CC BY
83
О.Е. Ванькова, Н.Ф. Бруснигина, Г.И. Григорьева,
ФБУН «Нижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. акад. И.Н. Блохиной»
Ванькова Ольга Евгеньевна -e-mail: voe0@mail.ru
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
В обзоре представлены современные данные литературы о генетическом разнообразии цитомегаловирусов, циркулирующих в мире, рассмотрены различные подходы к генотипированию клинических изолятов цитомегаловирусов, дана характеристика основных полиморфных генов, используемых для штаммовой дифференциации, описаны особенности клинического течения цитомегаловирусной инфекции у пациентов групп риска, обусловленной различными генотипами вируса. Информация о спектре циркулирующих генотипов цитомегаловирусов необходима для осуществления эпидемиологического надзора за цитомегаловирусной инфекцией и разработки эффективной вакцины.
Ключевые слова: цитомегаловирус, вирусный генотип, полиморфизм генов,
распространенность ЦМВ генотипов.
The review article considers modern data of genetic variety cytomegalovirus , circulating in the world, various approaches to genotyping of cytomegalovirus clinical isolates are represented, the characteristic of basic polymorphic genes, used for strains differentiation is given, the linkage between the strain specific genotypes and the clinical manifestations of cytomegalovirus infection in patients of high-risk groups is described. The information of circulating cytomegalovirus genotypes is necessary for realization cytomegalovirus infection-epidemiological surveillance and the development of effective vaccine.
Key words: cytomegalovirus, viral genotypes, gene polymorphisms,
CMV genotype distribution.
В настоящее время цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) представляет серьезную проблему для современного здравоохранения, что связано с убиквитарно-стью инфекции, высокой пораженностью населения цито-мегаловирусом (ЦМВ) как детей, так и взрослых (50-90% населения в большинстве стран мира), полиморфизмом клинических проявлений, многообразием путей и факторов передачи инфекции, высокой смертностью детей раннего возраста, трудностями интерпретации при сочетании ЦМВИ с другими заболеваниями [1, 2, 3]. Европейским региональным бюро ВОЗ ЦМВИ включена в группу «новых таинственных» инфекций. ЦМВИ является наиболее частой врожденной вирусной патологией и основной причиной врожденных пороков развития у детей раннего возраста. В различных странах мира частота внутриутробного заражения плода ЦМВ колеблется от 0,3 до 3%, в России - от 0,1 до 2,8%. Заражение плода ЦМВ может привести к его внутриутробной гибели, самопроизвольным выкидышам, порокам развития, мертворожде-нию. При этом в отличие от других инфекций группы TORCH тяжелые поражения плода при ЦМВИ могут развиваться в любом триместре беременности.
Серьезной проблемой является заражение ЦМВ реципиентов крови. В нашей стране доноры пока не обследу-
ются на ЦМВ. В то же время известно, что при переливании крови от серопозитивных доноров заражается от 15 до 40% детей и 2-3% взрослых. Еще более сложные проблемы связаны с трансплантацией органов, поскольку фактором передачи инфекции может быть не только перелитая кровь, но и орган. По данным ВОЗ количество летальных исходов среди общего числа случаев зарегистрированной ЦМВИ составляет те же соотношения, что и при гриппе.
Несмотря на многочисленные исследования, посвященные этой проблеме, разработка четких и общепринятых рекомендаций по лабораторному обследованию детей с подозрением на ЦМВИ и взрослых, входящих в группу риска, в России остается нерешенной задачей.
Исследования зарубежных авторов свидетельствуют о том, что штаммы ЦМВ человека являются близкородственными. Гомология ДНК различных штаммов составляет 90-95%. Генетические различия среди ЦМВ штаммов равномерно распределены по всему геному, но в особенных регионах наблюдается высокий уровень мутаций. Эти области не случайным образом распределены внутри вирусного генома, что гарантирует существование четких геномных вариантов, или «генотипов», при этом полиморфные последовательности встречаются как в кодирующих, так и в некодирующих регионах.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
ЦМВ отличается от других герпесвирусов еще и тем, что содержит самое большое число гликопротеинов, так, 57 гликопротеинов кодирует геном лабораторного штамма AD169 и еще порядка 15 было обнаружено у клинических изолятов. К настоящему моменту часть гликопротеи-нов охарактеризована.
Генетическая изменчивость ЦМВ позволяет вирусу реализовать способы иммунного уклонения (например, изменение антигенных эпитопов), создавать вирусные структуры с большей способностью адаптироваться (структурные белки), увеличивать тропизм к клеткам организма-хозяина, повысить эффективность репликации вируса, изменить чувствительность к фармацевтическим препаратам.
Работы по генотипированию вируса открывают новые перспективы в области эпидемиологического надзора за ЦМВИ среди ЦМВ-инфицированных, особенно беременных, новорожденных, детей первого года жизни и пациентов, перенесших трансплантацию органов. Информация о циркулирующих ЦМВ- генотипах необходима для получения объективной информации о региональных тенден-
циях ЦМВИ, для постановки диагноза на ранних стадиях, для осуществления эпидемиологического надзора и разработки эффективной вакцины против ЦМВИ. Общая характеристика цитомегаловируса Цитомегаловирус - это крупный ДНК-содержащий вирус, относящийся к виду Human herpesvirus 5, отряд Herpesvirales, семейство Herpesviridae, подсемейство Betaherpesvirinae, род Cytomegalovirus.
Геном ЦМВ значительно больше, чем геномы других герпесвирусов, и представлен линейной молекулой ДНК размером 220-240 т.п.н. Кроме того, ЦМВ отличается от других герпесвирусов тем, что содержит самое большое количество гликопротеинов, которые условно подразделяют на три комплекса: gC-I, gC-II и gC-III [4].
У ЦМВ определено 10 генов, для которых характерны полиморфизмы RL6, RL12, UL4, UL18, UL55(gB), UL73(gN), UL74(gO), UL139, UL144 и UL146 [5, 6, 7, 8]. Единой системы генотипирования ЦМВ на данный момент не существует, разные исследователи предлагают различные системы генотипирования, основанные на анализе гипервариабельных генов [9]. Характеристика гипервариабельных
ТАБЛИЦА 1.
Гипервариабельные гены, используемые в системах генотипирования ЦМВ разными авторами
Название гена Генотипы Последовательности Наиболее вариабельные регионы Источник
дВ ^55) поверхностный белок, играет gB1, gB2, gB3 (gB3a, gB3b), gB1: Towne аа27-68 10;
роль в проникновении вируса gB4, gB5, gB6, gB7 gB2: AD169, аа181-195 6;
gB3:Tol.edo, аа311-322 11;
gB4: M60926, M60924 аа387-399 аа448-481 12; 13
дМ ^73) gN1, gN2, gN3 (gN3a, gN3b), gN1: AD169, аа 1-87 14
гликозилированный белок оболочки, отно- gN4 (gN4a, gN4b, gN4c) gN3a:M,
сится к комплексу дС-11, показана его значи- gN4c: TB40,
мость в процессе репликации gN3b: 1152B, gN2 Can4, gN 4a ZVS, gN 4b: Towne, Davis
UL144 1 (А, B, C), 2, 3 аа 1-130 7;
трансмембранный 15;
гликопротеин, 16;
TМF-a-подобный рецептор A, B, C ,AC, AB 1A-To1edo, 3-Davis, AD169 -удален, 17; 2;
G1-G14 Towen - удален 5
д0 ^74) входит в состав комплекса дС-Ш gO1 (gO1a, gO1b, gO1c), gO2 gO1a: AD169, аа 1-98
вместе с дН и gL (gO2a, gO2b), gO3, gO4 gO1b: M, PT , gO1c: TB40E, аа140-158 аа270-313
gO2a: 1152B, аа390-420 18
gO2b:Can4,
gO3:ZVS,
gO4: Towne
дН ^75) gH1, gH2 gH genotype 1: AB275152, аа 1-37 19;
поверхностный белок, входит в состав ком- AB275255, AJ239007, 20
плекса дС-Ш, участвует в процессе проник- gH genotype2: AB275156,
новения вируса AY446894, FJ616285,
генов, используемых при генотипировании ЦМВ разными авторами, представлена в таблице 1.
Для дифференциации циркулирующих клинических ЦМВ-изолятов используют различные методы анализа вариабельных генов: анализ полиморфизма длины рестрикционных фрагментов ДНК (ПДФ), секвенирова-ние по Сэнгеру, генотип-специфический ПЦР-анализ, генотип-специфический ПЦР в реальном времени, массовое параллельное секвенирование (NGS). Предпочтительными являются методы анализа ДНК, основанные на секвенировании, с помощью которых было выявлено большое генетическое разнообразие штаммов ЦМВ [9].
Характеристика гипервариабельных генов ЦМВ и систем генотипирования
Гликопротеин дВ кодируется геном UL55, относится к гликопротеиновому комплексу дС-1, играет значительную роль в присоединении и проникновении вируса в клетку хозяина и является основной мишенью для нейтрализующих антител. Кроме этого, он участвует в процессе вирус-
ной репликации, отвечает за слияние клеток и распространение вируса от клетки к клетке [13]. Выделено семь основных генотипов дВ: дВ-1, дВ-2, дВ-3, дВ-4, дВ-5, дВ-6, дВ-7 [6, 21]. Область вариабельности гена лежит в положении 448-481аа. Изучение вариабельности гена дВ показало, что замены неконсервативных аминокислот происходят в тех участках, которые имеют функциональную или иммунологическую активность [22 6, 23, 24]. Показатель вариабельности гена, определенный как отношение числа изменяющихся аминокислот к общему числу аминокислот, составил 9,5% [22].
Продукты генов и1_73 и и1_100 - гликопротеины gN и дМ -образуют высокомолекулярный гликопротеиновый комплекс дС-11 [25]. Данный комплекс является высокоимму-ногенным и отвечает за связывание гепарина.
Гликопротеин gN индуцирует образование нейтрализующих антител и, предположительно, играет главную роль в присоединении вируса к клетке хозяина. Во время репликативного цикла вируса гликопротеин дМ выполняет роль шаперона в ходе процессинга гликопротеина д^
ТАБЛИЦА 2.
Частота встречаемости различных генотипов ЦМВ
Группы риска Генотип Частота встречаемости различных генотипов в % (п - количество обследованных) Страна, источник
ВИЧ-инфициро- дв п=22 , из них дВ2 (54,5%), дВ1(22,7%), дВ3(22,7%) Германия, [41]
ванные п=98: дВ2(70%), дВ1(8%), дВ3(5,5%), дВ4(3%), т1х (13.5%) Франция,[39]
п=18, дВ2(50%), дВ1(25%) США, [38]
п=134, дВ2(55%) Чехия, [40]
UL144 п=22,1А(32%), 2(32%), 3(14%), 1С(9%) Германия, [41]
Пациенты, пере- дв п=115, дВ3(37.39%), дВ1(36.52%), дВ5(4.35%), дВ2(2.61%), дВ4(1.74%), т1х (17.39%) Китай, [47]
несшие пересадку п=58 , дВ3(36.2%), дВ2(27.6%), дВ1(25.9%), дВ4(3,4%), т1х (6.9%) Канада, [46]
органов п=63 , дВ1(39%), дВ2(35%), дВ4(14%), дВ3(6%), т1х 1+3, 1+4, 2+4 (6%) Бразилия, [42]
п=53,дВ1(30%), дВ3(26%), дВ2(17%), дВ4(4%), т1х (17%) Чехия, [43]
п=239 , дВ1(26%), дВ2(10%), дВ3(10%), дВ4(5%), т1х (49%) Канада, [44]
дМ п=102, дМ1(5.9%), дМ2 (9.8%), дМ3а (16.7%), дМ3Ь (4.9%),дМ4а (11.7%),дМ4Ь (8.8%),gМ4d (2.0%), гшх (40.2%). Китай, [49]
до п=51, д01(39%), д02(20%), д03, д04 Чехия, [50]
Дети с врожден- дв п=79, дВ1(50,63%), дВ2(17,72%), дВ3(21,52%), т1х(10,3%), дВ4(0%) Китай, [51]
ной ЦМВИ п=17, дВ2(76,5%), дВ1(5,9%), дВ3(11,8%), дВ2+дВ4(5,9%) Мексика, [3]
дВ1(39%), дВ3(30%), Австралия, [22]
п=64, дВ3 Япония, [52]
п=24, дВ1(42%), дВ2(23%), дВ5(1%) США, [53]
дМ п=74, дМ1(20.3%), дМ2(8,1%), дМ3а(8,1%), дМ3Ь(6,8%), дМ4а(20,3%), дМ4(13,5%), дМ4с(22,9%) Италия, [9]
UL144 п=33, В(44.6%), А1(25%), С(12.5%), А2(8.9%), А/С (5.4%), А/В, С/В (1.8%) США, [2]
п=42, гр1 (38%) [1А(94%), 1В(6%), 1С(0)] гр2 (12%), гр3 (50%) Япония, [54]
п=44, А (27%), В(52%), С(11.6%), А/В(6.9%), А/С(2.5%) США, [55]
до п=63, д01а(20%), д02а(8.3%), д02Ь(8.3%), д03(18.3%), д05(8.3%), д04(23.3%) Япония, [56]
дн п=131, дН1(56%), дН2(59%), т1х (15%) США, [57]
Показано, что дМ остается консервативным у клинических изолятов ЦМВ, вероятно его структурные особенности препятствуют изменениям аминокислотной последовательности белка [25, 9].
Установлено, что аминокислотные замены присутствуют в гликопротеине gN и захватывают участок первых 87аа. Данный участок расположен на поверхности вирусной оболочки. В отличие от ^концевого участка gN трансмембранная часть белка и С-концевой домен являются высоко консервативными. Различают семь генотипов д^1, д^2, gN3a, gN3b, gN4a, gN4b, gN4c. Показатель вариабельности гена gN составляет 50% [26, 9]. Таким образом, гликопротеин gN является самым полиморфным белком среди белков ЦМВ человека. Частота встречаемости генотипов gN в разных странах представлена на рисунке. Наиболее распространённым является gN4 генотип. Генотип ЦМВ gN2 распространен в Северной Америке и Европе и очень редко встречается в Китае и Австралии.
Гликопротеиновый комплекс дСШ состоит из белков дН, gL и дО, связанных дисульфидными мостиками [18]. Весь комплекс дСШ в целом необходим для вирусного проникновения [27].
Гликопротеин дН является мембранным белком типа I, имеет чрезвычайно короткий цитоплазматический хвост, экспрессируется в ядре и цитоплазматической мембране
инфицированных клеток, а также вирусной оболочке, где закрепляется при помощи С-концевого гидрофобного региона [4]. Гликопротеин gH, как и gB, способствует проникновению вируса в клетки и индуцирует образование комплемент-независимых нейтрализующих анти-ЦМВ антител. Роль этого белка в слиянии с мембраной хозяина была подтверждена снижением трансмиссии вируса от клетки к клетке в присутствии антител к gH [28].
В 1992 году впервые был описан генетический полиморфизм в гене UL75, который кодирует поверхностный гликопротеин оболочки gH, и выделено два генотипа (gH-1 и gH-2). Вариабельность gH расположена исключительно внутри первых 37 аа N-концевого участка белка, отдельные добавочные замены могут быть рассеяны по всей молекуле. Уровень вариабельности составляет 4,6% [18, 29].
Гликопротеин gL кодируется геном UL115, связан с гли-копротеином gH дисульфидными мостиками. Гликопротеин gL необходим для транспорта гликопротеи-на gH к поверхности клетки. P. Wille (2013) предположил, что клеточные рецепторы связываются комплексом gH/gL до появления gB, который выступает как белок слияния и не участвует в связывании лигандов [30].
Анализ клинических изолятов позволил выделить четыре основные филогенетические группы: gL-1, gL-2, gL-3, gL-4. Основной аминокислотный вариабельный участок
РИС.
Частота встречаемости генотипов gN в разных странах [26].
расположен внутри первых 45 аа, показатель вариабельности гена составляет 6,5% [18, 29]. Низкий уровень вариабельности аминокислот, по мнению U. Hobom, связан с тем, что белок gL играет важную роль в процессе репликации [31].
Третий компонент комплекса gCIII, гликопротеин gO, кодируемый геном UL74, не играет существенной роли в репликации вируса in vitro [31]. В отличие от белков комплекса gH и gL вариабельность gO расположена вдоль всей последовательности. Общая вариабельность gO составляет 46% [31, 18]. Систему генотипирования по гену UL74 предложили L. Rassmussen с соавторами, выделив четыре основные генетические группы: gO-1, gO-2, gO-3, gO-4 [18, 29]. Позднее С. Mattick с соавторами (2004) выделили дополнительные субгруппы: gO-1a, gO-1b, gO-1c, gO-2a, gO-2b, разделив штаммы ЦМВ на семь генотипов по гену gO [32].
Ген UL144 кодирует гомолог медиаторов проникновения вируса простого герпеса, подобных рецепторам фактора некроза опухоли-альфа (TNF-a) [8, 33, 34]. Существует несколько систем генотипирования по данному гену. По системе, предложенной N.S Lurain. с соавторами (1999), штаммы ЦМВ разделены на три основные группы: 1, 2 и 3 и субгруппы А, В и С [7, 35]. По другой, предложенной R. Arav-Boger с соавторами (2002), выделено три основных генотипа - A, B, C, и два минорных, которые были определены как химерные: A/B и A/C [2]. Сравнение двух систем генотипирования по гену UL144 показало, что группе 1 соответствует группа А и рекомби-нантная подгруппа A/B, группе 2 - генотип С, группе З -генотип B. Общий процент вариабельности гена UL144 у ЦМВ-изолятов составляет 33% [4].
Одним из самых вариабельных генов ЦМВ является UL139. Предположительно он кодирует мембранный гликопротеин типа I. Высокополиморфная область располагается на 5' конце гена в эктодоменном участке [5, 16, 36]. При исследовании клинических изолятов для UL139 было выделено три основных группы G1, G2 и G3, две из которых были разделены на подгруппы: G1a, G1b, G1c, G2a и G2b [36]. По системе генотипирования, предложенной A. Bradley с соавторами (2008), штаммы ЦМВ разделяют на восемь групп - G1-G8 [37]. Следует отметить, что работ, посвященных изучению распространенности данного гена среди клинических изолятов ЦМВ, мало. В связи с этим недостаточно данных, подтверждающих связь генотипов UL139 с тяжестью течения ЦМВИ.
Частота встречаемости различных генотипов ЦМВ у пациентов групп риска
В таблице 2 представлены данные литературы о частоте встречаемости разных генотипов среди пациентов групп риска. Как видно из таблицы 2, у ВИЧ-инфицированных
наиболее часто встречаются генотипы дВ2 и дВ1 независимо от клинической формы ЦМВИ. Однако в ряде работ показана связь генотипа дВ2 с более высоким риском развития ретинита у ВИЧ-инфицированных пациентов [38-41].
Данные о корреляции дВ генотипов и риска отторжения органа неоднозначны. По данным К. Roubalovа с соавторами (2010), Е. Nogueira с соавторами (2009) у пациентов, перенесших трансплантацию почки, отторжение органа было связано с дВ1 генотипом [42-44].
У пациентов, перенесших пересадку костного мозга, летальный исход чаще был связан с генотипами дВ2 и дВ3 [45, 43, 46]. Частота встречаемости смешанной инфекции варьирует от 6 до 17% в зависимости от величины выборки обследуемых пациентов, в ряде работ отмечено, что при смешанной инфекции наблюдается более высокая вирусная нагрузка и для элиминации вируса требуется более продолжительный временной период [44, 47, 48].
В группе детей с врожденной ЦМВИ в ряде стран (Китай, Австралия, США) доминирует генотип дВ1, а в Японии и Мексике - дВ3 и дВ2 [3, 22, 51, 52, 58].
В литературе имеются единичные публикации о частоте выявления генотипов UL144 среди ВИЧ-инфицированных пациентов [9]. Частота встречаемости генотипов UL144 среди детей с врожденной инфекцией в Европе отличается от США, так, в Европе чаще выявляется генотип А, а в США доминирует генотип В [2, 54, 55]. В ряде исследований показано наличие связи между редко встречающимися генотипами ЦМВ UL144 А, С и тяжестью течения врожденной ЦМВИ. Генотип В чаще связывают с благоприятным исходом заболевания. Основным недостатком подобных работ является обследование небольших групп пациентов [7, 26, 55, 59].
Распространение gN генотипов ЦМВ у пациентов после трансплантации органов описаны только в Китае [49]. Ряд исследователей показали, что наиболее вирулентным фенотипом обладают вирусы группы gN4 [26, 60-62].
Показана связь генотипа д03 с высоким риском развития манифестных форм ЦМВИ у пациентов, перенесших пересадку стволовых клеток. Самыми распространенными генотипами среди пациентов, перенесших пересадку гемопоэтических стволовых клеток, были д01 (39%) и д02 (20%) [50].
Наиболее изученными и «аккредитованными» в качестве потенциальных эпидемиологических маркеров являются гены UL55 дВ, UL73 д^ UL73 дО, UL144-TNRF [9]. ЦМВ обладает штаммспецифичным генотипом, который определяется комплексом генов. Во многих исследованиях показано, что связь между вариабельными генами наблюдается редко, таким образом есть вероятность существования большого количества различных генетических комбинаций [2, 7, 14, 29, 63]. Недавно установлено
наличие связи между вариантами генов gN и gO (gN1/gO1a, gN2/gO2b, gN3a/gO1b, gN3b/gO2a, gN4a/ gO3, gN4b/gO4 и gN4c/gO1c.), несмотря на то, что они располагаются в различных гликопротеиновых комплексах [25, 32, 56]. Обследование молодых женщин, участвовавших в клинических испытаниях цитомегаловирусной вакцины, разработанной на основе гликопротеина gB, показало, что при первичной ЦМВ-инфекции одновременное инфицирование несколькими штаммами ЦМВ происходит редко. Наиболее часто выделяют только один штамм ЦМВ, причем у одного пациента в различных субстратах выделяется один и тот же штамм на протяжении нескольких месяцев и лет (в течение 2-3 лет) [64].
Смешанное инфицирование ЦМВ часто наблюдается среди иммунокомпетентных пациентов (ВИЧ-инфицированные или пациенты, перенесшие пересадку органа), а также среди новорожденных с врожденной ЦМВИ. У пациентов после трансплантации органов могут реактивироваться не только штаммы, персистирующие у реципиента до операции, но и штаммы, циркулирующие в организме донора, они могут начать реплицироваться в то время, когда пациент получает иммуносупрессирующую терапию [48, 64].
Разные штаммы ЦМВ отличаются друг от друга уровнем вирулентности, уровнем тропизма к клеткам и др. Указанные различия детерминированы неоднородностью и динамической изменчивостью генов различных изолятов ЦМВ [25].
Значительная часть генома ЦМВ кодирует белки, которые потенциально могут влиять на вирулентность вируса через уклонения от иммунной системы хозяина, молекулярной мимикрии или интерференции с хемокинами хозяина [25]. Потенциальными вирулентными детерминантами могут быть белки, являющиеся мишенями при иммунном ответе хозяина, такие как гликопротеины оболочки, генетический полиморфизм которых может быть связан с вариабельностью иммунного контроля за ЦМВИ, а также степенью инфицированности, тропизмом к тканям и эффективностью связывания с клеткой хозяина [42]. Хотя роль генетической вариабельности ЦМВ в развитии инфекционного процесса до конца не определена, изучение пейзажа и распределения генотипов ЦМВ с учетом пола, возраста обследуемых и клинических форм инфекции необходима для получения новых знаний о патогенезе и эпидемиологии ЦМВИ.
Таким образом, на сегодняшний день не существует единой системы генотипирования ЦМВ, для дифференциации клинических изолятов ЦМВ исследователи используют несколько генов, наиболее изученных и «аккредитованных» в качестве потенциальных эпидемиологических маркеров: UL55 gB, UL73 gN, UL73 gO, UL144-
TNRF. При генотипировании ЦМВ следует проводить анализ комплекса вариабельных генов, локусы которых располагаются рядом. Показано, что частота встречаемости различных генотипов в различных географических регионах мира зависит от контингента обследованных. В настоящее время не удалось установить взаимосвязи между генотипом ЦМВ и клиническим вариантом течения ЦМВИ, но знания о спектре циркулирующих генотипов и их иммуногенных свойствах необходимы для осуществления эпидемиологического надзора за ЦМВИ и разработки эффективной вакцины.
ЛИТЕРАТУРА
1. Жебрун А.Б., Куличева Л.В., Ермоленко К.Д. и др. Распространенность герпесвирусных инфекций у детей и взрослых в С.-Петербурге по данным сероэпидемиологического исследования. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2013. № 6. С. 30-36.
Zhebrun A.B., Kulicheva L.V., Ermolenko K.D. i dr. Rasprostranennost' gerpesvirusnyh infekcij u detej i vzroslyh v S.-Peterburge po dannym seroehpidemiologicheskogo issledovaniya. ZHurnal mikrobiologii, ehpidemiologii i immunobiologii. 2013. № 6. S. 30-36.
2. Arav-Boger R., Willoughby R.E., Pass R.F. et al. Polymorphisms of the cytomegalovirus (CMV)-encoded tumor necrosis factor alpha and beta chemokine receptors in congenital CMV disease. 2002. J. Infect. Dis. Р. 1057-1064.
3. Arellano-Galindo J., Villanueva-Garcia J., Cruz-Ramirez J.L. et al. Detection and gB genotyping of CMV in Mexican preterm infants in the context of maternal seropositivity. Infect Dev Ctries. 2014. № 8 (6). Р. 758-767.
4. Pignatelli S., Maurizio D., Ladini M.P. et al. Development of a multiplex PCR for the simultaneous amplification and genotyping of glycoprotein N among human cytomegalovirus strains. New Microbiol. 2010. № 33 (3). Р. 257-262.
5. Dolan A., Cunningham С., Hector R.D., Hassan-Walker A.F., Lee L. et al. Genetic content of wild-type human cytomegalovirus. J. Gen. Virol. 2004. № 85 (5). Р. 1301-1312.
6. Chou S.W., Dennison К.М. Analysis of interstrain variation in cytomegalovirus glycoprotein B sequences encoding neutralization related epitopes. J. Infect. Dis. 1991. № 163 (6). Р. 1229-1234.
7. Bale J.F., Petheram S.J., Robertson M., Murph J.R., Demmler G. Human cytomegalovirus a sequence and UL144 variability in strains from infected children. J. Med. Virol. 2001. № 65 (1). Р. 90-96.
8. Lurain N.S., Fox A.M., Lichy H.M. et al. Analysis of the human cytomegalovirus genomic region from UL146 through UL147A reveals sequence hypervariability genotypic stability, and overlapping transcripts. Virology Journal. 2006. № 3. Р. 4-11.
9. Pignatelli S., Lazzarotto Т., Gatto M.R. et al. Cytomegalovirus gN genotypes distribution among congenitally infected newborns and their relationship with symptoms at birth and sequelae. Clin. Infect. Dis. 2010. Vol. 1. № 51 (1). Р. 33-41.
10. Chou S.W. Reactivation and recombination of multiple cytomegalovirus strains from individual organ donors. J. Infect. Dis. 1989. № 1. Vol. 160 (1). Р. 11-15.
11. Vries J.J., Wessels E., Korver А.М., van der Eijk A.A., Rusman L.G. et al. Rapid genotyping of cytomegalovirus in dried blood spots by multiplex real-time PCR assays targeting the envelope glycoprotein gB and gH genes. J. Clin. Microbiol. 2012. № 50 (2). Р. 232-237.
12. Schrader J.W., McLean G.R. Location, location, timing: analysis of cytomegalovirus epitopes for neutralizing antibodies. Immunol. Lett. 2007. Vol. 15. № 112 (1). Р. 58-60.
13. Tugizov S., Navarro D., Paz Р., Wang Y., Quadri I., Pereira L. Function of human cytomegalovirus glycoprotein B: syncytium formation in cells constitutively expressing gB is blocked by virusneutralizing antibodies. Virology. 1994. № 201. Р. 263-276.
14. Pignatelli S., Dal Monte Р., Rossini G. et al. Human cytomegalovirus glycoprotein N (gpUL73-gN) genomic variants: identification of a novel subgroup, geographical distribution and evidence of positive selective pressure. J. Gen. Virol. 2003. № 84 (3). Р. 647-655.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
15. Lopo S., Vinagre E., Palminha P. et al. Seroprevalence to cytomegalovirus in the Portuguese population, 2002-2003. Euro Surveill. 2011. № 23. P. 16-25.
16. Mao Z.Q., Huang Y., Ruan Q. et al Polymorphisms of human cytomegalovirus UL139 open reading frame in Hirschsprung's disease. Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. Arch. Virol. 2007. № 21 (4). P. 322-324.
17. Pepperl S., Munster J., Mach M. et al. Dense bodies of human cytomegalovirus induce both humoral and cellular immune responses in the absence of viral gene expression. J. Virol. 2000. № 74. P. 6132-6146.
18. Rasmussen L., Geissler A.,Cowan C. et al. The genes encoding the gCIII complex of human cytomegalovirus exist in highly diverse combinations in clinical isolates. J. Virol. 2002. № 76 (21). P. 108-418.
19. Ikuta K., Ishioka K., Sato Y., Imamura T., Asano K., Koyano S., Inoue N., Suzutani T. A novel real-time PCR method for determination and quantification of each cytomegalovirus glycoprotein H subtype in clinical samples. J. Clin. Microbiol. 2012. № 50 (2). P. 499-501.
20. Grosjean J.I., Trapes S.L., Virey B., Undreiner F., Brosset P. et al. Direct genotyping of cytomegalovirus envelope glycoproteins from toddler's saliva samples. J. Clin. Virol. 2009. № 46. P. 43-48.
21. Trincado D.E., Scott G.M., White P.A., Hunt C., Rasmussen L., Rawlinson W.D. Human cytomegalovirus strains associated with congenital and perinatal infections. J. Med. Virol. 2000. № 61 (4). P. 481-487.
22. Britt W.J., Britt W.J. Human cytomegalovirus glycoproteins. Intervirology. 1996. № 9. P. 401-412.
23. Schoppel K., Hassfurther E., Britt W. et al. Antibodies specific for the antigenic domain 1 of glycoprotein B (gpUL55) of human cytomegalovirus bind to different substructures. Virology. 1996. Vol. 1. № 216 (1). P. 133-145.
24. Speckner A., Glykofrydes D., Ohlin M. et al. Antigenic domain 1 of human cytomegalovirus glycoprotein B induces a multitude of different antibodies which, when combined, results in incomplete virus neutralization. J. Gen. Virol. 1999. № 80 (8). P. 2183-2191.
25. Pignatelli S., Dal Monte P., Rossini G., Landini M.P. Genetic polymorphisms among human cytomegalovirus (HCMV) wild-type strains. Rev. Med. Virol. 2004. № 14 (6). P. 383-410.
26. Pignatelli S., Dal Monte P., Rossini G., Gatto M.R., Landini M.P. Human cytomegalovirus glycoprotein N (gN) genotypes in AIDS patients. AIDS. 2003. № 17. P. 761-763.
27. Wille P.T., Knoche A.J., Nelson J.A., Jarvis M.A., Johnson D.C. Human cytomegalovirus gO-null mutant fails to incorporate gH/gL into the virion envelope and is unable to enter fibroblasts and epithelial and endothelial cells. J. Virol. 2010. № 84. P. 2585-2596.
28. Urban M., Klein M., Britt W.J., Hassfurther E., Mach M. Glycoprotein H of human cytomegalovirus is a major antigen for the neutralizing humoral immune response. J. Gen. Virol. 1996. № 77. P. 1537-1547.
29. Rasmussen L., Geissler A., Winters A. Inter- and intragenic variations complicate the molecular epidemiology of human cytomegalovirus. Infect. Dis. 2003. № 187. P. 809-819.
30. Wille P.T., Wisner T.W., Ryckman B., Johnson D.C. Human cytomegalovirus (HCMV) glycoprotein gB promotes virus entry in trans acting as the viral fusion protein rather than as a receptor-binding protein. MBio. 2013. P. 332-342.
31. Hobom U., Brune W., Messerle M., Hahn G., Koszinowski U. Fast screening procedures for random transposon libraries of cloned herpesvirus genomes:mutational analysis of human cytomegalovirus envelope glycoprotein genes. J. Virol. 2000. № 74. P. 7720-7729.
32. Mattick C., Dewin D., Polley S. et al. Linkage of human cytomegalovirus glycoprotein gO variant groups identified from worldwide clinical isolateswith gN genotypes, implications for disease associations and evidence for N-terminal sites of positive selection. Virology. 2004. № 318. P. 582-597.
33. He R., Ma Y., Qi Y., Wang N., Li M. et al. Characterization of the transcripts of human cytomegalovirus UL144. Virol. J. 2011. № 14. 299 p.
34. Picone O., Costa J.M., Chaix M.L., Ville Y., Rouzioux C., Leruez-Ville M. Human cytomegalovirus UL144 gene polymorphisms in congenital infections. J. Clin. Microbiol. 2005. № 43. P. 25-29.
35. Lurain N.S., Kapell K.S., Huang D.D., Short J.A., Paintsil J. et al. Human cytomegalovirus UL144 open reading frame: sequence hypervariability in low-passage clinical isolates. J. Virol. 1999. № 73. P. 10040-10050.
36. Qi Y., Mao Z.Q.,Ruan Q. et al. Human cytomegalovirus (HCMV) UL139 open reading frame: Sequence variants are clustered into three major genotypes. J. Med. Virol. 2006. № 78 (4). P. 517-522.
37. Bradley A.J., Kovacs I.J., Gatherer D. et al. Genotypic analysis of two hypervariable human cytomegalovirus genes. J. Med. Virol. 2008. № 80 (9). P. 1615-1623.
38. Drew W.L., Chou S., Miner R.C. et al. Cytomegalovirus glycoprotein B groups in human immunodeficiency virus-infected patients with incident retinitis. J. Infect. Dis. 2002. Vol. 1. № 186 (1). P. 114-117.
39. Fidouh-Houhou N., Duval X., Bissuel F., Bourbonneux V. et al. Salivary cytomegalovirus (CMV) shedding, glycoprotein B genotype distribution, and CMV disease in human immunodeficiency virus-seropositive patients. Clin. Infect. Dis. 2001. № 15. P. 1406-1411.
40. Roubalova K., Zufanova S., Vitek A., Stankova M. Prevalence of glycoprotein B (gB) genotypes in the patients with high risk of symptomatic cytomegalovirus infection. Epidemio. Mikrobiol. Imunol. 2009. № 58 (4). P. 148-153.
41. Vogel J.U., Otte J., Koch F., Gumbel H., Doerr H.W. et al. Role of human cytomegalovirus genotype polymorphisms in AIDS patients with cytomegalovirus retinitis. Med. Microbiol. Immunol. 2013. № 202 (1). P. 37-47.
42. Dieamant D.C., Bonon S.H., Peres R.M. et al. Cytomegalovirus (CMV) genotype in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. BMC Infect. Dis. 2013. Vol. 10. № 13. 310 p.
43. Roubalova K., Strunecky O., Zufanova S. et al. Genotyping of viral glycoprotein B (gB) in hematopoietic stem cell transplant recipients with active cytomegalovirus infection: analysis of the impact of gB genotypes on the patients' outcome. Epidemiol. Mikrobiol. Imunol. 2010. № 59 (2). P. 92-99.
44. Manuel O., Asberg A., Pang X. et al. Impact of genetic polymorphisms in cytomegalovirus glycoprotein B on outcomes in solid-organ transplant recipients with cytomegalovirus disease. Clin. Infect. Dis. 2009. Vol. 15. № 49 (8). P. 1160-1166.
45. Nogueira E., Ozaki K.S., Tomiyama H. et al. Clinical correlations of human cytomegalovirus strains and viral load in kidney transplant recipients. Int. Immunopharmacol. 2009. № 9 (1). P. 26-31.
46. Torok-Storb B., Boeckh M., Hoy C., Leisenring W. et al. Association of specific cytomegalovirus genotypes with death from myelosuppression after marrow transplantation. Blood. 1997. Vol. 1. № 90 (5). P. 2097-2102.
47. Wu X.J., Wang Y., Zhu Z.L. et al. The correlation of cytomegalovirus gB genotype with viral DNA load and treatment time in patients with CMV infection after hematopoietic stem cell transplantation. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2013. № 34 (2). P. 109-112.
48. Aquino V.H., Figueiredo L.T. High prevalence of renal transplant recipients infected with more than one cytomegalovirus glycoprotein B genotype. J. Med. Virol. 2000. May. № 61 (1). P. 138-142.
49. Xia C.S., Zhang Z. Analysis of human cytomegalovirus glycoprotein N genotypes in Chinese hematopoietic stem cell transplant recipients. Arch. Virol. 2011. № 156 (1). P. 17-23.
50. Roubalova K., Strunecky O., Vitek A., Zufanova S., Prochazka B. Genetic variability of cytomegalovirus glycoprotein O in hematopoietic stem cell transplant recipients. Transpl. Infect. Dis. 2011. № 13 (3). P. 237-243.
51. Yu Z.S., Zou C.C., Zheng J.Y. et al. Cytomegalovirus gB genotype and clinical features in Chinese infants with congenital infection. Intervirology. 2006. № 49 (5). P. 281-285.
52. Yan H., Koyano S., Inami Y. et al. Genetic variations in the gB, UL144 and UL149 genes of human cytomegalovirus strains collected from congenitally and postnatally infected Japanese children. Arch. Virol. 2008. № 153 (4). P. 667-674.
53. Ross S.A., Novak Z., Pati S., Boppana S.B. Overview of the diagnosis of cytomegalovirus infection. Infect. Disord. Drug. Targets. 2011. № 11 (5). P. 466- 474.
54. Murayama T., Takegoshi M., Tanuma J. et al. Analysis of human cytomegalovirus UL144 variability in low-passage clinical isolates in Japan. Intervirology. 2005. № 48 (2-3). P. 201-206.
55. Heoa J., Petheramb S., Demmler G. et al. Polymorphisms within human cytomegalovirus chemokine (UL146/UL147) and cytokine receptor genes (UL144) are not predictive of sequelae in congenitally infected children. Virology. 2008. № 15. P. 86-96.
56. Yan H., Koyano S., Inami Y. et al. Genetic linkage among human cytomegalovirus glycoprotein N (gN) and gO genes, with evidence for recombination from congenitally and post-natally infected Japanese infants. J. Gen. Virol. 2008. № 89 (9). P. 2275-2279.
57. Pati S.K., Pinninti S., Novak Z. et al. Genotypic diversity and mixed infection in newborn disease and hearing loss in congenital cytomegalovirus infection. Pediatr. Infect. Dis. J. 2013. Vol. 32. № 10. P. 1050-1054.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
58. Gandhoke I., Hussain S.A, Pasha S.T. et al. Glycoprotein B genotyping in congenital/perinatal cytomegalovirus infection in symptomatic infants. Indian Pediatrics. 2013. Vol. 50. P. 663-667.
59. Mao Z.Q., Huang Y., Sun М. et al. Genetic polymorphism of UL144 open reading frame of human cytomegalovirus DNA detected in colon samples from infants with Hirschsprung's disease. World J. Gastroenterol. 2007. Vol. 28. № 13 (32). Р. 4350-4354.
60. Barbi M., Binda S., Caroppo S., Calvario А., Germinario С. et al. Multicity Italian study of congenital cytomegalovirus infection. J. Pediatr Infect. Dis. 2006. № 25. Р. 156-159.
61. Jiang X.J., Sampaio K.L., Ettischer N. et al. UL74 of human cytomegalovirus reduces the inhibitory effect of gH-specific and gB-specific antibodies. Arch. Virol. 2011. № 156 (12). Р. 2145-2155.
62. Paradowska E., Jablonska A., Studzinska M. et al. Cytomegalovirus glycoprotein H genotype distribution and the relationship with hearing loss in children. J. Med. Virol. 2014. № 86 (8). P. 1421-1427.
63. Mao Z.Q., He R., Sun M., Qi Y., Huang Y.J., Ruan Q. The relationship between polymorphisms of HCMV UL144 ORF and clinical manifestations in 73 strains with congenital and/or perinatal HCMV infection. Arch. Virol. 2007. № 152 (1). P. 115-124.
64. Gorzer I., Guelly C., Trajanoski S. et al. Deep sequencing reveals highly complex dynamics of human cytomegalovirus genotypes in transplant patients over time. J. Virol. 2010. № 84 (14). P. 7195-7203.
