CC BY
415
00
СИНДРОМ ИЗБЫТОЧНОГО БАКТЕРИАЛЬНОГО РОСТА И НАРУШЕНИЕ ПРОЦЕССОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ И ВСАСЫВАНИЯ: ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ НУТРИЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ
Ардатская М.Д.
Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ
Ардатская Мария Дмитриевна Тел.: 8 (495) 146 8115 E-mail: [email protected]
РЕЗЮМЕ
Толстая кишка населена биллионами бактерий. Они защищают нас от таких бактерий, вирусов и грибков, которые могут пенетрировать слизистую кишечника и вызвать осложнения заболевания. Бактерии кишечника известны также как кишечная микрофлора. Не вызывает сомнений их значимость при проведении энтеральной адиментации. Диагностировать синдром избыточного бактериального роста в кишке можно с помощью специальных методик определения короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) в кале больных. КЦЖК являются одними из биомаркеров кишечной недостаточности. Ключевые слова: бактериальное обсеменение; корткоцепочечные жирные кислоты кала
SUMMARY
The colon contains literally billions of bacteria. These bacteria protect us from pathogenic microorganisms such as bacteria, viruses and fungi that might otherwise penetrate the mucosal membrane. The bacteria of the colon are also known as intestinal flora. Also they are very impotent when we try to use enteral nutrition. Diagnosis of bacterial overgrowth of the bowel may be recognized by special methods of definition of fecal short-chain fatty acids, which are the pathology biomarkers of the gut failure.
Key words: bacterial overgrowth of the bowel; fecal short-chain fatty acids
a\
©
Общая численность микроорганизмов, обитающих в различных биотопах человеческого организма, достигает величины порядка 10 , то есть число микробных клеток примерно на два порядка превышает численность собственных клеток макроорганизма [1; 4-6; 8; 11; 18; 27; 34].
Пищеварительный тракт (с позиции отдельной экологической ниши) является открытой биологической системой, колонизированной в большей степени, чем другие биотопы, микроорганизмами, которые и составляют ее микробиоценоз.
С учетом ротовой полости (где происходит первичная механическая и химическая (ферментативная) обработка пищи), количество микроорганизмов составляет 75% всех представителей микрофлоры, заселяющей организм человека.
При этом популяционный состав микроорганизмов и численность зависят от уровня пищеварительного тракта.
В ротовой полости (табл. 1) обитает множество различных аэробных и анаэробных представителей микрофлоры. При этом доминируют в этом сообществе анаэробные микроорганизмы родов Bifidobacterium, Bacteroides и др. Однако при заболеваниях полости рта баланс микроорганизмов может смещаться в ту или иную сторону: например, при одонтогенной патологии (кариес, пульпиты и др.) резко увеличивается количестве аэробных микроорганизмов (стрепто- и стафилококков и др.), а при воспалительных заболеваниях полости рта (тканей пародонта, слизистой оболочки полости рта) происходит резкая активизация анаэробного звена микрофлоры (в основном представителей Bacteroides spp., Clostrdium spp., Fusobacterium spp.) [20; 21].
В желудке обнаруживают в основном представителей родов Lactobacillus, Stomatococcus и Sarcina. В небольшом количестве встречаются стафилококки, стрептококки, дрожжеподобные грибы и др.
ОСНОВНЫЕ РЕЗИДЕНТНЫЕ ВИДЫ МИКРООРГАНИЗМОВ ПОЛОСТИ РТА [(ТЕЦ В.В., 1994]
Bacillus spp. (+)A Actynomyces spp (+) A
Bacteroides spp. Ah Mycoplasma spp.
Bifidobacterium spp. (+) Ah Peptococcus spp. (+) Ah
Borrelia spp. (-) A Peptostreptococcus spp. (+) Ан
Branhamella spp. (-) A Staphylococcus spp. (+) A
Candida spp. Streptococcus viridans (+) A
Clostrdium spp. (+) Ah Veilonella spp. (-) Ah
Fusobacterium spp. (-) Ah Vibrio spp. (-) A
Haemophilus influenzae (-) A
Lactobacillus spp. (+) Ah
Leptotrix spp.
i
¡к
iü
<
У здоровых людей в 12-перстной кишке микроорганизмы определяются в небольшом количестве — не более 104 микробных клеток в 1 мл содержимого, а видовой состав представлен лактобактериями, бифидобактериями, бактероидами, энтерококками и дрожжеподобными грибами (в ряде случаев) [20; 21].
В физиологических условиях содержание бактерий в тонкой кишке колеблется от 103-4/мл содержимого в тощей кишке до 107/ мл — в подвздошной.
В проксимальных отделах тонкой кишки обнаруживаются преимущественно грамположительные аэробные бактерии и факультативные анаэробы, сопоставимые с бактериальной флорой ротоглотки, а в дистальных — грамотрицательные энтеробактерии и анаэробы [8; 20; 21] (табл. 2).
Терминальный отдел подвздошной кишки представляет собой пограничную зону между нормальной толстокишечной флорой и микроорганизмами, обитающими в более проксимальных отделах тонкой кишки. Преимущественно анаэробная микрофлора толстой кишки контрастирует с большей частью аэробной флорой проксимальных отделов тонкой кишки. Концентрация бактерий колеблется от 105 до 109 микроорганизмов в 1 мл кишечного содержимого, содержащегося в терминальных отделах подвздошной кишки проксимально от илеоцекального клапана, и включает Enterobacteriacea и строгие анаэробы, которые в норме не встречаются в тощей кишке. При продвижении к «толстокишечной стороне» илеоцекального клапана изменяются и тип бактерий, и их концентрация.
В содержимом толстой кишки обычно обнаруживается 1011-12 микроорганизмов в 1 мл (табл. 2).
Главная микрофлора толстой кишки (то есть постоянно обитающие виды бактерий) включает в себя анаэробные бактерии родов Bacteroides, Bifidobacterium, непатогенные штаммы клостридий. Аэробные бактерии (кишечные палочки, лактобациллы, энтерококки и др.) составляют сопутствующую микрофлору. К остаточной микрофлоре
относят стафилококки, клостридии, протей, грибы и др. [Н. Haenel, 1970; Лизько Н.Н., 1972; Безрукова Л.С., 1975].
По мнению других авторов [7; 8; 11], к главной флоре можно отнести бифидобактерии, лактобактерии, пропионибактерии, эшерихии, пептострептококки и энтерококки, а к факультативной и транзиторной флоре — бактероиды, пептококки, стафилококки, стрептококки, бациллы (аэробные спорооб- ■ разующие бактерии и анаэробы рода клост-ридий), фузобактерии, неферментирующие бактерии (псевдомонады, ацинетобактер), дрожжеподобные грибы, представители семейства Enterobacteriaceae, относящиеся к группе условно-патогенных бактерий (рода Klebsiella, Hafnia, Enterobacter, Proteus и др.).
Однако такое деление крайне условно.
В толстой кишке человека в различном количестве присутствуют также бактерии родов Actinomyces, Citrobacter, Corynebacterium, Veillonella, Acidominococcus, Anaerovibrio, Butyrovibrio, Acetovibrio, Campylobacter, Disulfomonas, Eubacterium, Roseburia, Ruminococcus, Selenomonas, Spirochetes, Succinomonas, Wolinella. Помимо указанных групп микроорганизмов, можно обнаружить также представителей и других анаэробных бактерий (Gemiger, Anaerobiospirillum, Metanobrevibacter, Megasphaera, Bilophila), различных представителей непатогенных простейших родов (Chilomastix, Endolimax, Entamoeba, Enteromonas) и более десяти кишечных вирусов [20; 21; 27; 28; 34].
Общее число видов микроорганизмом, заселяющих кишечник, на настоящий момент колеблется от 600 до 1000 [1; 4; 18].
Между колониями микроорганизмов и кишечной стенкой имеется тесная взаимосвязь, что позволяет их объединять в единый микробно-тканевой комплекс, который образуют микроколонии бактерий и продуцируемые ими метаболиты, слизь (муцин), эпителиальные клетки слизистой оболочки и их гликокаликс,
ОСНОВНЫЕ РЕЗИДЕНТНЫЕ ВИДЫ МИКРООРГАНИЗМОВ ТОНКОЙ И ТОЛСТОЙ КИШКИ [ТЕЦ В.В., 1994]
Биотоп Микроорганизмы
Тонкая кишка (103—105 в 1 мл) Энтеробактерии Г- А, Бактероиды Г- А, Вейолонеллы veillonella Г- А, Bifidobacterium Г+ Ан, Lactobacillus Г+ Ан, Eubacterium Г+ Ан
Толстая кишка (ion-12 в і г кала) Actinomyces spp. Г+ Ан, Bacillus spp. Г+ А, Bacteroides spp., Г- А, Bifidobacterium spp. Г + Ан., Citrobacter spp. Г- А, clostridium Г+ Ан, Corynebacterium spp. Г+ Ан, Enterobacter spp. Г+ Ан, Escherichia coli. Г- А, Lactobacillus spp. Г+ Ан, Peptococcus spp. Г+ Ан, Peptostreptococcus spp. Г+ Ан, Pseudomonas spp. Г- А, Streptococcus durans Г+ А, Str. Faecalis Г+ А, Str. faecium Г+ А, Staphylococcus spp. Г+ А, Veillonella spp. Г- А, Acidominococcus Г- А, Anaerovibrio, Butyrovibrio, acetovibrio (polar flagella), Campylobacter Г- А, Coprococcus Г+ Ан, Disulfomonas, Eubacterium Г+ Ан, fusobacterium Г- А, prorionobacterium Г+ Ан, roseburia, ruminococcus Г+ Ан, selenomonas, spirochetes, succinomonas, wolinella Г- А, плесневые грибы, Candida spp.
Примечание: А — аэробные микроорганизмы, Ан — анаэробные микроорганизмы; Г — грамотрицательные микроорганизмы, Г+ — грамположительные микроорганизмы.
а также клетки стромы слизистой оболочки (фибро-бласты, лейкоциты, лимфоциты, нейроэндокринные клетки, клетки микроциркуляторного русла и др.)*.
Физиологические эффекты, оказываемые микробиотой, то есть всей совокупностью живых микроорганизмов: бактерий, вирусов, простейших и др., влияющих на организм хозяина, многочисленны [1; 4-6; 11; 13; 15; 16; 21; 27]:
• трофические и энергетические функции — тепловое обеспечение организма;
• энергообеспечение эпителия;
• регулирование перистальтики кишечника;
• участие в регуляции дифференцировки и регенерации тканей, в первую очередь эпителиальных;
• поддержание ионного гомеостаза организма;
• регуляция газового состава полостей;
• детоксикация и выведение эндо- и экзогенных ядовитых соединений, разрушение мутагенов, активация лекарственных соединений;
• образование сигнальных молекул, в том числе нейротрансмиттеров;
• стимуляция иммунной системы;
• стимуляция местного иммунитета, образование иммуноглобулинов;
• обеспечение цитопротекции;
• повышение резистентности эпителиальных клеток к мутагенам (канцерогенам);
• ингибирование роста патогенов;
• ингибирование адгезии патогенов к эпителию;
• перехват и выведение вирусов;
* Необходимо помнить о существовании еще одной популяционной части микрофлоры — полостной, которая является более изменчивой и зависит от скорости поступления пищевых субстратов по пищеварительному каналу, в частности, пищевых волокон, которые являются питательным субстратом и играют роль матрицы, на которой фиксируются и образуют колонии кишечные бактерии. Полостная флора доминирует в фекальной микрофлоре, что заставляет с особой осторожностью оценивать изменения в различных микробных популяциях, выявляемых при бактериологическом исследовании [8; 19].
• поддержание физико-химических параметров гомеостаза приэпителиальной зоны;
• поставка субстратов глюконеогенеза и липо-генеза;
• участие в метаболизме белков, в рециркуляции желчных кислот, стероидов и других макромолекул;
• хранилище микробных плазмидных и хромосомных генов;
• синтез и поставка организму витаминов группы В, пантотеновой кислоты и др.
Нормальная численность и состав микрофлоры, а также ее функциональная активность в различных отделах пищеварительного тракта может быть только при нормальном физиологическом состоянии организма.
Например, поступлению микроорганизмов в тонкую кишку сверху препятствуют соляная кислота и ферменты желудочного сока, лизоцим, желчные кислоты, секреторный иммуноглобулин А.
Кроме того, «очищающее» действие оказывает одна из фаз интердигестивного мигрирующего моторного комплекса (migrating motor complex), который ограничивает возможность бактерий колонизировать тонкий кишечник, перемещая содержимое тонкой кишки в толстый кишечник каждые 90-120 минут [27; 28].
Из толстой кишки проникновение микробов в подвздошную кишку ограничивают также активная пропульсивная моторика тонкой кишки и илеоцекальный клапан [Парфенов А.И.].
Таким образом, межмикробные взаимодействия, нормальная перистальтика, достаточный уровень секреции соляной кислоты желудочным эпителием, антибактериальный эффект желчи и панкреатического сока, иммунологические факторы и характер питания обеспечивают поддержание барьерной функции ЖКТ.
О!
о
о
і
При воздействии совокупности многочисленных внутренних и внешних факторов развиваются нарушения микробиоценоза различных биотопов организма, в частности тонкой кишки, способствуя неблагоприятному течению различных заболеваний и, в свою очередь, являясь основой их осложнений.
Под синдромом избыточного бактериального роста в тонкой кишке (Small Intestinal Bacterial Overgrowth Syndrome) понимается патологическое состояние, в основе которого лежит повышенное заселение тонкой кишки, преимущественно фекальной микрофлорой, сопровождающееся хронической диареей и малабсорбцией, в первую очередь жиров и витамина В.
Микробиологическим критерием избыточного роста бактерий в тонкой кишке является присутствие так называемых фекальных микроорганизмов (кишечная палочка и штаммы облигатных анаэробов: бактероидов и клостридий), в концентрации более 105 колониеобразующих единиц (КОЕ)/мл аспирата из тощей кишки (до 109-1012 КОЕ/мл при III степени выраженности данного синдрома).
К наиболее значимым факторам, приводящим к нарушению микробиоценоза тонкой кишки, можно отнести [13; 18]:
• нарушение функции илеоцекального клапана (воспалительные, опухолевые процессы, первичная функциональная недостаточность);
• последствия хирургических операций (анатомическая или хирургически сформированная слепая петля; тонко-толстокишечный анастомоз или свищ, ваготомия, холецистэктомия, резекция тонкой кишки);
• заболевания ЖКТ, связанные с моторными расстройствами: гастростаз, дуоденостаз, стаз содержимого в тонкой и толстой кишках (хронические запоры, в том числе у больных диабетом);
• нарушения полостного пищеварения и всасывания (мальдигестия и мальабсорбция), в том числе связанные с ахлоргидрией различного происхождения (оперированный желудок, хронический атрофический гастрит, длительный прием ингибиторов протонной помпы); с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы (хронический панкреатит); с патологией желчевыводящих путей (желчнокаменная болезнь, хронический холецистит);
• энтеропатии (дисахаридазная недостаточность и прочие пищевые интолерантности);
• длительный пищевой дисбаланс;
• хронические воспалительные заболевания кишечника, дивертикулиты, синдром короткой кишки;
• поступление бактерий из внекишечного резервуара (например, при холангите);
• местные и системные иммунные нарушения — лучевое, химическое воздействие (цитостатики), СПИД;
• антибиотикотерапия;
• стрессы различного происхождения;
• опухоли кишечника и мезентериальных лимфатических узлов.
При этом основными механизмами развития синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке являются:
• нарушение моторики тонкой кишки, приводящее к застою кишечного содержимого, что создает благоприятные условия для размножения микроорганизмов;
• нарушение функционирования илеоцекального клапана, обеспечивающее ретроградное поступление бактерий из толстой кишки в тонкую;
• нарушение секреции соляной кислоты, внешнесекреторной функции поджелудочной железы и желчевыводящих путей, способствующих поступлению и/или размножению микроорганизмов в верхних отделах ЖКТ.
Вышеизложенное приводит к увеличению общего числа микроорганизмов в тонкой кишке и изменению их бактериального спектра со сдвигом в сторону грамотрицательной ■ флоры и анаэробных микроорганизмов.
Особенно благоприятные условия для роста микрофлоры создаются после выключения из пищеварения петель тонкой или толстой кишок в результате резекции, наложения анастомозов или формирования межкишечных свищей.
Частота выявления избыточного роста бактерий в тонкой кишке при различных заболеваниях (хронический гастрит, язвенная болезнь, хронический холецистит, патология гепатобилиарной системы, воспалительные и другие заболевания кишечника (в том числе синдром раздраженного кишечника), склеродермия, нейропатия (например, как осложнение сахарного диабета), последствиях хирургического вмешательства и пр.) составляет 40-99% [13; 18; 27; 28].
Однако наиболее распространенными заболеваниями, сопровождающимися нарушениями процессов пищеварения и всасывания и приводящими к развитию синдрома избыточного роста, являются заболевания желудка и органов гепатопанкреато-дуоденальной системы [17; 18]. Это объясняется в первую очередь их основным участием в обеспечении пищеварения и анатомической близостью.
Как известно, в формировании симптомов мальнутриции (понятие, объединяющее нарушение процессов как пищеварения, так и всасывания) участвует не только патология поджелудочной железы (ПЖ), но и заболевания других органов пищеварения (органические и функциональные заболевания билиарной системы, гастриты, дуоде-
i
¡к
ш
<
00
00
ниты, пептические язвы, гепатиты и циррозы печени, абдоминальный ишемический синдром и др.) [10].
Это связано с тем, что кроме первичной панкреатической недостаточности при заболеваниях ПЖ, когда имеет место абсолютное снижение продукции ее ферментов (за счет уменьшения объема функционально активной паренхимы), развивается и вторичная панкреатическая недостаточность.
Например, при гепатогенной и билиогенной вторичной внешнесекреторной недостаточности ПЖ нарушается переваривание жиров панкреатической липазой при их недостаточном эмульгировании в случае дефицита желчных кислот в дуоденальном просвете.
Гастрогенная вторичная панкреатическая недостаточность формируется при кислотозависимых заболеваниях. При этой патологии происходит за-кисление просвета двенадцатиперстной кишки, и рН оказывается ниже уровня, необходимого для реализации активности ферментов ПЖ. При снижении желудочной секреции, напротив, уменьшается сек-ретиновая стимуляция ПЖ и ее внешняя секреция.
Атрофия и воспалительно-дистрофические изменения слизистой двенадцатиперстной кишки могут быть также причиной недостаточной активации панкреатических протеаз энтерокиназой.
При изменениях дуоденальной слизистой уменьшается продукция секретина и холецистокина-панкреозимина, что также приводит к снижению внешней секреции ПЖ (дуоденогенная панкреатическая недостаточность) [10].
Таким образом, при изменении желудочной секреции, нарушении химизма и бактерицидности желчи и панкреатического секрета, целостности кишечного барьера создаются условия для активного поступления микроорганизмов в верхние отделы ЖКТ (как мы уже отмечали выше), а при развитии первичной или вторичной недостаточности ПЖ происходит усиленное размножение микрофлоры за счет создания ей оптимальных условий, в первую очередь обеспечения пищеварительными субстратами.
При этом синдром избыточного бактериального роста, являясь следствием имеющихся патологических состояний, уже, в свою очередь, усугубляет течение имеющейся патологии и выраженность нарушения процессов пищеварения и всасывания.
С одной стороны, это объясняется попаданием в толстую кишку остатков недостаточно переваренной пищи (в связи с дефицитом панкреатических ферментов и ускоренной моторикой), что способствует развитию гниения и брожения и стимулирует пролиферацию в ней бактериальной флоры, за счет которой происходит расщепление нутриентов. Результатом этого является нарушение микробиоценоза толстой кишки с возможным последующим ретроградным проникновением бактерий в тонкую кишку через баугиниеву заслонку. Формированию цекоилеального рефлюкса способствует также повышение давления в полости толстой кишки из-за
скопления в ней газов (сероводорода, углекислого газа, водорода и др.) — продуктов расщепления недостаточно гидролизованных нутриентов [10].
С другой стороны, продукты бактериального расщепления недостаточно гидролизованных нут-риентов (индол, скатол, фенол, крезол, газы и т. д.) и эндотоксины бактерий усиливают перистальтику тонкой и толстой кишки, что приводит к ускорению пассажа химуса, уменьшению времени контакта панкреатических ферментов с нутриентами в сфере полостного и мембранного пищеварения. В результате переваривание еще более ухудшается.
Кроме того, эндотоксины бактерий, особенно липополисахарид кишечной палочки, всасываясь в кровь, вызывают явления интоксикации и усугубляют воспалительно-деструктивные изменения паренхимы ПЖ, способствуют формированию неалкогольного стеатогепатита [10].
Продукты бактериального расщепления компонентов химуса (за счет своего цитотоксического действия) вызывают органические изменения слизистой кишки (дистрофия, воспаление). Это, в свою очередь, приводит к ухудшению всасывания продуктов гидролиза нутриентов. Этому также способствуют образующиеся в большом количестве при синдроме избыточного бактериального роста тонкой кишки деконъюгированные желчные кислоты. Они также повреждают слизистую кишки и усиливают диарею.
Нарушения состава кишечной флоры могут участвовать в усугублении мальнутриции еще одним путем — через снижение синтеза витаминов.
Так, эшерихии и бифидобактерии участвуют в синтезе и всасывании витаминов К, группы В, фолиевой и никотиновой кислот. Лидером в отношении способности синтезировать витамины является кишечная палочка, которая участвует в продукции
9 витаминов: тиамина, рибофлавина, никотиновой и пантотеновой кислот, пиридоксина, биотина, фолиевой кислоты, цианкобаламина и витамина К.
Бифидобактерии синтезируют аскорбиновую кислоту. Бифидо- и лактобактерии способствуют всасыванию кальция и витамина ^ Кислая среда в полости толстой кишки, характерная для нормального состава кишечной флоры, способствует усвоению железа.
Однако надо помнить о том, что в за счет стеато-реи при избыточном бактериальном росте тонкой кишки нарушается всасывание в основном жирорастворимых (А, D и Е) витаминов.
Резюмируя вышеизложенное, можно констатировать, что развитие синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке и нарушений микрофлоры в толстой кишке при патологии ЖКТ способствует прогрессированию мальнутриции [10].
Клинически синдром бактериального роста проявляется диареей (секреторной и осмотической различной выраженности) (патогенез представлен на рис. 1), метеоризмом и нарушением процессов пищеварения и всасывания.
О!
О
у
о
00
I
ц
¡и
<
Рис. 1. Патогенез диареи, развивающейся при синдроме избыточного бактериального роста в тонкой кишке
Надо отметить, что синдром мальнутриции
(в основном нарушение всасывания) развивается все же при длительной персистенции нетипичной флоры в тонкой кишке. Например, при формировании анастомоза «бок в бок» его развитие наблюдается через 4-5 лет после оперативного вмешательства. При этом в некоторых исследованиях показано, что фактором риска развития синдрома мальабсорбции является пожилой возраст, где нарушение всасывания может происходить значительно быстрее.
Начинаясь с нарушения переваривания и всасывания жиров [35], в дальнейшем присоединяется нарушение утилизации углеводов (за счет повреждения энтероцитов деконъюгированными желчными кислотами и снижения активности ферментов щеточной каймы [22; 26; 38].
Хотя гипопротеинемия может наблюдаться при синдроме избыточного бактериального роста, тяжелые нарушения переваривания и всасывания белка встречаются редко [29]. Бактерии конкурируют с хозяином за белок (используя их в качестве источника азота), так же как и за углеводы, продуцируя жирные кислоты и аммиак. Тем не менее продукты жизнедеятельности бактерий существенно не включаются в белковый метаболизм хозяина. Однако нарушениям абсорбции и повреждениям слизистой при синдроме избыточного бактериального роста может способствовать снижение поглощения аминокислот и пептидов. Кроме того, у данных пациентов обнаружено снижение уровня энтерокиназы, что может нарушать активацию панкреатических протеаз при панкреатической секреции [33].
В далеко зашедших случаях развиваются периферические отеки, указывающие на прогрессирование белковой недостаточности [13].
Таким образом, начинаясь после длительного латентного периода, синдром мальнутриции при избыточном бактериальном росте в тонкой кишке может приобретать тяжелые формы. Однако надо помнить и о том, что при болезни Крона с локализацией в тонкой кишке, гипомоторике тонкой
кишки при склеродермии, целиакии, лим-фоме, радиационном энтерите и др., сопровождающихся мальабсорбцией, клинические проявления заболевания могут полностью затенять любые проявления внутрикишечной микробной контаминации, что не исключает ее наличия.
Диагностика синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке
[1; 7; 8; 11; 13; 17; 18; 21; 23].
Можно думать о наличии синдрома контаминации тонкой кишки на основании данных анамнеза (операции, основное заболевание, антиби-отикотерапия) и клинической картины. Далее при помощи методов инструментальной диагностики (рентгенологическое, эндоскопическое исследования, УЗИ и др.) подтверждают наличие нарушений органов и систем, способствующих развитию синдрома избыточного бактериального роста.
Однако его верификацию проводят с помощью прямого и непрямых методов.
Прямой метод заключается в посеве на среды дуоденального и еюнального содержимого, полученного с помощью стерильного зонда. Избыточный рост бактерий (как было указано выше) диагностируется в случае, если количество бактерий превышает 105/мл или в нем определяются микроорганизмы, находящиеся в толстой кишке (энтеробактерии, бактероиды, клостридии и др.).
На основании характера и количеств микрофлоры в тонкой кишке различают три степени выраженности SIBOS: I — при наличии увеличения аэробной нормальной кишечной микрофлоры (> 105-106 КОЕ/г); II — наличие увеличения аэробной нормальной кишечной микрофлоры и появление анаэробных бактерий (> 106-107 КОЕ/г); III — преобладание анаэробной флоры (обсемененность на уровне 109 КОЕ/г и более) [8].
Несмотря на то что посев флоры остается «золотым стандартом» для верификации бактериальной
■■■ ф ■ ■ ■
Таблица З
МЕТАБОЛИТЫ КИШЕЧНОЙ МИКРОФЛОРЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ЛАБОРАТОРИЯМИ В ДИАГНОСТИКЕ ДИСБИОЗА КИШЕЧНИКА [ТАММ А.О., 1987]
Метаболит Исходные вещества Микроорганизмы, участвующие в расщеплении
Индикан Триптофан Индолположительные микроорганизмы
п-крезол Тирозин или фенилаланил Анаэробные и аэробные микроорганизмы
Фенол То же Анаэробные и аэробные микроорганизмы
Н* СН, СО* С2-С6 жирные кислоты Глюкоза, лактоза, крахмал, растительная клетчатка Строгие анаэробы
Деконъюгированные желчные кислоты (14СО2) Конъюгированные желчные кислоты (14С-глицин-гликохолевая кислота) Бактероиды, бифидобактерии, клостридии, стрептококки и энтеробактерии (?)
Аммиак (N43) Пептиды, аминокислоты, мочевина Грамположительные и грамотрицательные анаэробы, энтеробактерии и стрептококки
(инфекционной) патологии, исследование культуры микроорганизмов не является «золотым стандартом» для диагностики избыточного бактериального роста.
Это связано с тем, что бактерии могут активно размножаться вне пределов досягаемости инструментария. Важно понимать, что избыточный бактериальный рост может затрагивать наиболее дистальные участки тонкого кишечника [37]. Кроме того, исследование культуры бактерий характеризуется высоким процентом ложноотрицательных результатов [24; 25; 32] и плохой воспроизводимостью [36]. И это в основном связано с невозможностью воспроизведения нативных условий обитания микроорганизмов и трудностью анаэробного культивирования.
В настоящее время альтернативу бактериологическим исследованиям составляют непрямые методы дифференциации микроорганизмов.
К непрямым методам относятся тесты, основанные на изучении метаболитов микрофлоры (табл. 3).
Наиболее используемыми являются:
• водородный дыхательный тест с глюкозой,
• водородный дыхательный тест с лактулозой.
Водородный тест может применяться для ориентировочного представления о степени бактериального обсеменения тонкой кишки. Этот показатель находится в прямой зависимости от концентрации водорода в выдыхаемом воздухе натощак. У больных с заболеваниями кишечника, протекающими с хронической рецидивирующей диареей и бактериальным обсеменением тонкой кишки, концентрация водорода в выдыхаемом воздухе значительно превышает 15 ppm.
Применяется также нагрузка лактулозой. В норме лактулоза не расщепляется в тонкой кишке и ме-таболизируется микробной флорой толстой кишки.
При бактериальном обсеменении тонкой кишки пик нарастания концентрации водорода в выдыхаемом воздухе появляется гораздо раньше. Преимущества этого теста включают:
• неограниченный доступ к бактериям всех отделов пищеварительного тракта (в отличие от глюкозы, которая позволяет оценить избыточный рост только в проксимальных отделах тонкого кишечника);
• хорошая корреляция между скоростью продукции водорода в пищеварительном тракте и скоростью выделения водорода легкими [30];
• четкое отграничение метаболической активности бактерий и их хозяина [31].
Существуют и другие методы, основанные на изучении концентрации индикана, продуцируемого индолположительными микроорганизмами, фенола и паракрезола, являющихся метаболитами аэробных (в меньшей степени) и анаэробных (в большей степени) микроорганизмов и др.
Кроме того, в настоящее время разработан и внедрен в практику способ диагностики состояния микробиоценоза различных биотопов, в том числе кишечника (№ рег. удостоверения ФС-2006/030-у от 17.03.2006 г. МЗ и соцразвития РФ), основанный на определении короткоцепочечных (монокарбоновых) жирных кислот (КЖК), являющихся метаболитами в основном анаэробных родов микроорганизмов (табл. 4), методом газожидкостного хроматографического анализа [1; 3].
Данный способ позволяет быстро и точно оценить состояние индигенной микрофлоры: обладает большей чувствительностью и специфичностью исследования, воспроизводимостью результатов по сравнению с «рутинным» бактериологическим методом; обеспечивает высокую точность в оценке основных аэробных и,
О!
о
о
і
АЭРОБНЫЕ И АНАЭРОБНЫЕ МИКРООРГАНИЗМЫ, ПРОДУЦИРУЮЩИЕ КЖК
Бактерии кишечника Основные карбоновые кислоты Дополнительно продуцируемые кислоты
Аэробные (G+ и G) микроорганизмы Bifidobacterium (G+), Lactobacillus (G+), (Actinomyces), Ruminococcus (G+) Уксусная кислота + изокислоты + молочная
Veillonella (G-), Propionibacterium (G+), Arachnia (G+), Anaerovibrio (polar flagella) Пропионовая кислота + уксусная
Acidaminococcus (G-), Bacteroides (G-), Cloctridium, Eubacterium (G+), Lachnospira (G+), Butyrivibrio (polar flagella), Gemmiger (G-) Coprococcus (G+), Clostridium (G-) Fusobacterium (G-) Cloctridium difficile (!) Масляная кислота УК, МК, иМК, ВК, иВК, иКК + уксусная Без изомасляной
Streptococcus (G+), Leptotrichia buccalis (G-), Peptococcus (G-) Молочная кислота
Megasphaera (G-) Масляная, изомасляная, валериановая, капроновая, изовалериновая, изокапроновая
i
¡к
iü
<
главное, анаэробных популяций микроорганизмов с указанием их родовой принадлежности, не требуя воспроизведения нативных условий обитания; допускает неограниченное время доставки в лабораторию, при этом не оказывая влияние на результаты исследования.
Диагностическим критерием синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке является повышение концентрации короткоцепочечных жирных кислот более 0,078 мг/г и изменение их качественного состава (в норме процентное содержание уксусной кислоты составляет 73,9 ± 0,6%, пропионовой — 14,9 ± 0,3%, масляной — 11,2 ± 0,2%), свидетельствующего об активизации тех или иных родов микроорганизмов (табл. 4) [2].
Хроматограммы разделения КЖК в дуоденальном содержимом при синдроме избыточного бактериального роста и в норме представлены на рис. 2.
Существует также метод газовой хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией, основанный на определении компонентов бактериальных клеток, появляющихся в результате их естественного отмирания или атаки компонентов иммунной системы. В качестве маркеров используют минорные липидные компоненты мембран микробов. По их содержанию и количеству можно в течение нескольких часов определить до 170 видов аэробных и анаэробных бактерий и грибов в различных биологических средах [17; 18].
При многих преимуществах этого метода к недостаткам можно отнести особенности компьютерной обработки и др., большую стоимость исследования, зависящую от технического оборудования, и многое другое.
Дополнительные методы, используемые при синдроме избыточного бактериального роста, включают оценку функционального состояния тонкой кишки (в первую очередь моторной и пищеварительной) и верификацию нарушений процессов пищеварения и всасывания.
Наличие синдрома мальабсорбции подтверждается при обнаружении более 7 г нейтрального жира в кале, выделенного за сутки, или значительной концентрации сывороточного В-каротина, изменением результатов 14С^-ксилозного теста и теста Шиллинга для определения всасывания витамина В12.
При наличии анатомических или патофизиологических изменений, предрасполагающих к развитию синдрома бактериального роста, его наличие подтверждается нормализацией перечисленных показателей после проведения антибактериальной терапии.
Лечебно-профилактические мероприятия при синдроме бактериального роста в тонкой кишке включают широкий арсенал средств.
Его основными принципами являются: 1) диетическая коррекция; 2) лечение патологии, приведшей к его развитию; 3) деконтаминация условно-патогенной флоры; 4) восстановление эубиоза; 5) поддерживающая терапия основного заболевания и профилактика возникновения развития микробной контаминации тонкой кишки (в период ремиссии).
Диетические требования у больных с синдромом избыточного бактериального роста в тонкой кишке (с незначительной его выраженностью) заключаются в рекомендациях использования
Рис 2. Хроматограмма разделения КЖК в дуоденальном содержимом.
1. Больная 3., 47 года, диагноз: хронический калькулезный холецистит. Синдром избыточного бактериального роста. 2. Норма
питательных веществ естественного происхождения, оказывающих при систематическом применении биокорректирующее действие [13].
Основными элементами такого лечебного питания являются продукты, содержащие пищевые волокна (пищевые отруби и пр.), бифидобактерии (бифидосодержащие кефир, йогурт), олигосахариды растений (например, содержащиеся в препарате Стимбифид), молочных продуктов и синтетического происхождения (лактулоза (Дюфалак и др.)).
Особую патогенетическую роль в питании играют пищевые волокна, которые не только являются прекрасным пищевым субстратом для сахаролити-ческих анаэробов, способствующим поддержанию на нормальном уровне их количества, но и усиливают моторику кишечника — корригируя основной патологический механизм развития синдрома избыточного бактериального роста. Однако назначение пищевых волокон (например, пищевых отрубей) при данной патологии должно быть очень индивидуально (не более 25-35 г/сут), так как их передозировка может вызвать ухудшение состояния (усиление метеоризма, болевого синдрома и т. п.).
При заболеваниях кишечника, сопровождающихся поносами, диетическое питание должно способствовать восстановлению нарушенной перистальтики, уменьшению секреции воды и электролитов в просвет кишки. Набор продуктов должен соответствовать по составу и количеству пищевых веществ ферментативным возможностям патологически измененной тонкой кишки. Диета должна быть механически и химически щадящей, содержать повышенное количество белка, из нее исключаются тугоплавкие жиры и продукты, к которым снижена толерантность. Этим требованиям практически полностью отвечает диета 4-б [17; 18].
Также проводится коррекция нарушенного витаминного и микроэлементного баланса.
При выраженных проявлениях нарушения синдрома мальнутриции у больных с патологией
органов пищеварения, сопровождающейся развитие синдрома избыточного бактериального роста, требуется более «агрессивная» нутритивная поддержка с расчетом белково-энергетического дефицита и его восполнения. Введение жидкости, питательных веществ и возмещение дефицита витаминов (особенно жирорастворимых) является одной из основных частей стратегии лечения пациентов.
Для этой же цели (кроме энтеральных и парентеральных смесей) применяются ферментные препараты с различной энзимной активностью (Креон
10 000, 25 000, 40 000 Ед липазы). Для уменьшения метеоризма созданы комбинированные препараты, содержащие, помимо ферментов, диметикон (пан-креофлат) (при этом необходимо учитывать, что в данном препарате энзимная активность ниже).
Таким образом, поддержание питания — важная часть терапевтических мероприятий при синдроме избыточного бактериального роста. Необходимо помнить, что оно должно быть адекватным и пролонгированным во времени, несмотря на полную эрадикацию избыточного роста, так как повреждение слизистой оболочки тонкой кишки может сохраняться и после окончания лечения.
Параллельно с диетической коррекцией проводится патогенетическое лечение основной патологии (при синдроме раздраженного кишечника это в первую очередь мероприятия, направленные на коррекцию моторно-эвакуаторной функции кишечника (например, с использованием миотропных спазмолитиков, блокаторов №/Са-каналов — дюспаталин и т. д.); при воспалительных заболеваниях кишечника, в частности НЯК, — на купирование воспаления и т. д. (с использованием препаратов 5-АСК или глюкокортикоидных гормонов — салофальк, будесонид, гидрокортизон и т. д.), при хроническом панкреатите с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы обязательным является проведение ферментозаместительной терапии (Креон и т. д.), при патологии билиарного трак-
о
у
1
2
та, сопровождающейся билиарной недостаточностью, необходимо использование препаратов, содержащих желчные кислоты и т. д.).
В ряде случаев правильно назначенное лечение основного заболевания уже приводит к нормализации кишечного микробиоценоза или способствует его восстановлению [1; 4]. Например, при купировании моторно-эвакуаторных расстройств кишечника происходит восстановление окислительно-восстановительного потенциала внутриполостной среды, что, в свою очередь, способствует повышению активности и численности облигатных микроорганизмов и приводит к нормализации баланса аэробных и анаэробных популяций микроорганизмов.
Однако при необходимости проводят селективную деконтаминацию патогенной и условно-патогенной микрофлоры с помощью антибактериальных средств или кишечных антисептиков широкого спектра действия (Интетрикс, Энтерофурил и т. д.), препаратов-пробиотиков, содержащих культуру бактерий (средства из апатогенных представителей рода Bacillus (Бактисубтил, Споробактерин жидкий, Бактиспорин сухой, Биоспорин сухой), лиофилизированных дрожжей Saccharomyces boulardii (Энтерол), или препаратов, содержащих культуральную жидкость (активные метаболиты B. cubtilis) (Бактистатин), обладающих антагонистической активностью и др., или с использованием энтеросорбентов (Смекта, Энтеросгель, Неосмектин, Полифепан, Рекицен РД и т. п).
Следует отметить, что при выраженной контаминации микробной флорой тонкой кишки и отсутствии полноценного эффекта от патогенетической терапии все же необходимо назначение антибактериальных препаратов. К наиболее используемым относят системные антибактериальные средства — метронидазол, ципрофлоксацин, неомицин, докси-циклин, амоксициллина клавунат (аугментин).
Однако в настоящий момент в клинической практике препаратом выбора для устранения избыточного бактериального роста в тонкой кишке является невсасывающийся кишечный антибиотик — Альфа Нормикс (рифаксимин), обладающий широким спектром действия на грамположитель-ную и грамотрицательную аэробную Enterococcus spp., Streptococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Escherichia coli и др.) и анаэробную (Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Peptococcus spp., Bacteroides spp., Bacteroides fragilis и др.) флору.
В ряде случаев используют комплексные иммунные препараты (КИП), рекомбинантные пробиотики (Субалин, Бифилиз, Вигел) для усиления местного и системного иммунитета.
В дальнейшем (или параллельно) целесообразно проводить восстановление аутохтонной микрофлоры с использованием про- и пребиотических средств [1; 4; 11; 12; 14-16; 18; 19; 21].
Их включение в программы терапии различных заболеваний преследует следующие основные цели:
1. Улучшение клинического течения основного заболевания — снижение выраженности и длительности существования клинических симптомов, улучшение ближайших и отдаленных результатов лечения, профилактика осложнений, снижение частоты ре-цидивирования хронических заболеваний.
2. Повышение эффективности других методов лечения (за счет восстановления чувствительности рецепторного аппарата кишечника).
3. Профилактика побочных эффектов фармакотерапии.
4. Повышение качества жизни пациентов.
Средств коррекции нарушений микрофлоры кишечника достаточно много, постоянно появляются их новые разновидности и подвиды.
Пробиотики могут содержать как монокультуру, так и комбинацию из нескольких видов микроорганизмов (симбиотики). Классификация пробиотиков и представители разных групп препаратов представлены в табл. 5 [14].
В коррекции микроэкологических нарушений при синдроме избыточного бактериального роста предпочтение следует отдавать ■ пробиотикам, содержащим активные, живые микроорганизмы в оптимальных концентрациях, которые в короткие сроки вызывают оптимизацию и стабилизацию собственной микрофлоры пациента. К таким биологическим препаратам относятся средства, содержащие бифидо- и лактобактерии (то есть те микроорганизмы, которые составляют основу колонизационной резистентности кишечного барьера [21]. Бифидобактерии являются сахаролитическими микроорганизмами, продуцирующими большое количество продуктов, снижающих рН кишечного содержимого (уксусную, молочную, муравьиную и янтарную кислоты). К положительным свойствам бифидобактерий также следует отнести обеспечение оптимальных условий для метаболической деятельности лактобактерий, что в сумме создает благоприятную среду для полноценного функционирования кишечной палочки и самих бифидобактерий.
Лактобактерии обладают особенностью эффективно подавлять гнилостную и гноеродную условнопатогенную микрофлору (протей, клостридии) и др., что обеспечивается продукцией органических кислот (в основном молочной), перекисей, антибиотиков и бактерицидных субстанций (лизоцим и спирт). Кроме того, лактобактерии индуцируют синтез интерферона, провоспалительных цитокинов, иммуноглобулина А.
Данные межмикробные взаимодействия лежат в основе саногенного влияния нормальной микрофлоры на состояние слизистой оболочки кишечника. Поэтому применение пробиотиков, содержащих данные микроорганизмы, при синдроме
i
Ш
<
■■■ ф ■ ■ ■
а\
о
о
■
Таблица 5
КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОБИОТИКОВ [МАЗАНКОВА Л.Н. — М.: РМАПО. —2005]
Группы пробиотиков Препараты БАДы — паранутрицевтики
отечественные зарубежные отечественные зарубежные
1. Монопробиотики Бифидосодержащие Бифидумбактерин Бифидумбактерин форте Пробифор Бифидоген Эугалан Бифидумбактерин 1000 Жидкий бифидум-бактерин Соя бифидум —
Лактосодержащие Лактобактерин Биобактон Гастрофарм Биобактон Нарине Соя лактум Вайтадофилюс
Колисодержащие колибактерин
2. Полипробиотики Бифидосодержащие Бифилонг Нормофлорин ЬБ Эуфлорин ЬБ ЬБ-комплекс Полибактерин Бифидумбактерин — Мульти 1, 2, 5 Экофлор Биовестин Биовестин-лакто Примадофи- люс Флорадофилюс Пробиотикс Ацидофилис
Лактосодержащие Ацилакт
Бифидо-и лактосодержащие Бифацид Бифидо-и колисодержащие Бификол + нетоксигенный Str. Faecium (штамм SF68) Линекс
3. Пробиотики — самоэлиминирующиеся антагонисты Бациллярные Сахаромицетосодержащие Споробактерин Бактиспорин Биоспорин Бактисубтил Флонивин В Энтерол — Лактофайбер Лактоспора ЭнричПро- Бионикс
4. Комбинированные пробиотики (синбиотики) Бифидосодержащие Бифилиз Лактосодержащие Аципол (капс) Колисодержащие Биофлор Бифидосодержа- щие Бифиформ Ламинолакт Бифистим Кипацид Бифиформ Малыш
5. Метаболические Хилак форте
избыточного бактериального роста в тонкой кишке необходимо.
С этой же целью используются и пребиотики (то есть препараты или биологические активные добавки немикробного происхождения, непере-вариваемые в кишечнике, способные оказывать позитивный эффект на организм через стимуляцию роста и/или метаболической активности нормальной микрофлоры кишечника).
Типичными представителями пребиотиков являются соединения, относящиеся к классу низкомолекулярных углеводов, — дисахариды, олигосахариды, которые широко распространены в природе [1; 4; 7; 8].
При этом к пребиотикам в чистом виде предъявляются достаточно строгие требования: они не должны подвергаться гидролизу пищеварительными ферментами человека, не должны абсорбироваться в верхних отделах пищеварительного тракта, должны селективно стимулировать один вид или определенную группу микроорганизмов, резидентных для толстой кишки.
Основная цель включения в терапию этого класса препаратов заключается в создании оптимальной среды обитания микроорганизмов и стимуляции роста индигенной флоры, выполняющей для организма хозяина многочисленные функции, в том
числе и обеспечение колонизационной резистентности, что крайне важно в данном случае.
Кроме того, пребиотики относятся к одной из основных категорий функционального питания и, таким образом, использование пищи с большим количеством балластных веществ и продуктов, обогащенных живыми культурами бактерий (о чем уже указывалось выше), является основной частью профилактических мероприятий для предупреждения развития контаминации микроорганизмами тонкой кишки.
Надо отметить, что в настоящий момент существуют клинически апробированные БАДы, в частности, «Стимбифид», содержащий в своем составе фруктоолигосахариды, витамины и микроэлементы, которые в качестве стимуляторов роста собственной облигатной флоры, в частности бифидобактерий, могут быть использованы с этой же целью.
Кроме того, необходимо проводить поддерживающую терапию основного заболевания, так как продление ремиссии приводит к более благоприятному прогнозу.
Таким образом, в данном обзоре представлено современное воззрение на механизмы формирования синдрома избыточного бактериального роста
в тонкой кишке при различных патологических состояниях. Показано его отягощающее влияние на течение заболеваний внутренних органов и усугубление нарушения процессов пищеварения и всасывания, которыми они сопровождаются.
Существующие в настоящий момент методы диагностики этого синдрома способны объективно оценить характер микроэколо-гических изменений в тонкой кишке, что, в свою очередь, позволяет врачам правильно проводить лечение.
Имеющийся широкий арсенал лекарственных средств и правильность их использования дают возможность с высокой эффективностью проводить коррекцию и профилактику нарушений микробиоценоза тонкой кишки в каждом конкретном случае. В частности, при проведении нутриционной метаболической коррекции нельзя не учитывать огромный потенциал микрофлоры кишечника. Рационально используя коррекцию микробиоценоза как компонента нутритивной поддержки, можно значительно повысить эффективность лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта.
І
ІЗ і
S
<
ЛИТЕРАТУРА
1. АрдатскаяМ.Д. Дисбактериоз кишечника: понятие, диагностика и принципы лечебной коррекции // Consilium medicum. — 2008. —
Т. 10, № 8. — С. 86-92.
2. АрдатскаяМ.Д., Джаджанидзе А.Д., Исакова О.В. и др. Прогностическое значение исследования метаболитов кишечной микрофлоры в различных биосубстратах у больных калькулезным холециститом // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2008, — № 5. — С. 16-23.
3. Патент РФ № 2220755, 2002. Ардатская М.Д., Иконников Н.С., Минушкин О.Н. Способ разделения смеси жирных кислот фракции С2-С6 методом газожидкостной хроматографии // Патент России № 2220755, 2002.
4. Ардатская М.Д. Минушкин О.Н. Дисбактериоз кишечника: эволюция взглядов. Современные принципы диагностики и фармакологической коррекции // Consilium medicum / Приложение. Гастроэнтерология. — 2006. — № 2. — С. 4-18.
5. Бабин В.Н., Домарадский И.В., Дубинин А.В. и др. Биохимические и молекулярные аспекты симбиоза человека и его микрофлоры // Рос. хим. журн. (ЖРХО им. Менделеева). — 1994. — Т. 38, № 6. — С. 66-78.
6. Бабин В.Н, Минушкин О.Н., Дубинин А.В и др. Молекулярные аспекты симбиоза в системе хозяин — микрофлора // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1998. — № 6. — С. 76-82.
7. Бондаренко В.М., Грачева Н.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериозы кишечника у взрослых. — М.: KMK Scientific Press, 2003. — 224 с.
8. Бондаренко В.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы. Руководство для врачей. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.
9. Григорьев П.Я., Коровина В.И., Жуховицкий В.Г. и др. Изменения родового состава кишечной микрофлоры и степени обсемененности кишечника: бактериологическая характеристика, клиническое значение, вопросы терапии // Практикующий врач. —1999. — Т.
16, № 3. — С. 14-19.
10. Губергриц Н.М. Синдром недостаточности питания (мальнут-риции) при заболеваниях поджелудочной железы // Практическая панкреатология. — М., 2006. — С. 269-311.
11. Дисбиоз кишечника: Руководство по диагностике и лечению / Под ред. Е.И. Ткаченко, А.Н. Суворова. — СПб.: Спецлит, 2007. — 238 с.
12. Калмыкова А.И., Селятицкая В.Г., Пальчикова Н.А. и др. Клеточные и системные механизмы действия пробиотиков. — Новосибирск, 2007.— 280 с.
13. Маев И.В., Самсонов А.А. Терапевтическая тактика при синдроме избыточного бактериального роста в тонкой кишке // Consilium medicum. — 2008. — Т. 9, № 7. — С. 44-50.
14. МазанковаЛ.Н.,ЛыковаЕ.А. Пробиотики: характеристика препаратов и выбор в педиатрической практике //
Детские инфекции. — 2004. — № 1. — С. 18-23.
15. Минушкин О.Н., Ардатская М.Д., Дубинин А.В. Дисбактериоз кишечника: современные аспекты изучения проблемы, принципы диагностики и лечения (обзор) // Тер. арх. — 2001. — №
2. — С. 67-72.
16. Минушкин О.Н., АрдатскаяМ.Д., Бабин В.Н. и др. Дисбактериоз кишечника // Рос. мед. журн. — 1999. — № 3. — С. 40-45.
17. Парфенов А.И. Клинические проблемы дисбактериоза // Рос. гастроэнтерол. журн. — 1999. — № 4. — С. 49-55.
18. Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Осипов Г.А. и др. Дисбактериоз кишечника: вопросы биологической терапии // Трудный пациент. — 2007. — № 5. — С. 44-49.
19. Потапов А.С., Пахомовская Н.Л., Полякова С.И. Применение пробиотиков врачами общей практики // Consilium medicum. Гастроэнтерология. — 2007. —№ 1. — С. 54-58.
20. Тец В.В. Справочник по клинической микробиологии. — СПб., 1994. — 211 с.
21. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. — М., 1998, в 3 томах.
22. Ament M.E., Shimoda S.S., Saunders D.R. et al. Pathogenesis of steatorhea in three cases of small intestinal stasis syndrome.
Gastroenterology. — 1972. — Vol. 63. — P. 728-747.
23. Berg R.D. Bacterial translocation from the gastrointestinal tract // Trends Microbiol. — 1995. — Vol. 3. — P. 149-54.
24. Egger G., Kessler J.I. Clinical experience with a simple test for the detection of bacterial deconjugation of bile salts and the site and extent of bacterial overgrowth in the small intestine // Gastroenterology. — 1973. — Vol. 64. — P. 545-551.
25. Davidson G.P., Robb T.A., Kirubakaran C.P. Bacterial contamination of the small intestine as an important cause of chronic diarrhea and abdominal pain: diagnosis by breath hydrogen test // Pediatrics. —
1984. — Vol. 74. — P. 229-235.
26. Giannella R.A., Rout W.R., Toskes P.P. Jejunal brush border injury and impaired sugar and amino acid uptake in the blind loop syndrome // Gastroenterology. — 1974. — Vol. 67. — P. 965-974.
27. Gut microflora. Digestive physiology and pathology / Eds. J.-C. Rambaud, J.-P. Buts, G. Corthier, B. Flourie. — London: John Libbey. Evrotext, 2006. — 247 p.
28. Hentges D.J. Human intestinal microflora in health and disease. — New York: Academic Press, 1983.
29. Jones E.A, Craigie A., Tavill A.S. et al. Protein metabolism in the intestinal stagnant loop syndrome // Gut. — 1968. — Vol. 9. — P. 466-469.
30. LevittM.D. Production and excretion of hydrogen gas in man // N. Engl. J. Med. — 1969. — Vol. 281. — P. 122-127.
31. Levitt M.D., Donaldson R.M. Use of respiratory hydrogen (H2) excretion to detect carbohydrate malabsorption // J. Lab. Clin. Med. — 1970. — Vol. 75. — P. 937-945.
32. Rumessen J.J., Gudmand-Hoyer E., Bachmann E. et al. Diagnosis of bacterial overgrowth of the small intestine. Comparison of the 14C-D-xylose breath test and jejunal cultures in 60 patients // Scand. J. Gastroenterol. — 1985. — Vol. 20. — P. 1267-1275.
33. Rutgeerts L., Mainguet P., Tytgat G. et al. Enterokinase in contaminated small-bowel syndrome // Digestion. — 1974. — Vol. 10. — P. 249-254.
34. Tannock G.W. Normal microflora. — London: Chapman & Hall, 1995.
35. TabaqchaliS., Hatzioannou J., Booth C.C. Bile-salt deconjugation and steatorrhoea in patients with the stagnant-loop syndrome // Lancet. — 1968. — Vol. 2. — P. 12-16.
36. TillmanR.,King C., ToskesP. Continued experience with the xylose breath test: Evidence that the small bowel culture as a gold standard for bacterial overgrowth may be tarnished // Gastroenterology. — 1981. — Vol. 80. — P. 1304.
37. Toskes P.P., Donaldson R.M. Enteric bacterial flora and bacterial overgrowth // Sleisinger & Fortrand's Gastrointestinal Diseases, 5th ed. / Eds. M. Feldman, B.F. Scharschmitt, M.H. Sleisinger. — 1993. — P. 1106-1117.
38. Toskes P.P., Giannella R.A., Jervis H.R. et al. Small intestinal mucosal injury in the experimental blind loop syndrome. Light- and electronmicroscopic and histochemical studies // Gastroenterology. — 1975. — Vol. 68. — P. 193-203.
f
