CC BY-ND
24
46
ЗНиСО
к оценке дополнительного риска заболевании ^
желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с дисбиозом ^
кишечной микрофлоры вследствие воздействия остаточных 53
концентраций тетрациклина в пищевых продуктах 3
Н.В. Зайцева, П.З. Шур, А.И. Аминова, Д.А. Кирьянов, М.Р. Камалтдинов ^
to estimate the additional risk of diseases щ
of the gastrointestinal tract associated with dysbiosis =
of the intestinal microflora due to the impact e of tetracycline residues in foods
N.V. Zaitseva, P.Z. Shur, A.I. Aminov, D.A. Kiryanov, M.P. Kamaltdinov
ФБУН «Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения», г. Пермь
Представлена оценка на основе моделирования влияния остаточного количества тетрациклина в пищевых продуктах на возникновение нарушений баланса кишечных микроорганизмов и ассоциированных с ним заболеваний желудочно-кишечного тракта. Определены риски дополнительной заболеваемости населения при нарушениях баланса микрофлоры в кишечнике различной степени.
Ключевые слова: тетрациклин, дисбаланс кишечной микрофлоры, оценка риска.
The estimation based on modeling the influence of residual tetracyclines in foods on the occurrence of violations of the balance of intestinal microorganisms and associated diseases of the gastrointestinal tract. Identified risks additional morbidity in violation of the balance of microflora in the intestine to varying degrees.
Keywords: tetracycline, an imbalance of intestinal flora, the risk assessment.
Тетрациклин один из наиболее широко распространенных препаратов, используемых для лечения и профилактики заболеваний птицы и мясных пород скота. Вместе с увеличением эффективности производства мясных продуктов питания применение препаратов группы тетрациклина может приводить к формированию риска здоровью населения за счет остаточных концентраций в мясе, молоке, яйцах и других продуктах. Регламентируемые остаточные концентрации в пищевых продуктах в США, Европейском Союзе и Российской Федерации существенно отличаются.
При поступлении в организм тетрациклин может оказывать негативное воздействие на микрофлору кишечника, нарушая ее баланс за счет подавления роста чувствительных бактерий и роста резистентной флоры на фоне сохраняющейся бактерицидной активности по отношению к облигатной анаэробной флоре (бифидобакте-рии, бактериоиды, клостридии, фузобактерии, пептострептококки, лактобактерии) [2]. Чаще всего представителями резистентной микрофлоры являются патогенные и условно-патогенные микроорганизмы. В российской и международной медицинской практике определен ряд заболеваний, ассоциированных с нарушением баланса кишечной микрофлоры: синдром раздраженного кишечника (СРК) с диареей (код по международной классификации болезней (МКБ-10) — К58.0), синдром раздраженного кишечника без диареи (К58.9), запор (К59.0), воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) (К50-К51). В научных исследованиях, посвященных изучению патогенетических процессов в кишечнике, представ-
лены материалы по частоте нарушений баланса микроорганизмов различной степени при различных заболеваниях (табл. 1) [1].
Цель данного исследования — оценка на основе моделирования влияния остаточного количества тетрациклина в пищевых продуктах на возникновение нарушений баланса кишечных микроорганизмов и ассоциированных с ним заболеваний желудочно-кишечного тракта.
Для достижения цели исследования была выполнена постановка задачи моделирования, опирающаяся на известные результаты микробиологических исследований. В основе модели лежат данные ВОЗ, согласно которым установлены минимальные концентрации, при которых тетрациклин ингибирует 50 и 90 % бактерий — Мю50, М1еда [5]. В табл. 2 представлен состав нормальной микрофлоры и данные минимальных ингибирую-щих концентраций Мю50, М1еда тетрациклина.
При расчете промежуточных значений минимальных ингибирующих концентраций была использована модель, предложенная в работе А. Фазиля и основанная на бета-распределении Пуассона [3]:
Таблица 1. Частота нарушений баланса микрофлоры кишечника при различных заболеваниях
Группа (код МКБ10) Отсутствие нарушений 1 степень 2 степень 3 степень
СРК с диареей (K58.0) 0 % 37,8 % 35,1 % 27 %
СРК без диареи (K58.9) 0 % 18,6 % 45,8 % 35,6 %
Запор (K59.0) 0 % 21,2 % 24,2 % 54,5 %
ВЗК (K50-K51) 0 % 0,00% 43,7 % 56,30 %
06965827
47
Таблица 2. Значения MIC50, MIC90 тетрациклина в отношении микрофлоры кишечника человека
t± -Р
3
Вид бактерий Доля в нормальной микрофлоре кишечника, % Mic50, мкг/мл Mic90, мкг/мл
Бифидобактерии spp. 85 16 32
Бактероиды spp. 4,99 1 32
Клостридии spp. 0,01 0,062 32
Фузобактерии spp. 2 0,125 -
Лактобактерии 4 2 2
Пептострептококки 2 2 32
E. Coli (кишечная палочка) 1 32 64
Факультативная флора 1 - -
pt = (1 - (1 + aC)~р) -100% , где (1) p.— процент ингибируемых бактерий i-го вида, C — концентрация тетрациклина в кишечнике, а, р — параметры модели.
Результаты оценок параметров по каждому виду бактерий кишечной микрофлоры приведены в табл. 3.
На рис. 1 представлены модели зависимости процента ингибирования от концентрации тетрациклина для различных бактерий.
Из рис. 1 видно, что существует вариабельность чувствительности различных бактерий, содержащихся в кишечнике, к тетрациклину. Следовательно, есть основания утверждать, что увеличение содержания тетрациклина в кишечнике приводит к изменению соотношения между различными видами бактерий. При этом, исходя из результатов исследований, в которых описан рост факультативной микрофлоры при угнетении облигатных видов микроорганизмов, можно выполнить моделирование процессов изменения состава микрофлоры под действием тетрациклина на основе балансовых соотношений [4].
При моделировании влияния тетрациклина на состояние микрофлоры в кишечнике использовалось уравнение баланса микроорганизмов в виде: 1 n, = const = N , где (2)
щ — количество бактерий г-го вида, N — общая численность микрофлоры.
Так как угнетение одних бактерий приводит к росту других бактерий, происходит изменение баланса микрофлоры. Другими словами, на основе (2) можно составить соотношение целостности общего количества бактерий в виде:
УП-100% = УХ. • 100% = 100% , где (3)
^ N ^ '
..
л п
к. =—— относительная численность кишеч-' N
ной микрофлоры г-го вида.
На основе балансового уравнения (3) с учетом модели влияния тетрациклина на ингибирование бактерий различного вида (1) был выполнен расчет относительного состава кишечной микрофло-
Таблица 3. Параметры моделей влияния концентрации тетрациклина на ингибирование бактерий кишечной микрофлоры
Вид бактерий а ß
E. Coli (кишечная палочка) 0,00024 148,4
Бифидобактерии spp. 0,00048 148,4
Бактероиды spp. 3,09 0,5
Клостридии spp. 0,01 4,56
Фузобактерии spp. 0,68 14,27
Лактобактерии 0,0078 148,4
Пептострептококки 0,89 0,68
ры в зависимости от концентрации тетрациклина по соотношению:
k ( 0 )(1 - p.( C))
к t(C) =
^ t( 0 )(1 - Pt(C))
(4)
Рис. 2. показывает закономерности изменения состава микрофлоры в условиях подавления роста одних бактерий и замещения их другими, резистентными к тетрациклину. Так, при увеличении концентрации тетрациклина, относительная численность бифидобактерий падает, достигая 1 %. При этом, развивается факультативная, резистентная к тетрациклину флора, которая при увеличении концентрации может достигать до 79 % численности всей бактериальной флоры.
На основе данных о распространенности заболеваний был выполнен расчет дополнительных случаев заболеваний, ассоциированных с нарушением баланса микрофлоры в кишечнике. По данным выборочных исследований в Пермском крае, как модельном регионе Российской Федерации, число случаев заболеваний, согласно данным
00% 80% ——--
40% -20% 0% - У/ /
' / 1 /и
-Бифидобактерии
— • • Лактобактерии
.........Бактероиды
---Фузобактерии
— — Пептострептококки
— ■ - E.Coli типичные ----- Резистентные -Клостридии
концентрация, мкг/мл
Рис. 1. Модели зависимости процента ингибирования от концентрации тетрациклина для различных бактерий
Рис. 2. Зависимость относительной численности кишечной микрофлоры (%) от концентрации тетрациклина
06965827
48
ЗНиСО
табл. 3 ассоциируется по степеням нарушений баланса микрофлоры (табл. 4).
Формирование дисбаланса микрофлоры у населения может приводить к патологическим процессам в виде дополнительных случаев заболеваний: %
Таблица 4. Случаи заболеваний кишечника, ассоциированных с дисбалансом микрофлоры, в модельном регионе Российской Федерации
AZ.. = Z 0
у ¡о
+ M0 • M"> гДе (5) Mj
hZy — дополнительное количество случаев i-го заболевания, ассоциированного с j-й степенью нарушений баланса микроорганизмов,
Zi0 — количество случаев заболеваний без нарушений баланса микрофлоры,
M0 — численность населения без нарушений баланса микрофлоры,
Mj — количество населения с j-й степенью нарушений баланса микрофлоры.
Индивидуальный риск дополнительной заболеваемости для различных степеней нарушений баланса микрофлоры рассчитывается по соотношению:
где (6)
M
bz„ =■ J
М
М — численность населения.
Результаты расчетов индивидуального риска дополнительной заболеваемости для различных степеней нарушений баланса микрофлоры представлены в табл. 5.
Таким образом, при возникновении у населения дисбаланса кишечной микрофлоры (в т. ч. обусловленного поступлением тетрациклинов с пищевыми продуктами на уровне допустимой суточной дозы 30 мкг/кг веса тела) увеличивается риск патологических проявлений в виде болезней органов пищеварения до уровня 0,003884. На фоне общей заболеваемости населения болезнями системы пищеварения (33,6 сл./1 000 в РФ в 2010 г.) с учетом доли населения, чувствительной к действию тетрациклина (70 %), увеличение риска заболеваемости может составить 23 % случаев.
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант №12-01-00547-а).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Петренко В.В. Клинико-патогенетические особенности и пути коррекции дисбиоза кишечника и дислипедемии у больных с функциональным запросом: Дис. ... канд. мед. наук. Санкт-Петербург. 2009. 122 с.
Группа (код МКБ10) Нарушение баланса
1 степень 2 степень 3 степень Всего
СРК с диареей (K58.0) 418 388 299 1106
СРК без диареи (K58.9) 482 1188 923 2593
Запор (K59.0) 382 436 983 1803
ВЗК (K50-K51) 0 1085 1397 2482
Таблица 5. Индивидуальный риск дополнительной заболеваемости населения при нарушениях баланса микрофлоры в кишечнике различной степени
Группа (код МКБ10) 1 степень 2 степень 3 степень Всего
СРК с диареей (K58.0) 0,000108 0,00076 0,000780 0,001648
СРК без диареи (K58.9) 0,000128 0,000240 0,00242 0,002788
Запор (K59.0) 0,000096 0,000084 0,002572 0,002752
ВЗК (K50-K51) 0 0,000220 0,003664 0,003884
2. Dominguez E., Zarazaga M., Saenz Y., Brinas L, and Torres C. Mechanisms of antibiotic resistance in Escherichia coli isolates obtained from healthy children in Spain //Microb. Drug Resist. 2002. N 8. P. 321—327.
3. Fazil, A.M. A quantitive risk assessment model for salmonella. Drexel University, Philadelphia PA. [Dissertation]. 1996.
4. Levy J. The effects of antibiotic use on gastrointestinal function //Am J of Gastroenterol. 2000. N 95. P. 8—10.
5. Toxicological evaluation of certain veterinary drugs residues in food. WHO Food Additives Series: 41. Tetracycline: Oxytetracycline, Chlortetracycline, and Tetracycline (addendum) //IPCS — International Programme on Chemical Safety //The 50th meeting of the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA). World Health Organization, Geneva, 1999.
Контактная информация:
Камалтдинов Марат Решидович, тел.: 8 (342) 237-18-04, e-mail: marat@fcrisk.ru
Contact information: Kamaltdinov Marat, phone: 8 (342) 237-18-04, e-mail: marat@fcrisk.ru
06965827
