CC BY
64
© И.В. Терещенко, 2019
УДК 616.33/.37-006-07
К ВОПРОСУ О ДИАГНОСТИКЕ ГАСТРИНОМ
И.В. Терещенко
МЦ «Консилиум», г. Пермь
TO THE QUESTION ABOUT DIAGNOSTICS GASTRINOM
I.V. Tereshchenko
MC «Concilium», Perm
Терещенко Ирина Владимировна — доктор медицинских наук, профессор, консультант-эндокринолог МЦ «Консилиум»
614010, г. Пермь, ул. Героев Хасана, д. 16, тел.: (342) 241-24-24, +7-964-192-11-20, e-mail: i_v_t@bk.ru
Tereshchenko I.V. — D. Sc. (Medicine), Professor, endocrinologist consultant of the MC «Concilium»
16 Hassan Heroes Str., Perm, Russian Federation, 614010, tel.: (342) 241-24-24, +7-964-192-11-20, e-mail: i_v_t@bk.ru
Реферат. За последнее время отмечено, что гастринома не всегда проявляется синдромом Золлингера — Эллисона. Это может приводить к несвоевременной диагностике опухоли, а значит, к риску малигнизации.
Цель — оценить встречаемость гастрином, проанализировать трудности диагностики и особенности клинических проявлений этой опухоли, иллюстрировать конкретными примерами из клинической практики. Иммуноферментным методом проверили уровень гастрина в крови (норма 13-115 пг/мл) у 100 пациентов, обратившихся в поликлинику. При выявлении гипергастринемии пациентам проводили углубленное обследование, топическую диагностику гастриномы. Превышение уровня гастрина в крови >115 пг/мл обнаружено в 33% случаев, из них в 5 случаях впервые выявлена гастринома. Уровень гастрина при гастриномах был стабильно высоким: 440-877 пг/мл. Синдром Золлингера — Эллисона установлен у двух пациенток, у одной — с основным диагнозом «сахарный диабет» оказалась злокачественная гастринома в терминальной стадии, еще в 3 случаях гастриномы протекали атипично.
Заключение. Проведенные наблюдения позволяют полагать, что гастринома не является редкой патологией, может не проявляться синдромом Золлингер — Эллисона, иметь атипичную или даже стертую клиническую картину и распознаваться несвоевременно только после выявления гипергастринемии.
Ключевые слова: нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, гастринома, дифференциальный диагноз гастриномы, злокачественная гастринома, гастрин.
Abstract. Recently it has been noted that gastrinoma is not always manifested by Zollinger — Ellison syndrome. This can lead to untimely diagnosis of the gastrinoma, which means a risk of malignancy.
The purpose is to evaluate the occurrence of gastrinom, to analyze the differential diagnosis and the features of the clinical manifestations of this tumor, to illustrate with specific examples from clinical practice. An enzyme immunoassay was used to check the level of gastrin in the blood (norm 13-115 pg/ml) in 100 patients who went to the clinic. When hypergastrinemia was detected, patients underwent an in-depth examination, a topical diagnosis of gastrinoma. Increased gastrin in the blood > 115 pg/ml were detected in 33% of cases, of which gastrinoma was first diagnosed in 5 cases. The gastrin level in gastrinomas was stably high: 440877 pg/ml. Zollinger — Ellison syndrome was established in two patients, in one — with the main diagnosis of diabetes mellitus, there was a malignant gastrinoma in the terminal stage, and in 3 cases gastrinomas proceeded atypically. Conclusion. The observations made suggest that gastrinoma is not a rare pathology, may not be manifested by Zollinger — Ellison syndrome, have an atypical or even erased clinical picture and are not recognized in a timely manner only after the detection of hypergastrinemia.
Key words: neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract, gastrinoma, differential diagnosis of gastrinoma, malignant gastrinoma, gastrin.
Гастринома — нейроэндокринная опухоль (НЭО) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), секре-тирующая гастрин. Гипергастринемия усиливает образование желудочного сока и особенно — соляной кислоты, что приводит к развитию синдрома Золлингер — Эллисона, проявляющегося
постоянными болями в эпигастрии, независимо от приема пищи, образованием множественных не рубцующихся язв в желудке, двенадцатиперстной кишке (ДПК), тонком кишечнике, дисфункцией соседних органов пищеварительного тракта [1]. Как считали ранее, такая клиническая
ONCOLOGY BULLETIN
OF THE VOLGA REGION Vol. 10, no. 3. 2019
Таблица. Результаты определения уровня гастрина у 100 обследованных пациентов Table. The results of determining the level of gastrin in 100 examined patients
Установленная в результате обследования патология Количество больных Уровень гастрина пг/мл
n % Диапазон M±m
Здоровые 16 16 16,0 - 54,2 37,4±3,9
Гастринома 5 5 440,0 - 877,0 599,0±9,73
Инфицирование H. Pylori 28 28 132,5 - 268,2 198,0±1,15
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) 15 15 28,6 - 48,0 36,8±0,12
Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) 20 20 10,4 - 88,9 37,8±2,18
Прочие заболевания 16 16 10,1 - 58,4 26,13±1,9
картина позволяет своевременно распознавать гастриному [2]. Однако за последнее время появились публикации о нередких случаях поздней диагностике таких опухолей [3]. По данным M.S. Cho и соавторов, в среднем проходит 8 лет с момента появления первых признаков этой НЭО до постановки правильного диагноза [4]. В 90% случаев выявляется уже злокачественная гастринома, чему способствует стойкая гипер-гастринемия, которая поэтапно через гиперплазию — дисплазию приводит к малигнизации [5]. Именно поэтому гастриномы малигнизируются существенно чаще других НЭО.
Нередко несвоевременность диагностики, несмотря на классическую клиническую картину синдрома Золлингер — Эллисона, объясняется тем, что на первый план выступают симптомы вторичного поражения панкреас: опоясывающие боли, стеаторея, тошнота и рвота, жидкий стул, метеоризм, похудание. Также может вторично возникать поражение толстого кишечника [6]. Затрудняет своевременность диагностики га-стрином полиэтиологичность синдрома гипер-гастринемии. Особенно сложно дифференцировать гастриному с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки (ДПК) и с гастро-дуоденитом, ассоциированным с инфицированием H. Pylori, когда наблюдается тоже значительная гиперсекреция гастрина [7]. В последние годы установлено, что и нормальные G-клетки, и клетки гастриномы способны секретировать га-стрин с разной молекулярной массой (гастрин G17 и гастрин G34) [6]. Крупномолекулярный га-стрин биологически менее активен. Можно полагать, что если гастринома секретирует именно
такой гастрин, то клиника может быть стертой. В последние годы сообщается о случаях гастрином без язвенного процесса в ЖКТ [6]. Определение уровня гастрина в крови теперь стало рутинным методом. Т. Ко и соавторы указали, какое важное значение для диагностики гастрином имеет исследование уровня гастрина [8]. Пока в мире в клиническую практику не внедрено определение фракций гастрина по молекулярной массе. Точным методом диагностики гастрином (и других НЭО, за исключением инсулом) признана сцинтиграфия с меченым индием-111, однако методика для широкой практики остается недоступной. Гастриному относят к редкой патологии. Поэтому эпидемиологические исследования в мире пока не проведены.
Цель — оценить встречаемость гастрином, проанализировать трудности диагностики и особенности клинических проявлений этой опухоли, иллюстрировать конкретными примерами из клинической практики.
Материал и методы исследования
Сплошным методом проверили уровень гастрина в крови у 100 пациентов, обратившихся в поликлинику, использовали иммунофермент-ный способ. За нормальные показатели содержания гастрина в крови принимали 13-115 пг/мл, за гипергастринемию — превышение уровня его максимального нормального показателя [9]. При выявлении гипергастринемии пациентам проводили углубленное общеклиническое обследование, в первую очередь, включающее фиброэзофагогастродуоденоскопию (ФЭГДС), в
ряде случаев — с биопсией. Проверяли уровень пепсиногена-1 иммуноферментным методом: норма 30-130 мкг/л. При подозрении на гастри-ному уровень гастрина определяли неоднократно, и при подтверждении НЭО осуществляли топическую диагностику опухоли: УЗИ, КТ и/или МРТ органов брюшной полости.
Результаты и их обсуждение
Превышение уровня гастрина в крови >115 пг/мл обнаружено в 33% случаев (см. табл.).
Из таблицы видно, что при гастриномах уровень гастрина в крови существенно превосходил гастринемию у практически здоровых и у пациентов с другой патологией, однако не достигал 1000 пг/мл и более. В литературе встречается описание больных с синдромом Золлингера — Эллисона, у которых уровень гастрина был повышен незначительно (137 пг/мл), и случаи, когда гипергастринемия достигала 1550 пг/мл [9]. Среди обследованных больных с гипергастринеми-ей гастринома составила 15,2% случаев. Это позволило полагать, что такой вид НЭО не является редкой патологией, очевидно, течет под масками других заболеваний и остается не всегда распознанной. Возраст выявленных больных был от 57 до 81 года. Из 5 пациенток только в одном случае была классическая клиника синдрома Золлингер — Эллисона у пациентки 63 лет. По поводу язвенной болезни ДПК ее безуспешно лечили более 5 лет. Поставить истинный диагноз позволило многократное исследование уровня гастрина в крови, который был стабильно высоким (более 600,0 пг/мл). Выявлена опухоль в хвосте поджелудочной железы. Больная прооперирована. Гистологическое исследование подтвердило диагноз. Особый интерес представляет следующее наблюдение:
Больная Л-ва, 57 лет, врач-лаборант, обратилась 16.07.2018 г. для решения вопроса о лечении сахарного диабета (СД). Предъявляла жалобы на слабость и снижение массы тела. В феврале 2018 г., считая себя здоровой, с профилактической целью исследовала у себя уровень глюкозы натощак, который оказался 9,4 ммоль/л. Дальнейший контроль углеводного обмена проводить не стала, поскольку наследственность по СД не отягощена, не было и других факторов риска диабета: масса тела всегда нормальная,
никогда не злоупотребляла углеводами. Через 3 месяца проявилось ухудшение самочувствия. Похудела на 6 кг. Вновь проверила уровень глюкозы: 9,48 ммоль/л. Стала строго соблюдать диету. Однако гипергликемия сохранялась стабильно. Обратилась к эндокринологу своей поликлиники, диагностирован СД 2-го типа и назначен метформин. К метформину проявилась непереносимость (тошнота, отвращение к пище), поэтому лечение метформином прекратила. Продолжала работать, хотя стала испытывать слабость. Других жалоб не было. Контролировала гликемию. Уровень глюкозы натощак был в пределах 9,6 - 9,8 ммоль/л, постпрандиальная гипергликемия достигала 12,9 ммоль/л. Обратилась на консультацию с целью подбора са-хароснижающей терапии. Анамнез жизни без особенностей. При осмотре состояние удовлетворительное. Пониженного питания: рост 167 см, масса тела 49 кг; ИМТ 18 кг/м2. Тургор кожи снижен. Кожные покровы с землистым оттенком. Увеличения лимфоузлов не обнаружено. Щитовидная железа визуально не определяется, пальпаторно в пределах нормы. Органы дыхания и сердечно-сосудистая система без патологии. Язык обложен белым налетом, сухой. При пальпации живота выявляется резкая болезненность в эпигастральной области. Печень увеличена, выступает из-под правого подреберья на 3-3,5 см, край заострен, неровный, поверхность печени бугристая, консистенция неоднородная, плотная. Стул ежедневный, спастического типа. Заподозрен рак неуточненной локализации (Панкреас? Желудок? Вторичный сахарный диабет). Проведена ФЭГДС: пищевод проходим, в области кардии слизистая циркулярно ригидная, ранимая. Кардиальный жом для эндоскопа проходим с небольшим усилием. В субкардии и всех отделах тела желудка по большой и малой кривизне слизистая также ригидная, ранимая, складки воздухом не расправляются, перистальтика практически не определяется. Взята биопсия из нескольких точек. Антральный отдел, привратник умеренно деформированы, слизистая с отеком, гиперемией, сплошь с налетом алого гема-тина, частично — фибрина. Ближе к привратнику определяется несколько сливных неправильной формы дефектов слизистой умеренной глубины. Привратник проходим с небольшим усили-
ONCOLOGY BULLETIN
OF THE VOLGA REGION
ем. Луковица ДПК деформирована, проходима. Слизистая ее сплошь эрозирована с налетом вишневого гематина, частично — фибрина. По-луциркулярно определяется несколько сливных неправильной формы язвенных дефектов. Дно их покрыто коричнево-вишневым гематином. Диагноз: субтотальный рак желудка с переходом на пищевод. Множественные язвы антрального отдела желудка и ДПК. Результат биопсии: рак желудка (из G-клеток?), вероятно, злокачественная гастринома. Иммуноферментным методом определен уровень гастрина в сыворотке крови: 448 пг/мл. От продолжения обследования пациентка отказалась.
Окончательный диагноз: злокачественная гастринома желудка с прорастанием в пищевод, T4N3M1. Синдром гипергастринемии. Множественные язвы выходного отдела желудка и ДПК. Вторичный сахарный диабет (следствие прорастания опухоли в панкреас?).
Хотя больная не была дообследована, тем не менее, уже при первичном осмотре была заподозрена злокачественная опухоль, о чем свидетельствовали признаки быстрого похудания, землистый цвет кожи, результаты пальпации печени. Обнаруженное сочетание множественных язв антрального отдела желудка, язв ДПК и рака тела желудка с переходом на кардиальный отдел и нижнюю треть пищевода — характерные признаки злокачественной гастриномы. Пациентка, врач, оценила полученные результаты и неблагоприятный прогноз и отказалась от дальнейшего обследования (продолжала работать!). Назначен октреотид по 30 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней. Рекомендована инсулинотерапия (больная проводить не стала). В дальнейшем от контакта с врачами пациентка отказалась. Осуществлялись заочные консультации онколога, эндокринолога, терапевта: дочь (по профессии врач-иммунолог) информировала о состоянии больной, о динамике онкологического процесса. Вскоре у больной появились боли в животе, и потребовались болеутоляющие средства. Нарушение углеводного обмена было стабильным. Через 3 месяца наступил летальный исход.
Немая клиника гастриномы привела к несвоевременной диагностике злокачественной НЭО. В доступной литературе не удалось найти описаний подобных случаев бессимптомного
течения гастриномы. Можно предположить, что такое течение ее заболевания обусловлено особенностями медиаторной системы ЖКТ больной. Нейроэндокринными клетками ЖКТ секрети-руется дофамин и серотонин, действующие подобно опиатам. Кроме того в последнее время доказано, что в пищеварительной системе вырабатываются энкефалины и эндорфины, которые способны снимать боль (ранее считалось, что эти гормоны вырабатываются только в клетках головного мозга). Можно предположить также, что у пациентки гастринома секретировала ма-кромолекулярный малоактивный гастрин, если учесть картину обширного язвенного поражения желудка и ДПК. Пока нет точного объяснения, почему у больной было молчаливое течение злокачественной НЭО вплоть до 4-й стадии. СД у больной тоже имел бессимптомное течение, выявлен случайно. Врачебной ошибкой явился диагноз «сахарный диабет 2-го типа», поставленный больной. У нее не было избыточной массы тела и других факторов риска этого заболевания. Назначение метформина при дефиците массы тела явилось тоже врачебной ошибкой. В данном случае СД следует отнести к другим типам диабета. В литературе имеются указания на то, что гастрин влияет на углеводный обмен. Как? Этот вопрос пока недостаточно изучен. Этот гормон в числе других нейрогормонов ЖКТ (холецистокинина, секретина, ВИП и т.д.) стимулирует секрецию инсулина р-клетками островков поджелудочной железы. Но вероятнее всего СД у больной — результат опухолевой деструкции поджелудочной железы.
При гастриномах особенно трудна топическая диагностика НЭО. У одной из наблюдаемых больных так и не удалось уточнить локализацию опухоли, хотя она обследовалась в ведущих Московских клиниках, диагноз гастриномы не вызывал сомнений, уровень гастрина проверен многократно, превышал 800,0 пг/мл. Получает октреотид.
Препятствует своевременной диагностике гастрином полиморбидность, которая почти неизбежна в пожилом возрасте. Так, больная В., 78 лет, в течение многих лет наблюдалась по поводу гипотиреоза, гипертонической болезни, ИБС, нарушения ритма сердца по типу пароксизмов фибрилляции предсердий, системного
остеопороза, ДОА тазобедренных и коленных суставов. Была длительная вынужденная поли-прагмазия, в том числе постоянный прием НПВС, неоднократно вводился дипроспан. На этом фоне 3 года назад появились постоянные боли в эпигастрии и изжога. Поставлен диагноз: нестероидная гастропатия. Омепразол и другие ИПП не давали эффекта. Уровень гастрина оказался 599,0-704,0 пг/мл. Проведена (впервые) ФЭГДС и обнаружены множественные глубокие язвы желудка и ДПК. Эхографически выявлена опухоль в хвосте поджелудочной железе. Из-за полимор-бидности, кардиальных проблем хирургическое лечение отложено. Назначен октреотид, который уменьшил интенсивность болей.
Гастринома может быть компонентом МЭН-1 [4, 6, 9]. В одном случае гастринома оказалась проявлением МЭН-1, причем первичный гипер-паратиреоз и микроаденома гипофиза были выявлены позднее НЭО.
Заключение
Проведенные наблюдения позволяют полагать, что гастринома не является редкой патологией (обнаружена у 5,0% обследованных), может не проявляться синдромом Золлингер — Эллисона, иметь атипичную или даже стертую клиническую картину и распознаваться несвоевременно только после выявления гипергастринемии. Целесообразно шире проводить скрининг уровня гастрина, в первую очередь, у больных язвенной болезнью желудка и/или двенадцатиперстной кишки.
Литература
1. Zollinger R.M., Ellison E.H. Primary peptic ulcerations of the jejunum associated with islet cell tumors of the pancreas // Ann. Surg. — 1955. — 142 (2). — P. 709-723.
2. Campana D., Piscitelli L., Mazzotta E., et al. ZollingerEllison syndrome. Diagnosis and therapy // Minerva Med. — 2005 Jun. — 96 (3). — P. 187-206.
3. De Angelis C., Cortegoso Valdivia P., Venezia L., et al. Diagnosis and management of Zollinger — Ellison syndrome in 2018 // Minerva Endocrinol. — 2018. — 43 (2). — P. 212-220. doi: 10.23736/S0391-1977.17.02745-6.
4. Cho M.S., Kasi A. Zollinger Ellison Syndrome. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2018-.2019 Jan 22.
5. Norton J.A., Foster D.S., Ito T., Jensen R.T. Gastrinomas: Medical or Surgical Treatment // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. — 2018. — 47 (3). — P. 577-601. doi: 10.1016/j.ecl.2018.04.009.
6. Васильев Ю.В. Синдром Золлингер — Эллисона // Мед. совет. — 2012. — 1. — С. 56-60.
7. Dacha S., Razvi M., Massaad J., Cai O., Wehbi M. Hypergastrinemia // Gastroenterol. Rep. (Oxf.). — 2015. — 3 (3). — P. 201-208. doi: 10.1093/gastro/ gov004.
8. Ito T., Igarashi H., Jensen R.T. Zollinger — Ellison syndrome: recent advances and controversies // Curr. Opin. Gastroenterol. — 2013. — 29 (6). — P. 650-661. doi: 10.1097/M0G.0b013e328365efb1.
9. Wei-Dong Zhang, Da - Ren Liu, Pei Wang, Jian-Gang Zhao, Zhe-Fang Wang, Li Chen. Clinical treatment of gastrinoma: A case report and review of the Literature // Oncol Lett. — 2016 May. — 11 (5). — P. 3433-3437. doi: 10.3892/ol.2016.4397
