.G., Yang P.-C., MacQueen G., Perdue M.H. Neonatal maternal separation predisposes adult rats to colonic barrier dysfunction in response to mild stress. Am J Physiol Gas-trointest Liver Physiol. 2002;283(6):G1257-1263. DOI: 10.1152/ajpgi.00314.2002

29. Barreau F., Cartier C., Leveque M., Ferrier L., Moriez R., Laroute V., Rosztoczy A., Fioramonti J. et al. Pathways involved in gut mucosal barrier dysfunction induced in adult rats by maternal deprivation: corticotrophin-releasing factor and nerve growth factor interplay. J Physiol. 2007;580(1): 347-356. DOI: 10.1113/jphysiol.2006.120907

30. Larauche M., Gourcerol G., Wang L., Pambuk-chian K., Brunnhuber S., Adelson D.W., Rivier J., Million M. et al. Cortagine, a CRF1 agonist, induces stresslike alterations of colonic function and visceral hypersensitivity in rodents primarily through peripheral pathways. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2009;297(1):215-227.

DOI: 10.1152/ajpgi.00072.2009

31. Gareau M.G., Jury J., Perdue M.H. Neonatal maternal separation of rat pups results in abnormal cholinergic regulation of epithelial permeability. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007;293(1):198-203. DOI: 10.1152/ajpgi.00392.2006

32. Yu Y., Liu Z.Q., Liu X.Y., Yang L., Geng X.R., Yang G., Liu Z.G., Zheng P.Y. et al. Stress-Derived Corticotropin Releasing Factor Breaches Epithelial Endotoxin Tolerance. PLoS One. 2013;8(6):e65760.

DOI: 10.1371/journal.pone.0065760

33. Albert-Bayo M., Paracuellos I., González-Castro A.M., Rodríguez-Urrutia A., Rodríguez-Lagunas M.J., Alonso-Cotoner C., Santos J., Vicario M. Intestinal Mucosal Mast Cells: Key Modulators of Barrier Function and Homeostasis. Cells. 2019;8(2):135. DOI: 10.3390/cells8020135

34. Wernersson S., Pejler G. Mast cell secretory granules: armed for battle. Nat Rev Immunol. 2014;14(7): 478-494. DOI: 10.1038/nri3690

35. Bischoff S.C. Role of mast cells in allergic and non-allergic immune responses: comparison of human and murine data. Nat Rev Immunol. 2007;7(2):93-104. DOI: 10.1038/nri2018

36. Traina G. The role of mast cells in the gut and brain. J Integr Neurosci. 2021;20(1):185-196. DOI: 10.31083/j.jin.2021.01.313

37. Cao J., Papadopoulou N., Kempuraj D., Boucher W.S., Sugimoto K., Cetrulo C.L., Theoharides T.C. Human mast cells express corticotropin-releasing hormone (CRH) receptors and CRH leads to selective secretion

of vascular endothelial growth factor. J Immunol.

2005;174(12):7665-7675.

DOI: 10.4049/jimmunol.174.12.7665

38. Smith F., Clark J.E., Overman B.L., Tozel C.C., Huang J.H., Rivier J.E.F., Blisklager A.T., Moeser A.J. Early weaning stress impairs development of mucosal barrier function in the porcine intestine. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010;298(3): G352-363. DOI: 10.1152/ajpgi.00081.2009

39. Stead R.H., Dixon M.F., Bramwell N.H., Riddell R.H., Bienenstock J. Mast cells are closely apposed to nerves in the human gastrointestinal mucosa. Gastroenterology. 1989;97(3):575-585. DOI: 10.1016/0016-5085(89)90627-6

40. Barbara G., Stanghellini V., De Giorgio R., Cre-mon C., Cottrell G.S., Santini D., Pasquinelli G., Mor-selli-Labate A.M. et al. Activated mast cells in proximity to colonic nerves correlate with abdominal pain in irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2004;126(3):693-702.

DOI: 10.1053/j.gastro.2003.11.055

41. Buhner S., Schemann M. Mast cell-nerve axis with a focus on the human gut. Biochim Biophys Acta. 2012;1822(1):85-92. DOI: 10.1016/j.bbadis.2011.06.004

42. Dong H., Zhang X., Wang Y., Zhou X., Qian Y., Zhang S. Suppression of brain mast cells degranulation inhibits microglial activation and central nervous system inflammation. Mol Neurobiol. 2017;54(2):997-1007. DOI: 10.1007/s12035-016-9720-x

43. Carabotti M., Scirocco A., Maselli M.A., Severi C. The gut-brain axis: interactions between enteric mi-crobiota, central and enteric nervous systems. Ann Gastroenterol. 2015;28(2):203-209.

44. Traina G. Mast cells in the brain - Old cells, new target. J Integr Neurosci. 2017;16(s1):S69-83. DOI: 10.3233/JIN-170068

45. Santos J., Yates D., Guilarte M., Vicario M., Alonso C., Perdue M.H. Stress neuropeptides evoke epithelial responses via mast cell activation in the rat colon. Psychoneuroendocrinology. 2008;33(9):1248-1256. DOI: 10.1016/j.psyneuen.2008.07.002

46. Wallon C., Persborn M., Jönsson M., Wang A., Phan V., Lampinen M., Vicario M., Santos J. et al. Eo-sinophils express muscarinic receptors and cortico-tropin-releasing factor to disrupt the mucosal barrier in ulcerative colitis. Gastroenterology. 2011;140(5):1597-1607.

DOI: 10.1053/j.gastro.2011.01.042

47. Teitelbaum A.A., Gareau M.G., Jury J., Yang P.C., Perdue M.H. Chronic peripheral administration of corticotropin-releasing factor causes colonic barrier dysfunction similar to psychological stress. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008;295(3): G452-459. DOI: 10.1152/ajpgi.90210.2008

48. Overman E.L., Rivier J.E., Moeser A.J. CRF Induces Intestinal Epithelial Barrier Injury via the Release of Mast Cell Proteases and TNF-a. PLoS One. 2012;7(6):e39935. DOI: 10.1371/journal.pone.0039935

49. Gebhardt T., Gerhard R., Bedoui S., Erpenbeck V.J., Hoffmann M.W., Manns M.P., Bischoff S.C. ß2-Adrenoceptor-mediated suppression of human intestinal mast cell functions is caused by disruption

of filamentous actin dynamics. Eur J Immunol. 2005;35(4):1124-1132. DOI: 10.1002/eji.200425869

50. Goldblum S.E., Rai U., Tripathi A., Thakar M., De Leo L., Di Toro N., Not T., Ramachandran R. et al. The active Zot domain (aa 288-293) increases ZO-1 and myosin 1C serine/threonine phosphorylation, alters interaction between ZO-1 and its binding partners, and induces tight junction disassembly through proteinase activated receptor 2 activation. FASEB J. 2011;25(1):144-158. DOI: 10.1096/fj.10-158972

51. Koido S., Ohkusa T., Kan S., Takakura K., Saito K., Komita H., Ito Z., Kobayashi H. et al. Production of corticotropin-releasing factor and urocortin from human monocyte-derived dendritic cells is stimulated by commensal bacteria in intestine. World J Gastroenterol. 2014;20(39):14420-14429.

DOI: 10.3748/wjg.v20.i39.14420.

52. Jacob C., Yang P.-C., Darmoul D., Amadesi S., Sai-to T., Cottrell G.S., Coelho A.-M., Singh P. et al. Mast cell tryptase controls paracellular permeability of the intestine: role of protease-activated receptor 2 and ß-arrestins. J Biol Chem. 2005;280(36):31936-31948. DOI: 10.1074/jbc.M506338200

53. Groschwitz K.R., Ahrens R., Osterfeld H., Gurish M.F., Han X., Abrink M., Finkelman F.D., Pe-jler G. et al. Mast cells regulate homeostatic intestinal epithelial migration and barrier function by a chy-mase/Mcpt4-dependent mechanism. Proc Natl Acad Sci. 2009;106(52):22381-22386.

DOI: 10.1073/pnas.0906372106

54. Groschwitz K.R., Wu D., Osterfeld H., Ahrens R., Ho-gan S.P. Chymase-mediated intestinal epithelial permeability is regulated by a protease-activating receptor/matrix metalloproteinase-2-dependent mechanism. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2013;304(5):G479-489. DOI: 10.1152/ajpgi.00186.2012

55. Scudamore C.L., Jepson M.A., Hirst B.H., Hugh R., Miller P. The rat mucosal mast cell chymase, RMCP-11, alters epithelial cell monolayer permeability in association with altered distribution of the tight junction proteins ZO-1 and occludin. Eur J Cell Biol. 1998;75(4):321-330. DOI: 10.1016/s0171-9335(98)80065-4

56. Fu Z., Thorpe M., Hellman L. rMCP-2, the major rat mucosal mast cell protease, an analysis of its extended cleavage specificity and its potential role in regulating intestinal permeability by the cleavage of cell adhesion and junction proteins. PLoS One. 2015;10(6):e0131720.

DOI: 10.1371/journal.pone.0131720

57. Ma T.Y., Iwamoto G.K., Hoa N.T., Akotia V., Ped-ram A., Boivin M.A., Said H.M. TNF-a-induced increase in intestinal epithelial tight junction permeability requires NF-kB activation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2004;286(3):G367-376.

DOI: 10.1152/ajpgi.00173.2003

58. Zolotarevsky Y., Hecht G., Koutsouris A., Gonzalez D.E., Quan C., Tom J., Mrsny R.J., Turner J.R. A membrane-permeant peptide that inhibits MLC ki-nase restores barrier function in in vitro models of intestinal disease. Gastroenterology. 2002;123(1):163-172. DOI: 10.1053/gast.2002.34235

59. Marchiando A.M., Shen L., Graham W.V., Weber C.R., Schwarz B.T., Austin J.R., Raleigh D.R., Guan Y. et al. Caveolin-1-dependent occludin endo-cytosis is required for TNF-induced tight junction regulation in vivo. J Cell Biol. 2010;189(1):111-126. DOI: 10.1083/jcb.200902153

60. Traina G. Mast Cells in Gut and Brain and Their Potential Role as an Emerging Therapeutic Target for Neural Diseases. Front Cell Neurosci. 2019;13:345. DOI: 10.3389/fncel.2019.00345

61. Bischoff S.C., Krämer S. Human mast cells, bacteria, and intestinal immunity. Immunol Rev. 2007;217(1):329-337.

DOI: 10.1111/j.1600-065X.2007.00523.x

62. Furuta G.T., Nieuwenhuis E.E.S., Karhausen J., Gleich G., Blumberg R.S., Lee J.J., Ackerman S.J. Eo-sinophils alter colonic epithelial barrier function: role for major basic protein. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2005;289(5):G890-897.

DOI: 10.1152/ajpgi.00015.2005

63. Singh G., Brass A., Knight C.G., Cruickshank S.M. Gut eosinophils and their impact on the mucus-resident microbiota. Immunology. 2019;158(3): 194-205. DOI: 10.1111/imm.13110

64. Forbes E., Murase T., Yang M., Matthaei K.I., Lee J.J., Lee N.A., Foster P.S., Hogan S.P. Immunopathogene-sis of experimental ulcerative colitis is mediated by eosinophil peroxidase. J Immunol. 2004;172(9): 5664-5675. DOI: 10.4049/jimmunol.172.9.5664

65. Hojo M., Ohkusa T., Tomeoku H., Koido S., Asaoka D., Nagahara A., Watanabe S. Corticotropin-releasing factor secretion from dendritic cells stimulated by commensal bacteria. World J Gastroenterol. 2011;17(35):4017-4022. DOI: 10.3748/wjg.v17.i35.4017

66. Meng L., Lu Z., Xiaoteng W., Yue H., Bin L., Lina M., Zhe C. Corticotropin-releasing Factor Changes the Phenotype and Function of Dendritic Cells in Mouse Mesenteric Lymph Nodes. J Neurogastroenterol Motil. 2015;21(4):571-580. DOI: 10.5056/jnm15019

67. Hu Y., Li M., Lu B., Wang X., Chen C., Zhang M. Cor-ticotropin-releasing factor augments LPS-induced immune/inflammatory responses in JAWSII cells. Immunol Res. 2016;64(2):540-547.

DOI: 10.1007/s12026-015-8740-3

68. Hughes P.A., Zola H., Penttila I.A., Blackshaw L.A., Andrews J.M., Krumbiegel D. Immune activation in irritable bowel syndrome: can neuroimmune interactions explain symptoms? Am J Gastroenterol. 2013;108(7):1066-1074. DOI: 10.1038/ajg.2013.120

69. Vanner S.J., Greenwood-Van Meerveld B., Mawe G.M., Shea-Donohue T., Verdu E.F., Wood J., Grundy D. Fundamentals of neurogastroenterology: basic science. Gastroenterology. 2016;150(6): 1280-1291. DOI: 10.1053/j.gastro.2005.11.060

70. Baker C., Richards L.J., Dayan C.M., Jessop D.S. Cor-ticotropin-Releasing Hormone Immunoreactivity in Human T and B Cells and Macrophages: Colocali-zation With Arginine Vasopressin. J Neuroendocrinol. 2003;15(11):1070-1074.

DOI: 10.1046/j.1365-2826.2003.01099.x

71. Saruta M., Takahashi K., Suzuki T., Torii A., Kawa-kami M., Sasano H. Urocortin 1 in Colonic Mucosa in Patients with Ulcerative Colitis. J Clin Endocrinol

Metab. 2004;89(11):5352-5361. DOI: 10.1210/jc.2004-0195

72. Smith E.M., Gregg M., Hashemi F., Schott L., Hughes T.K. Corticotropin Releasing Factor (CRF) Activation of NF-KB-Directed Transcription in Leukocytes. Cell Mol Neurobiol. 2006;26(4):1019-1034. DOI: 10.1007/s10571-006-9040-1

73. Kiank C., Taché Y., Larauche M. Stress-related modulation of inflammation in experimental models of bowel disease and post-infectious irritable bowel syndrome: Role of corticotropin-releasing factor receptors. Brain Behav Immun. 2010;24(1):41-48. DOI: 10.1016/j.bbi.2009.08.006. URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S08 89159109003936

74. Chatoo M., Li Y., Ma Z., Coote J., Du J., Chen X. Involvement of corticotropin-releasing factor and receptors in immune cells in irritable bowel syndrome. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9(FEB):21. DOI: 10.3389/fendo.2018.00021

75. Tsatsanis C., Androulidaki A., Dermitzaki E., Gravanis A., Margioris A.N. Corticotropin releasing factor receptor 1 (CRF1) and CRF2 agonists exert an anti-inflammatory effect during the early phase of inflammation suppressing LPS-induced TNF-a release from macrophages via induction of COX-2 and PGE2. J Cell Physiol. 2007;210(3):774-783.

DOI: 10.1002/jcp.20900

76. Mawdsley J.E., Macey M.G., Feakins R.M., Lang-mead L., Rampton D.S. The effect of acute psychologic stress on systemic and rectal mucosal measures of inflammation in ulcerative colitis. Gastroenterology. 2006;131(2):410-419.

DOI: 10.1053/j.gastro.2006.05.017

77. Koon H.W., Pothoulakis C. Immunomodulatory properties of substance P: the gastrointestinal system as a model. Ann N Y Acad Sci. 2006;1088(1):23-40. DOI: 10.1196/annals.1366.024

78. Wang L., Stanisz A.M., Wershil B.K., Galli S.J., Perdue M.H. Substance P induces ion secretion in mouse small intestine through effects on enteric nerves and mast cells. Am J Physiol Liver Physiol. 1995;269(1):G85-92.

DOI: 10.1152/ajpgi.1995.269.1.G85

79. Zheng P.-Y., Feng B.-S., Oluwole C., Struiksma S., Chen X., Li P., Tang S.-G., Yang P.C. Psychological stress induces eosinophils to produce corticotrophin releasing hormone in the intestine. Gut. 2009;58(11):1473-1479. DOI: 10.1136/gut.2009.181701

80. Asadi S., Alysandratos K.-D., Angelidou A., Miniati A., Sismanopoulos N., Vasiadi M., Zhang B., Ka-logeromitros D. et al. Substance P (SP) induces expression of functional corticotropin-releasing hormone receptor-1 (CRHR-1) in human mast cells. J Invest Dermatol. 2012;132(2):324-329.

DOI: 10.1038/jid.2011.334

81. Suvas S. Role of Substance P Neuropeptide in Inflammation, Wound Healing, and Tissue Homeosta-sis. J Immunol. 2017;199(5):1543-1552.

DOI: 10.4049/jimmunol. 1601751. URL:

http://www.jimmunol.org/content/199/5/1543.abstract

82. Xu X.J., Zhang Y.L., Liu L., Pan L., Yao S.K. Increased expression of nerve growth factor correlates with

visceral hypersensitivity and impaired gut barrier function in diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome: a preliminary explorative study. Aliment Pharmacol Ther. 2017;45(1):100-114. DOI: 10.1111/apt.13848

83. Barreau F., Cartier C., Ferrier L., Fioramonti J., Bueno L. Nerve growth factor mediates alterations of co-lonic sensitivity and mucosal barrier induced by neonatal stress in rats. Gastroenterology. 2004;127(2): 524-534. DOI: 10.1053/j.gastro.2004.05.019. URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S00 16508504008650

84. Théodorou V. Susceptibility to stress-induced visceral sensitivity: a bad legacy for next generations. Neu-rogastroenterol Motil. 2013;25(12):927-930.

DOI: 10.1111/nmo.12260

85. Piche T., Barbara G., Aubert P., Des Varannes S.B., Dainese R., Nano J.-L., Cremon C., Stanghellini V. et al. Impaired intestinal barrier integrity in the colon of patients with irritable bowel syndrome: involvement of soluble mediators. Gut. 2009;58(2):196-201. DOI: 10.1136/gut.2007.140806

86. Xu X., Liu L., Yao S. Nerve growth factor and diarrhea-predominant irritable bowel syndrome (IBS-D): a potential therapeutic target? J Zhejiang Univ B. 2016;17(1):1-9. DOI: 10.1631/jzus.B1500181

87. Gudelsky G.A., Berry S.A., Meltzer H.Y. Neurotensin Activates Tuberoinfundibular Dopamine Neurons and Increases Serum Corticosterone Concentrations in the Rat. Neuroendocrinology. 1989;49(6):604-609. DOI: 10.1159/000125176

88. Rowe W., Viau V., Meaney M.J., Quirion R. Central Administration of Neurotensin Stimulates Hypotha-lamic-Pituitary-Adrenal Activity. Ann N Y Acad Sci. 1992;668(1):365-367.

DOI: 10.1111/j.1749-6632.1992.tb27378.x

89. Ceccatelli S., Cintra A., Hökfelt T., Fuxe K., Wikström A.-C., Gustafsson J.Â. Coexistence of glucocor-ticoid receptor-like immunoreactivity with neuropep-tides in the hypothalamic paraventricular nucleus. Exp Brain Res. 1989;78(1):33-42.

DOI: 10.1007/BF00230684

90. Castagliuolo I., Leeman S.E., Bartolak-Suki E., Niku-lasson S., Qiu B., Carraway R.E., Pothoulakis C. A neurotensin antagonist, SR 48692, inhibits colonic responses to immobilization stress in rats. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996;93(22):12611-12615. DOI: 10.1073/pnas.93.22.12611.

URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8901630

91. Riegler M., Castagliuolo I., Wang C., Wlk M., Sogu-koglu T., Wenzl E., Mat-thews J.B., Pothoulakis C. Neurotensin stimulates Cl- secretion in human colon-ic mucosa in vitro: Role of adenosine. Gastroenterolo-gy. 2000;119(2):348-357. DOI: 10.1053/gast.2000.9310

92. Hart A., Kamm M.A. Mechanisms of initiation and perpetuation of gut inflammation by stress. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16(12):2017-2028.

DOI: 10.1046/j.1365-2036.2002.01359.x

93. Thursby E., Juge N. Introduction to the human gut microbiota. Biochem J. 2017;474(11):1823-1836. DOI: 10.1042/BCJ20160510

94. Jandhyala S.M., Talukdar R., Subramanyam C., Vuyyuru H., Sasikala M., Nageshwar Reddy D. Role

of the normal gut microbiota. World J Gastroenterol. 2015;21(29):8787-8803. DOI: 10.3748/wjg.v21.i29.8787. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26269668

95. Donia M.S., Fischbach M.A. Human Microbiota. Small molecules from the human microbiota. Science. 2015;349(6246):1254766. DOI: 10.1126/science.1254766

96. Li Z., Quan G., Jiang X., Yang Y., Ding X., Zhang D., Wang X., Hardwidge P.R. et al. Effects of Metabolites Derived From Gut Microbiota and Hosts on Pathogens. Front Cell Infect Microbiol. 2018;8:314. DOI: 10.3389/fcimb.2018.00314. URL: https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fcimb.201 8.00314

97. Bérdy J. Bioactive Microbial Metabolites. J Antibiot (Tokyo). 2005;58(1):1-26. DOI: 10.1038/ja.2005.1

98. Prochazkova P., Roubalova R., Dvorak J., Tlaskalova-Hogenova H., Cermakova M., Tomasova P., Sediva B., Kuzma M. et al. Microbiota, Microbial Metabolites, and Barrier Function in A Patient with Anorexia Nervosa after Fecal Microbiota Transplantation. Microorganisms. 2019;7(9):338.

DOI: 10.3390/microorganisms7090338

99. Alam A., Neish A. Role of gut microbiota in intestinal wound healing and barrier function. Tissue Barriers. 2018;6(3):1539595.

DOI: 10.1080/21688370.2018.1539595

100. Bailey M.T., Dowd S.E., Galley J.D., Hufnagle A.R., Allen R.G., Lyte M. Exposure to a social stressor alters the structure of the intestinal microbiota: Implications for stressor-induced immunomodulation. Brain Behav Immun. 2011;25(3):397-407.

DOI: 10.1016/j.bbi.2010.10.023.

URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21040780/

101. Collins S.M., Bercik P. Gut microbiota: Intestinal bacteria influence brain activity in healthy humans. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;10(6):326-327. DOI: 10.1038/nrgastro.2013.76.

URL: https://www.nature.com/articles/nrgastro.2013.76

102. Galley J.D., Nelson M.C., Yu Z., Dowd S.E., Walter J., Kumar P.S., Lyte M., Bailey M.T. Exposure to a social stressor disrupts the community structure of the co-lonic mucosa-associated microbiota. BMC Microbiol. 2014;14:189. DOI: 10.1186/1471-2180-14-189

103. Мухина А.Ю., Медведева О.А,. Свищева М.В., Шевченко А.В., Ефремова Н.Н., Бобынцев И.И., Калуцкий П.В. Оценка состояния микробиоценоза толстой кишки экспериментальных животных в условиях иммобилизационного стресса. Астраханский медицинский журнал. 2019;14(1):54—60. [Mukhina A.Yu., Medvedeva O.A,. Svishcheva M.V., Shevchenko A.V., Efremova N.N., Bobyntsev I.I., Kalutskiy P.V. State of experimental animals' colon microbiocenosis under restraint stress. Astrakhan medical journal. 2019;14(1):54-60 (in Russ.)]. DOI: 10.17021/2019.14.1.54.60. EDN: WVCDQS

104. Mukhina A.Y., Medvedeva O.A., Svishcheva M.V.. , Shevchenko A.V., Efremova N.N., Bobyntsev I.I., Kalutskii P V., Andreeva L.A. et al. State of Colon Microbiota in Rats during Chronic Restraint Stress and Selank Treatment. Bull Exp Biol Med. 2019;167(2):226-228. DOI: 10.1007/s10517-019-04496-y. EDN: WGQEYA

105. Svishcheva M.V., Mukhina A.Y., Medvedeva O.A., Shevchenko A.V., Bobyntsev I.I., Kalutskii P.V., Andreeva L.A., Myasoedov N.F. Composition of Colon Microbiota in Rats Treated with ACTH(4-7)-PGP Peptide (Semax) under Conditions of Restraint Stress. Bull Exp Biol Med. 2020;169(3):357-360. DOI: 10.1007/s10517-020-04886-7. EDN: RISSDJ

106. Vorvul A.O., Bobyntsev I.I., Medvedeva O.A., Mukhina A.Y., Svishcheva M.V., Azarova I.E,. Andreeva L.A., Myasoedov N.F. ACTH(6-9)-Pro-Gly-Pro ameliorates anxiety-like and depressive-like behaviour and gut mucosal microbiota composition in rats under conditions of chronic restraint stress. Neuropeptides. 2022;93:102247. DOI: 10.1016/j.npep.2022.102247. URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S01 43417922000221. EDN: DESHBK

107. Мухина А.Ю., Бобынцев И.И., Медведева О.А., Мишина Е.С., Свищева М.В. Морфологические особенности толстой кишки крыс при стресс-индуцированном дисбиозе. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2019;(2):80—86 [Mukhina A.Yu., Bobyntsev I.I., Medvedeva O.A., Mishina E.S., Svishcheva M.V. Morphological features of the rats' large intestine with stress-induced dysbiosis. Kursk Scientific and Practical Bulletin "Man and His Health". 2019;(2):80-86 (in Russ.)]. DOI: 10.21626/vestnik/2019-2/09. EDN: DDBPJL

108. Mukhina A.Y., Mishina E.S., Bobyntsev I.I., Medvedeva O.A., Svishcheva M.V., Kalutskii P.V., Andreeva L.A., Myasoedov N.F. Morphological Changes in the Large Intestine of Rats Subjected to Chronic Restraint Stress and Treated with Selank. Bull Exp Biol Med. 2020;169(2):281-285. DOI: 10.1007/s10517-020-04868-9. EDN: IQTTBW

109. Svishcheva M.V., Mishina Y.S., Medvedeva O.A., Bobyntsev I.I., Mukhina A.Y., Kalutskii P.V., Andreeva L.A., Myasoedov NF. Morphofunctional State of the Large Intestine in Rats under Conditions of Restraint Stress and Administration of Peptide ACTH(4-7)-PGP (Semax). Bull Exp Biol Med. 2021;170(3):384-388. DOI: 10.1007/s10517-021-05072-z. EDN: FCHNTB

110. O'Mahony S.M., Clarke G., Borre Y.E., Dinan T.G., Cryan J.F. Serotonin, tryptophan metabolism and the brain-gut-microbiome axis. Behav Brain Res. 2015;277:32-48. DOI: 10.1016/j.bbr.2014.07.027

111. Mawe G.M., Hoffman J.M. Serotonin signalling in the gut--functions, dysfunctions and therapeutic targets. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;10(8):473-486. DOI: 10.1038/nrgastro.2013.105.

URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23797870

112. Desbonnet L., Garrett L., Clarke G., Bienenstock J., Dinan T.G. The probiotic Bifidobacteria infantis: An assessment of potential antidepressant properties in the rat. J Psychiatr Res. 2008;43(2):164-174. DOI: 10.1016/j.jpsychires.2008.03.009. URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S00 22395608000745

113. El Aidy S., Kunze W., Bienenstock J., Kleerebezem M. The microbiota and the gut-brain axis: insights from the temporal and spatial mucosal alterations during

colonisation of the germfree mouse intestine. Benef Microbes. 2012;3(4):251-259. DOI: 10.3920/BM2012.0042

114. Clarke G., Grenham S., Scully P., Fitzgerald P., Moloney R.D., Shanahan F., Dinan T.G,. Cryan J.F. The microbiome-gut-brain axis during early life regulates the hippocampal serotonergic system in a sex-dependent manner. Mol Psychiatry. 2013;18(6):666-673. DOI: 10.1038/mp.2012.77

115. Keszthelyi D., Troost F.J., Jonkers D.M., van Eijk H.M., Lindsey P.J., Dekker J., Buurman W.A., Masclee A.A.M. Serotonergic reinforcement of intestinal barrier function is impaired in irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2014;40(4): 392-402. DOI: 10.1111/apt.12842

116. Macfarlane G.T., Macfarlane S. Bacteria, Colonic Fermentation, and Gastrointestinal Health. J AOAC Int. 2012;95(1):50-60.

DOI: 10.5740/jaoacint.SGE_Macfarlane

117. Peng L., He Z., Chen W., Holzman I.R., Lin J. Effects of Butyrate on Intestinal Barrier Function in a Caco-2 Cell Monolayer Model of Intestinal Barrier. Pediatr Res. 2007;61(1):37-41.

DOI: 10.1203/01.pdr.0000250014.92242.f3

118. Suzuki T., Yoshida S., Hara H. Physiological concentrations of short-chain fatty acids immediately suppress colonic epithelial permeability. Br J Nutr. 2008;100(2):297-305.

DOI: 10.1017/S0007114508888733. URL:

https://www.cambridge.org/core/article/physiologica

l-concentrations-of-shortchain-fatty-acids-

immediately-suppress-colonic-epithelial-

permeabil-

ity/EBE53D3C9A914AF05A7933FE63D99825

119. Plöger S., Stumpff F., Penner G.B., Schulzke J.-D., Gäbel G., Martens H., Shen Z., Günzel D. et al. Mi-crobial butyrate and its role for barrier function in the gastrointestinal tract. Ann N Y Acad Sci. 2012;1258(1):52-59.

DOI: 10.1111/j.1749-6632.2012.06553.x

120. Wang H.-B., Wang P.-Y., Wang X., Wan Y.-L., Liu Y. C. Butyrate Enhances Intestinal Epithelial Barrier Function via Up-Regulation of Tight Junction Protein Claudin-1 Transcription. Dig Dis Sci. 2012;57(12):3126-3135.

DOI: 0.1007/s10620-012-2259-4

121. Peng L., Li Z.-R., Green R.S., Holzman I.R., Lin J. Bu-tyrate enhances the intestinal barrier by facilitating tight junction assembly via activation of AMP-activated protein kinase in Caco-2 cell monolayers. J Nutr. 2009 Sep;139(9):1619-1625.

DOI: 10.3945/jn.109.104638.

URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19625695

122. Lewis K., Lutgendorff F., Phan V., Söderholm J.D., Sherman P.M., McKay D.M. Enhanced translocation of bacteria across metabolically stressed epithelia is reduced by butyrate. Inflamm Bowel Dis. 2010;16(7):1138-1148. DOI: 10.1002/ibd.21177

123. Zelante T., Iannitti R.G., Cunha C., De Luca A., Gio-vannini G., Pieraccini G., Zecchi R., D'Angelo C. et al. Tryptophan Catabolites from Microbiota Engage Ar-yl Hydrocarbon Receptor and Balance Mucosal Reactivity via Interleukin-22. Immunity. 2013;39(2):

372-385. DOI: 10.1016/j.immuni.2013.08.003. URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S10 74761313003312

124. Shimada Y., Kinoshita M., Harada K., Mizutani M., Masahata K., Kayama H., Takeda K. Commensal Bacteria-Dependent Indole Production Enhances Epithelial Barrier Function in the Colon. PLoS One. 2013;8(11):e80604. DOI: 10.1371/journal.pone.0080604

125. Schoeler M., Caesar R.. Dietary lipids, gut microbiota and lipid metabolism. Rev Endocr Metab Disord. 2019;20(4):461-472. DOI: 10.1007/s11154-019-09512-0

126. Roche H.M., Terres A.M., Black I.B., Gibney M.J., Kelleher D. Fatty acids and epithelial permeability: effect of conjugated linoleic acid in Caco-2 cells. Gut. 2001;48(6):797-802. DOI: 10.1136/gut.48.6.797. URL: http://gut.bmj.com/content/48/6/797.abstract

127. Chen Y., Yang B., Ross R.P., Jin Y., Stanton C., Zhao J., Zhang H., Chen W. Orally administered CLA ameliorates DSS-induced colitis in mice via intestinal barrier improvement, oxidative stress reduction, and inflammatory cytokine and gut microbiota modulation. J Agric Food Chem. 2019;67(48):13282-13298. DOI: 10.1021/acs.jafc.9b05744

128. Ren Q., Yang B., Zhang H., Ross R.P., Stanton C., Chen H., Chen W. c9, t11, c15-CLNA and t9, t11, c15-CLNA from Lactobacillus plantarum ZS2058 ameliorate dextran sodium sulfate-induced colitis in mice. J Agric Food Chem. 2020;68(12):3758-3769. DOI: 10.1021/acs.jafc.0c00573

129. Wiley J.W., Zong Y., Zheng G., Zhu S., Hong S. His-tone H3K9 methylation regulates chronic stress and IL-6-induced colon epithelial permeability and visceral pain. Neurogastroenterol Motil. 2020;32(12):e13941. DOI: 10.1111/nmo.13941

130. Rosenfeld J.A., Wang Z., Schones D.E., Zhao K., DeSalle R., Zhang MQ. Determination of enriched his-tone modifications in non-genic portions of the human genome. BMC Genomics. 2009;10(1):1-11. DOI: 10.1186/1471-2164-10-143

131. Higgins G.A., Hong S., Wiley J.W. The Role of Epige-nomic Regulatory Pathways in the Gut-Brain Axis and Visceral Hyperalgesia. Cell Mol Neurobiol. 2022;42(2):361-376. DOI: 10.1007/s10571-021-01108-0

132. De Mey J.R., Freund J.-N. Understanding epithelial homeostasis in the intestine: An old battlefield of ideas, recent breakthroughs and remaining controversies. Tissue barriers. 2013;1(2):e24965-e24965. DOI: 10.4161/tisb.24965.

URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24665395

133. Imayoshi I., Ishidate F., Kageyama R. Real-time imaging of bHLH transcription factors reveals their dynamic control in the multipotency and fate choice of neural stem cells. Front Cell Neurosci. 2015;9:288. DOI: 10.3389/fncel.2015.00288.

URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26300726

134. van der Flier L.G., Clevers H. Stem Cells, Self-Renewal, and Differentiation in the Intestinal Epithelium. Annu Rev Physiol. 2009 Feb 12;71(1):241-260. DOI: 10.1146/annurev.physiol.010908.163145

135. Okamoto R., Tsuchiya K., Nemoto Y., Akiyama J., Nakamura T., Kanai T., Watanabe M. Requirement of Notch activation during regeneration of the intestinal

epithelia. Am J Physiol Liver Physiol. 2009;296(1):G23-35. DOI: 10.1152/ajpgi.90225.2008

136. Gao F., Zhang Y., Wang S., Liu Y., Zheng L., Yang J., Huang W., Ye Y. et al. Hes1 is involved in the self-renewal and tumourigenicity of stem-like cancer cells in colon cancer. Sci Rep. 2014;4:3963. DOI: 10.1038/srep03963.

URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24492635

137. Raddatz D., Middel P., Bockemühl M., Benöhr P., Wissmann C., Schwörer H., Ramadori G. Glucocorti-coid receptor expression in inflammatory bowel disease: evidence for a mucosal down-regulation in steroid-unresponsive ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2004;19(1):47-61.

DOI: 10.1046/j.1365-2036.2003.01802.x

138. Lemke U., Krones-Herzig A., Diaz M.B., Narvekar P., Ziegler A., Vegiopoulos A., Cato A.C.B., Bohl S. et al. The Glucocorticoid Receptor Controls Hepatic Dyslipidemia through Hes1. Cell Metab. 2008;8(3):212-223. DOI: 10.1016/j.cmet.2008.08.001

139. Revollo J.R., Oakley R.H., Lu N.Z., Kadmiel M., Gandhavadi M., Cidlowski J.A. HES1 is a master regulator of glucocorticoid receptor-dependent gene expression. Sci Signal. 2013;6(304):ra103.

DOI: 10.1126/scisignal.2004389

140. Dahan S., Rabinowitz K.M., Martin A.P., Berin M.C., Unkeless J.C., Mayer L. Notch-1 signaling regulates intestinal epithelial barrier function, through interaction with CD4+ T cells, in mice and humans. Gastroenterology. 2011;140(2):550-559.

DOI: 10.1053/j.gastro.2010.10.057.

URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21056041

141. Pope J.L., Bhat A.A., Sharma A., Ahmad R., Krish-nan M., Washington M.K., Beauchamp R.D., Singh A.B. et al. Claudin-1 regulates intestinal epithelial homeostasis through the modulation of Notch-signalling. Gut. 2014;63(4):622-634. DOI: 10.1136/gutjnl-2012-304241.

URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23766441

142. Zheng G., Victor Fon G., Meixner W., Creekmore A., Zong Y., K. Dame M., Colacino J., Dedhia P.H. et al. Chronic stress and intestinal barrier dysfunction: Glucocorticoid receptor and transcription repressor HES1 regulate tight junction protein Claudin-1 promoter. Sci Rep. 2017;7(1):4502. DOI: 10.1038/s41598-017-04755-w

143. St Johnston D., Sanson B. Epithelial polarity and morphogenesis. Curr Opin Cell Biol. 2011;23(5): 540-546. DOI: 10.1016/j.ceb.2011.07.005. URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S09 55067411000883

144. Wodarz A., Näthke I. Cell polarity in development and cancer. Nat Cell Biol. 2007;9(9):1016-1024. DOI: 10.1038/ncb433

145. St Johnston D., Ahringer J. Cell Polarity in Eggs and Epithelia: Parallels and Diversity. Cell. 2010;141(5):757-774. DOI: 10.1016/j.cell.2010.05.011. URL:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S00 92867410005477

146. Zhang L., Li J., Young L.H., Caplan M.J. AMP-activated protein kinase regulates the assembly of epithelial tight junctions. Proc Natl Acad Sci USA.

2006;103(46):17272-17277.

DOI: 10.1073/pnas.0608531103.

URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17088526

147. Zheng B., Cantley L.C. Regulation of epithelial tight junction assembly and disassembly by AMP-activated protein kinase. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(3):819-822. DOI: 10.1073/pnas.0610157104. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17204563

148. Lee J.H., Koh H., Kim M., Kim Y., Lee S.Y., Ka-ress R.E., Lee S.-H., Shong M. et al. Energy-dependent regulation of cell structure by AMP-activated protein kinase. Nature. 2007;447(7147):1017-1020. DOI: 10.1038/nature05828

149. Hardie D.G. AMP-activated protein kinase: maintaining energy homeostasis at the cellular and whole-body levels. Annu Rev Nutr. 2014;34:31-55. DOI: 10.1146/annurev-nutr-071812-161148.

URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24850385

150. Cao S., Wang C., Yan J., Li X., Wen J., Hu C. Curcu-min ameliorates oxidative stress-induced intestinal barrier injury and mitochondrial damage by promoting Parkin dependent mitophagy through AMPK-TFEB signal pathway. Free Radic Biol Med. 2020;147:8-22.

DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.12.004. URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S08 91584919314881

151. Wongkrasant P., Pongkorpsakol P., Ariyadam-rongkwan J., Meesomboon R., Satitsri S., Pichyangku-ra R., Barrett K.E., Muanprasat C. A prebiotic fructo-oligosaccharide promotes tight junction assembly in intestinal epithelial cells via an AMPK-dependent pathway. Biomed Pharmacother. 2020;129:110415. DOI: 10.1016/j.biopha.2020.110415. URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S07 53332220306089

152. Olivier S., Leclerc J., Grenier A., Foretz M., Tamburini J., Viollet B. AMPK Activation Promotes Tight Junction Assembly in Intestinal Epithelial Caco-2 Cells. Int J Mol Sci. 2019;20(20):5171. DOI: 10.3390/ijms20205171.

URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31635305

153. Ducommun S., Deak M., Sumpton D., Ford R.J., Nunez Galindo A., Kussmann M., Viollet B., Steinberg G.R. et al. Motif affinity and mass spectrometry proteomic approach for the discovery of cellular AMPK targets: Identification of mitochondrial fission factor as a new AMPK substrate. Cell Signal. 2015;27(5):978-988. DOI: 10.1016/j.cellsig.2015.02.008. URL:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S08 9865681500042X

154. Ghosh P., Swanson L., Sayed I.M., Mittal Y., Lim B.B., Ibeawuchi S.-R., Foretz M., Viollet B. et al. The stress polarity signaling (SPS) pathway serves as a marker and a target in the leaky gut barrier: implications in aging and cancer. Life Sci alliance. 2020;3(3):e201900481. DOI: 10.26508/lsa.201900481. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32041849

155. Zhu M.-J., Sun X., Du M. AMPK in regulation of apical junctions and barrier function of intestinal epithelium. Tissue barriers. 2018;6(2):1-13.

DOI: 10.1080/21688370.2018.1487249.

URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30130441

156. Yano T., Matsui T., Tamura A., Uji M., Tsukita S. The association of microtubules with tight junctions is promoted by cingulin phosphorylation by AMPK. J Cell Biol. 2013;203(4):605-614.

DOI: 10.1083/jcb.201304194.

URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24385485

157. Aznar N., Patel A., Rohena C.C., Dunkel Y., Joos-en L.P., Taupin V., Kufareva I., Farquhar M.G. et al. AMP-activated protein kinase fortifies epithelial tight junctions during energetic stress via its effector GIV/Girdin. Elife. 2016 Nov;5:e20795.

158. Foster J.A., Neufeld K.-A.M. Gut-brain axis: how the microbiome influences anxiety and depression. Trends Neurosci. 2013;36(5):305-312.

DOI: 10.1016/j.tins.2013.01.005

159. Allen J.M., Mackos A.R., Jaggers R.M., Brewster P.C., Webb M., Lin C.-H., Ladaika C., Davies R. et al. Psychological stress disrupts intestinal epithelial cell function and mucosal integrity through microbe and host-directed processes. Gut Microbes. 2022;14(1):2035661.

DOI: 10.1080/19490976.2022.2035661

160. Wang Y. Current progress of research on intestinal bacterial translocation. Microb Pathog. 2021;152:104652. DOI: 10.1016/j.micpath.2020.104652. URL:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S08 82401020310184

161. Ait-Belgnaoui A., Durand H., Cartier C., Chaumaz G., Eutamene H., Ferrier L., Houdeau E., Fioramonti J. et al. Prevention of gut leakiness by a probiotic treatment leads to attenuated HPA response to an acute psychological stress in rats. Psychoneuroendocrinolo-gy. 2012;37(11):1885-1895.

DOI: 10.1016/j.psyneuen.2012.03.024

162. Galley J.D., Bailey M.T. Impact of stressor exposure on the interplay between commensal microbiota and host inflammation. Gut Microbes. 2014;5(3):390-396. DOI: 10.4161/gmic.28683

163. Maslanik T., Tannura K., Mahaffey L., Lough-ridge A.B., Benninson L., Ursell L., Greenwood B.N., Knight R. et al. Commensal bacteria and MAMPs are necessary for stress-induced increases in IL-1ß and IL-18 but not IL-6, IL-10 or MCP-1. PLoS One. 2012;7(12):e50636. DOI: 10.1371/journal.pone.0050636

164. Dlugosz A., Nowak P., D'Amato M., Mohammadian Kermani G., Nyström J., Abdurahman S., Lindberg G. Increased serum levels of lipopolysaccharide and an-tiflagellin antibodies in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Neurogastro-enterol Motil 2015;27(12):1747-1754.

DOI: 10.1111/nmo.12670

165. Maes M., Kubera M., Leunis J.-C., Berk M. Increased IgA and IgM responses against gut commensals in chronic depression: further evidence for increased bacterial translocation or leaky gut. J Affect Disord. 2012;141(1):55-62. DOI: 10.1016/j.jad.2012.02.023

166. Zhu H.Z., Liang Y.D., Hao W.Z., Ma Q.Y., Li X.J., Li Y.M., Chen J.X. Xiaoyaosan Exerts Therapeutic Effects on the Colon of Chronic Restraint Stress Model Rats via the Regulation of Immunoinflammatory Activation Induced by the TLR4/NLRP3 Inflammasome

Signaling Pathway. Evid Based Complement Alternat Med. 2021;2021:6673538. DOI: 10.1155/2021/6673538

167. Cox S.S., Speaker K.J., Beninson L.A., Craig W.C., Paton M.M., Fleshner M. Adrenergic and glucocorti-coid modulation of the sterile inflammatory response. Brain Behav Immun. 2014;36:183-192.

DOI: 10.1016/j.bbi.2013.11.018

168. Fleshner M. The gut microbiota: a new player in the innate immune stress response? Brain Behav Immun. 2011;25(3):395-396. DOI: 10.1016/j.bbi.2010.12.007

169. Pan Y., Chen X.Y., Zhang Q.Y., Kong LD.. Microglial NLRP3 inflammasome activation mediates IL-1ß-related inflammation in prefrontal cortex of depressive rats. Brain Behav Immun. 2014;41(1):90-100. DOI: 10.1016/j.bbi.2014.04.007

170. Zhang Y., Liu L., Peng Y.-L., Liu Y.-Z., Wu T.-Y., Shen X.-L., Zhou J.-R., Sun D.-Y. et al. Involvement of In-flammasome Activation in Lipopolysaccharide-induced Mice Depressive-like Behaviors. CNS Neuro-sci Ther. 2014;20(2): 119-124. DOI: 10.1111/cns.12170

171. Kelley N., Jeltema D., Duan Y., He Y. The NLRP3 Inflammasome: An Overview of Mechanisms of Activa-

tion and Regulation. Int J Mol Sci. 2019;20(13):3328.

DOI: 10.3390/ijms20133328.

URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31284572

172. Li C.-C., Gan L., Tan Y., Yan M.-Z., Liu X.-M., Chang Q., Pan R.-L. Chronic restraint stress induced changes in colonic homeostasis-related indexes and trypto-phan-kynurenine metabolism in rats. J Proteomics. 2021;240:104190. DOI: 10.1016/j.jprot.2021.104190

173. Kawasaki T, Kawai T. Toll-like receptor signaling pathways. Front Immunol. 2014;5:461.

DOI: 10.3389/fimmu.2014.00461

174. Nozu T., Miyagishi S., Nozu R., Takakusaki K., Oku-mura T. Lipopolysaccharide induces visceral hyper-sensitivity: role of interleukin-1, interleukin-6, and peripheral corticotropin-releasing factor in rats. J Gastroenterol. 2016;52:72-80. DOI: 10.1007/s00535-016-1208-y

175. Yuan P.Q., Wu S.V., Wang L., Taché Y. Corticotropin releasing factor in the rat colon: expression, localization and upregulation by endotoxin. Peptides. 2010;31(2):322-331.

DOI: 10.1016/j.peptides.2009.11.012

Поступила в редакцию 13.03.2022 Подписана в печать 22.06.2022

Для цитирования: Ворвуль А.О., Бобынцев И.И., Медведева О.А. К вопросу о механизмах повышения проницаемости стенки кишечника при стрессе. Человек и его здоровье. 2022;25(2):43-63. БОТ: 10.21626/уе81:тк/2022-2/05

ON MECHANISMS OF INCREASED INTESTINAL WALL PERMEABILITY UNDER STRESS

© Vorvul A.O., Bobyntsev I.I., Medvedeva O.A.

Kursk State Medical University (KSMU)

3, K. Marx St., Kursk, Kursk region, 305041, Russian Federation

One of the manifestations of the stress reaction in the colon is an increase in the permeability of its wall due to the development of an inflammatory reaction against the background of changes in neuroendocrine regulation and microbiota state. These processes are accompanied by significant changes in humoral homeostasis and cell activity involved in the development of an inflammatory response in the colon wall.

We performed a literature review to analyze and summarize the available research data on the mechanisms of stress-induced changes in the intestine at the molecular, cellular and tissue levels involving the regulatory systems of the body.

Scientific information was searched in Web Of Science, Scopus, ScienceDirect, Medline, Russian Science Citation Index (RSCI), as well as in the search engines Google Scholar, PubMed, Semantic Scholar, Taylor & Francis, Wiley Online Library and Bielefeld Academic Search Engine (BASE).

Wall permeability has been shown to have a rather complex regulation involving corticotropin-releasing factor, mast cells, dendritic cells, eosinophils, macrophages, Substance P, nerve growth factor, neurotensin, microbiota metabolic factors (serotonin, short-chain fatty acids, indole derivatives and conjugated fatty acids), epigenetic mechanisms, the HES1 (Hairy/Enhancer of Split-1) - GR (glucocorticoid receptor), and the stress-associated polarity signaling pathway. Under stress, there is a change in the functioning of these mechanisms, leading to an increase in the permeability of the intestinal wall. It results in translocation of bacteria from the lumen into the underlying layers which causes activation of the immune response with subsequent development of an inflammatory reaction.

The presented data testify to the prospects and validity of the development of methods of correction of stress-induced shifts in the colon by influencing the central and local mechanisms of realization of the stress response and the state of the microbiota.

Keywords: stress; intestinal permeability; immune cells; neuropeptides; microbiota; epigenetics; signalling pathways.

Vorvul Anton O. - Full-Time Postgraduate Student, Assistant lecturer at the Department of Pathophysiology, Junior Researcher at the Research Institute of General Pathology, KSMU, Kursk, Russian Federation. ORCID iD: 0000-0002-1529-6014. E-mail: vorvul1996@mail.ru (correspondence author)

Bobyntsev Igor I. - Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Pathophysiology, Head of the Research Institute of General Pathology, KSMU, Kursk, Russian Federation. ORCID iD: 0000-0001-7745-2599. E-mail: bobig@mail.ru

Medvedeva Olga A. - Dr. Sci. (Biol.), Professor, Head of Department of Microbiology, Virology, Immunology, KSMU, Kursk, Russian Federation. ORCID iD: 0000-0002-2889-155X. E-mail: olgafrida@rambler.ru_

CONFLICT OF INTEREST SOURCE OF FINANCING

The authors declare the absence of obvious and potential The authors state that there is no funding for the study.

conflicts of interest related to the publication of this article.

Received 13.03.2022 Accepted 22.06.2022

For citation: Vorvul A.O., Bobyntsev I.I., Medvedeva O.A. On mechanisms of increased intestinal wall permeability under stress. Humans and their Health. 2022;25(2):43-63. DOI: 10.21626/vestnik/2022-2/05