CC BY
10МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ
К ВОПРОСУ О КОРРЕКЦИИ ЛИПИДНОГО ПРОФИЛЯ У БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ С УЧЕТОМ ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ
Маль Галина Сергеевна д.м.н., профессор, зав. кафедрой фармакологии ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет»
МЗ РФ, Россия, г. Курск Татаренкова Ирина Александровна к.ф.н., доцент кафедры фармакологии ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет»
МЗ РФ, Россия, г. Курск
Аннотация. В настоящее время заболевания сердечно-сосудистой системы занимают лидирующие позиции среди причин смертности населения, в том числе работоспособного, именно этот факт обуславливает поиск подходов к лечению ишемической болезни сердца.
Abstract. Currently, diseases of the cardiovascular system occupy a leading position among the causes of mortality, including a working one, and this fact determines the search for approaches to the treatment of coronary heart disease.
Ключевые слова: стенокардия, ИБС, липиды, статины, генетические маркеры.
Key words: angina pectoris, coronary heart disease, lipids, statins, genetic markers._
ИБС продолжает оставаться ведущей в структуре летальности и инвалидизации среди болезней сердечно-сосудистой системы (ССС).
Являясь мультифакториальным заболеванием, ИБС связана с генетическими факторами и факторами окружающей среды. ИБС соподчинена законам хронофармакологии. По результатам эпидемиологических исследований выявлены факты дестабилизации хронической формы ИБС в различные сезоны года. Прослеживается сезонная тенденция увеличения числа госпитализаций больных ИБС, предвидя связь с присоединением инфекционной патологии в осенне-весенний периоды [3]. Фармакологическая коррекция пациентов в этот период изменяется по сравнению со стандартным ведением. Это обусловливает поиск современных фармакологических подходов для коррекции таких пациентов.
Воспаление является неспецифическим проявлением воздействия разнообразными повреждающими факторами на эндотелий сосудов. Во многих исследованиях показана взаимосвязь между повышением уровня провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли (ФНО-а), интерлейкинов (ГЬ-1р, ГЬ-6) с проявлениями дестабилизации атеросклероза и ИБС [2]. В качестве этиологического фактора, способствующего активации хронического воспаления в атеросклеротической бляшке, с вовлечением цитокиновой системы, может являться любая острая инфекционная патология, протекающая с активным воспалительным процессом.
При ОРВИ развивается дисбаланс взаимодействия цитокинов на фоне хронической инфекции (герпетической, цитомегаловирусной) [1]. Эти изменения могут приобретать необратимый характер и стимулировать воспалительный процесс [1], мотивировать изменения фармакологической коррекции ГЛП с учетом наличия отягощающего фона (сопутствующей вирусной инфекции) с поиском наиболее эффективных препаратов с минимальными затратами.
Прослеживается сезонная тенденция увеличения числа госпитализаций больных ИБС, в связи с присоединением инфекционной патологии в осенне-весенний периоды года Фармакологическая коррекция пациентов в этих условиях изменяется по сравнению со стандартным ведением. Это обусловливает поиск современных фармакологических подходов для коррекции терапии в данной группе больных
Фармакологическая коррекция ГЛП осуществлялась статинами IV поколения (розувастатин в стартовой дозе 10 мг/сут.) согласно рекомендациям. I визит - этап скрининга и включения в исследование больных с ИБС.
Срок наблюдения каждого пациента составил не менее 6 месяцев.
Исследование было разделено на 6 визитов: 1 визит - включение, согласно результатам амбулаторного наблюдения (не ранее 1 месяца до госпитализации); 2 визит - 1 день госпитализации; 3 визит - 7 день госпитализации; 4 визит - 14 день госпитализации; 5 визит - 1 мес (4 нед) -амбулаторное наблюдение; 6 визит - 3 мес (12 нед)-амбулаторное наблюдение. При достижении целевого уровня ХС ЛПНП - доза розувастатина сохраняется 10 мг/сут, при не достижении - увеличение дозы.
Пациентам, удовлетворяющим критериям включения в основную и контрольную группы наблюдения, проводилось скрининговое инструментальное обследование. Оно включало: объективное исследование пациентов; оценку базального липидного профиля с определением ХС, ТГ, ХС ЛВП, ХС ЛНП; биохимических показателей: мочевины, креатинина, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ); регистрацию электрокардиограммы (ЭКГ); проведение
иммуноферментного анализа (ИФА) крови для определения антител к цитомегаловирусу (ЦМВ) и C. pneumoniae; определение уровня цитокинов методом твердофазного ИФА, идентификацию вирусов гриппа в мазках из носоглотки методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР) и изучение полиморфизма генов цитокинов (IL-1P, IL-4, IL-6, IL-10)
При динамическом наблюдении за цитокиновым профилем у больных ИБС с ОРВИ при приеме 10 мг розувастатина изменения уровня интерлейкина-1 характеризовались повышением до 33,00 пг/мл на II визите при верификации ОРВИ по сравнению с нормальным (5,00 пг/мл) с дальнейшим снижением. На VI визите (3 месяца после заболевания ОРВИ) он составлял 20,70 пг/мл при фармакологической коррекции ГЛП.
Уровень IL-6 на II визите составлял 19,20 пг/мл (N=9,00 пг/мл) с дальнейшим снижением до 12,80 пг/мл. Полученные на II визите данные цитокинового профиля у больных ИБС с ОРВИ обусловлены активацией процессов воспаления в момент присоединения вирусной инфекции.
У больных ИБС на фоне вирусной инфекции провоспалительные цитокины (IL-1P и IL-6), являющиеся основными маркерами противовирусного иммунитета, значительно превышали таковые по сравнению с больными ИБС без ОРВИ.
Уровень противовоспалительных цитокинов (IL-4 и IL-10) у больных ИБС с ОРВИ на II визите характеризовался низкими показателями.
Противовоспалительный IL-4 характеризовался стабильным уровнем, составившим 19,70 пг/мл на II визите и 23,20 пг/мл - на VI визите. Уровень IL-10 колебался от 32,30 пг/мл на II визите до 34,20 пг/мл на IV визите.
Для гена IL-6 генотипом, оказывающим наиболее выраженный стимулирующий эффект на продукцию самого цитокина, стал -174GG. Его концентрация в сыворотке крови на II визите повышалась до 32 пг/мл по сравнению с другими генотипами гена IL-6 (р<0,05), что согласуется с данными зарубежных исследований.
Анализ ассоциации генотипов гена IL-6 с количественным уровнем липидов показал, что у носителей генотипа -174GG уровень ХС ЛНП превышал таковой в сравнении с другими генотипами IL-6 -2,51ммоль/л (Р<0,05).
Для носителей гомозиготного генотипа -589СС гена IL-4 характерно снижение противовоспалительной активности IL-4 (Шевченко 2015). В настоящем исследовании получено повышение продукции IL-4 и С-РБ у носителей генотипа -589ТТ по сравнению с наличием других генотипов (Р<0,05).
У носителей генотипа -511TT выявлен наиболее низкий уровень ХС ЛНП и высокий - ХС ЛВП (p<0,05), что свидетельствовало о реализации гиполипидемического эффекта розувастатина. Для носителей генотипа -511СС отмечалось повышение уровня ХС ЛНП.
Носительство гомозиготного генотипа -1082GG показало ассоциацию со снижением С-РБ и уровнем ХС, что подтверждало активацию противовоспалительных процессов у больных с хроническим воспалением. При повышении противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10) снижался уровень ХС.
Изучение корреляционных связей генотипов генов про- и противовоспалительных цитокинов показало активность генотипов -511TT гена IL-1/3, -174CC гена IL-6, -589TT гена IL-4, -1082GG гена IL-10 в поддержании стабильности хронического воспаления
Содержание противовоспалительных интерлейкинов IL-4 и IL-10 негативно коррелировало с уровнем триглицеридов, общего холестерина и липопротеидов низкой плотности. Данная особенность вполне закономерна - противовоспалительные эффекты цитокинов сопровождаются снижением атерогенных показателей липидного обмена. Это может объясняться непрямым взаимодействием данных показателей, а скорее обусловлено общими регуляторными механизмами, контролирующими патогенез атеросклероза.
Сравнительный анализ частот аллелей и генотипов полиморфизма -174G>C гена IL-6 среди исследуемых групп больных не выявил статистически значимых различий. Однако стратифицированный по полу анализ позволил выявить ассоциацию гомозиготного генотипа GG гена IL-6 (OR=0,46 95% CI 0,230,90 p=0,02) с риском развития ИБС у мужчин с ОРВИ. В то время как у женщин не было обнаружено статистически значимых различий по распределению гомозиготного генотипа
Однако полученные нами данные противоречат гипотезе о провоспалительном эффекте G-аллеля, что может быть связано с относительно небольшим объемом исследованных групп пациентов.
Таким образом, можно провести параллель с реализацией противовоспалительного эффекта розувастатина у больных ИБС с ОРВИ. Противовоспалительный эффект обусловлен генетическим полиморфизмом генов про- и противовоспалительных цитокинов.
Полученные взаимосвязи способствовали формированию алгоритма персонализированной фармакотерапии ГЛП у больных ИБС в условиях ОРВИ.
Список литературы:
1. Адамян, К.Г. Роль латентного воспаления в патогенезе фибрилляции предсердий / К.Г. Адамян, С.В. Григорян, Л.Г. Азарапетян // Вестн. аритмологии. - 2008. - № 54. - С. 34-41.
2. Алекперов, Э.З. Современные концепции о роли воспаления при атеросклерозе / Э.З. Алекперов, Р.Н. Наджафов // Кардиология. - 2010. - № 6. - С. 88-91.
3. Драпкина, О.М. Плейотропные эффекты статинов. Влияние на жесткость сосудов / О.М. Драпкина, Л.О. Палаткина, Е.В. Зятенкова // Врач. - 2012. - № 9. - С. 5-10.
