CC BY
420
история медицины
© в.И. БОРОДУЛИН, А.в. ТОПОЛЯНСКИИ, 2013 Удк 616.13-004.6:001.8
к научным итогам xx века: роль отечественных исследователей в разработке проблемы атеросклероза
В.И. Бородулин, А.В. Тополянский
ФГОУ БПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Минздрава России
Раскрытие роли холестерина в патогенезе атеросклероза многие эксперты считают одним из величайших достижений медицины ХХ века [1, 2]. В предыдущие века кардиология развивалась исключительно как учение о сердце и его болезнях. Вопросы физиологии и патологии сосудов — другого важнейшего звена кровообращения — не попадали в поле зрения клиницистов.
Точнее говоря, и в XIX веке отдельные частные проблемы патологии сосудов были предметом внимания исследователей. Так, например, была хорошо известна перемежающаяся хромота при облитери-рующем поражении артерий нижних конечностей (синдром Шарко—Эрба). В XIX веке был известен и сифилитический аортит, получивший в первой половине XX в. широкое распространение. Имелось представление и об артериосклерозе, однако и патологи, и клиницисты трактовали эту проблему исключительно с позиций морфологии; различные его формы еще не рассматривались как самостоятельные заболевания и в литературе приводились самые разные его симптомы. Причину его развития К. Рокитанский видел в так называемой дискразии крови — первичном локальном нарушении свертываемости с образованием пристеночных и интрамуральных тромбов, на которых «строится» атеросклеротическая бляшка [3]. Р.Вирхов и его последователи (Ю. Конгейм и др.), наоборот, считали сущностью этого патологического процесса «паренхиматозное воспаление» — первичное нарушние структуры сосудистой стенки (очаговая клеточная пролиферация в ответ на перемещение плазмы в сосудистую стенку), с последующим фиброзом и «жировой дегенерацией» [4].
Все эти исследования в XIX веке имели, однако, частный характер; представления о назначении сосудистого звена как единого целого, как активного фактора кровообращения отсутствовали, не обсуждалась проблема общих, системных болезней сосудов. Учение об этих важнейших формах частной патологии сердечно-сосудистой системы, и прежде всего об атеросклерозе и артериальной гипертонии, в отличие от учения о ревматизме и ревматических пороках сердца — детище именно XX столетия.
В 1904 г. немецкий патолог Ф. Маршан предложил термин «атеросклероз артерий» для обозначения той частой формы артериосклероза, при которой изменения крупных артерий эластического типа характеризуются скоплением жировых веществ в интиме и соединительнотканным уплотнением (собственно склероз) стенки сосуда [5]. Это можно считать началом первого этапа развития учения об атеросклерозе. Тогда же (в первом десятилетии XX века) в работах другого немецкого патолога — Л. Ашоффа — и его сотрудников было показано, что «жировая дегенера-
ция» интимы (накопление в ней липидов) при атеросклерозе предшествует развитию соединительнотканных утолщений. В 1910 г. было показано, что по сравнению с нормальной артерией в пораженной атеросклерозом сосудистой стенке содержится в 6 раз больше свободного и в 20 раз больше этерифи-цированного холестерина [6]. Во Франции терапевт А. Шоффар и его ученики поставили на обсуждение вопрос о роли нарушений холестеринового обмена в развитии атеросклероза.
В России сотрудник профессора Военно-медицинской академии М.В. Яновского (Петербург) А.И. Игнатовский показал (1908), что кормление кроликов нетипичной для них животной пищей (мясо, яйца) приводит к развитию атеросклероза, но объяснил этот феномен токсическим действием продуктов белкового метаболизма [7]. Интенсивное клинико-экспериментальное изучение атеросклероза началось после разработки «кроличьей модели» заболевания. В 1912 г. российские патологи С.С. Xала-тов и Н.Н. Аничков при кормлении кроликов пищей, богатой холестерином, получили изменения в сосудах, близкие к атеросклерозу у человека; точно такая же диета, но без добавления холестерина не вызывала развития атеросклеротических изменений в артериях подопытных животных. Результаты исследования были опубликованы год спустя в Германии, где Н.Н.Аничков проходил стажировку во Фрейбургском университете в лаборатории знаменитого патолога Л. Ашоффа [8]. Эта модель послужила Н.Н. Аничкову и его ученику В.Д. Цинзерлингу, ленинградскому терапевту Г.Ф. Лангу и его ученикам Б.В. Ильинскому и А.Л. Мясникову (Ленинград—Москва), П.Е. Лукомскому (Москва) и другим отечественным и зарубежным (главным образом американским) исследователям основой для всесторонней разработки холестериновой инфильтрационной теории патогенеза атеросклероза [9]. В 1958 г. редактор журнала «Анналы внутренней медицины» У. Док сравнил значимость открытия Н.Н. Аничкова с открытием бацилл туберкулеза Р. Кохом [10]. Подчеркивая значение, которое сыграла теория Н.Н. Аничкова для клиницистов, А.Л. Мясников в монографии «Гипертоническая болезнь и атеросклероз» (1965) писал, что «модель послужила для клиницистов базой для поисков предупредительных и терапевтических средств в отношении атеросклероза».
В середине XX века начался второй этап развития учения об атеросклерозе, характеризующийся углубленным изучением патогенеза этого заболевания и попытками активно воздействовать на патологический процесс. При этом подход к проблеме изменился: из преимущественно патоморфологического он стал клиническим, патофизиологическим, биохими-
ческим. в 1950 г. Дж. Гофман и его коллеги с помощью ультрацентрифугирования выделили белко-во-липидные комплексы — липопротеины низкой и высокой плотности. Они показали, что при инфаркте миокарда в крови повышен уровень липопротеинов низкой плотности, а также отметили обратную связь между уровнем липопротеинов высокой плотности и риском развития ишемической болезни сердца [11]. в конце 60-х годов D. Fredrickson и соавт. [12] предложили классификацию гиперлипидемий, которая с большими изменениями была принята вОЗ в качестве официальной классификации. Согласно этой классификации, различают 5 типов гиперлипопро-теинемий, из которых наиболее существенное значение имеют типы На (повышен уровень липопротеинов низкой плотности), Пб (повышен уровень липопротеинов низкой и очень низкой плотности) и IV (повышение уровня липопротеинов очень низкой плотности сопровождается снижением концентрации липопротеинов высокой плотности).
Получили распространение и широкие эпидемиологические исследования, в том числе длительные многоцентровые рандомизированные. Эталоном здесь и в ХХ! веке остается так называемое фремингемское исследование, начатое в 1948 г. в типичном американском городе Фремингем, штат Массачусетс; с момента начала исследования по его результатам было опубликовано около 1200 статей в основных медицинских журналах мира. Инициаторами этих исследований, способствовавших становлению неинфекционной эпидемиологии как самостоятельного научного направления в клинической медицине, были П.Д. Уайт и другие видные американские кардиологи. в средствах массовой информации была развернута борьба за рациональное питание и здоровый образ жизни. За годы тщательного наблюдения за участниками исследований были выявлены основные факторы риска, ведущие к развитию заболеваний сердечно-сосудистой системы: повышенный уровень холестерина в крови, курение, повышенное артериальное давление, ожирение, сахарный диабет (сочетание главным образом последних трех факторов получило в конце века название «метаболический синдром») и т. д.
в середине ХХ века связь между гиперлипиде-мией и развитием атеросклероза стала очевидной и естественным путем снижения риска сердечно-сосудистых осложнений представлялось соблюдение диеты. В 1952 г. L. ЮшеП и соавт. [13] показали, что потребление растительных продуктов питания и исключение животных жиров снижают уровень холестерина в крови. Акцент на роль пищевого холестерина обусловил не только позитивные (всеобщая борьба с избыточной массой тела), но и негативные социально-психологические последствия, вызвав в середине века в экономически развитых странах подлинную холестеринофобию (в ресторанных меню требовалось рядом с каждым блюдом указывать содержание в нем холестерина и т. п.).
Дальнейшие исследования, однако, выявили более сложную картину патогенеза атеросклероза. Факторами риска наряду с избыточным потреблением животного жира гиперлипидемией и ожирением были признаны наследственность и дислипидемия. Показано, что эндогенный холестерин играет такую же важную роль в патогенезе атеросклероза, как и экзогенный (пищевой) холестерин, что в биохимическом смысле атеросклероз — неоднородный процесс: атеросклеротическое поражение сосудов может наблюдаться не только при гиперхолестеринемии, но и при гиперлипидемии с повышением уровня три-глицеридов и нормальным уровнем холестерина; решающую роль играют не липопротеины вообще, а
именно липопротеины низкой и очень низкой плотности («плохой» холестерин), способные при избыточном их содержании в крови откладываться в стенках кровеносных сосудов и вызывать развитие атеросклероза.
В СССР во второй половине ХХ века головным исследовательским учреждением по проблеме атеросклероза был Институт терапии, которым руководил А.Л. Мясников, а затем — Всесоюзный кардиологический научный центр под руководством Е.И. Чазова. Интенсивное изучение патогенеза и клиники атеросклероза проводилось сотрудниками многих ведущих терапевтических кафедр страны (П.Е. Лукомский, Москва; Б.В. Ильинский, Ленинград, и др.). Их исследования, как и работы, проведенные в США и других странах, не подтверждали прямой зависимости между уровнем потребления холестерина с пищей и выраженностью атеросклеротического процесса, что обусловило отказ от ортодоксальной (холестериновой инфильтрационной) патогенетической модели заболевания. Трудности решения проблемы обусловили оригинальную точку зрения некоторых выдающихся ученых (в СССР — И.в. Давыдовский), для которых атеросклероз представлялся неизбежным следствием старения [14], а попытки его лечения и профилактики выглядели практически бесперспективными.
Ученик Д.Д. Плетнева и Г.Ф. Ланга, автор классических трудов «Болезни печени» (1934), «Гипертоническая болезнь» (1954), «Атеросклероз» (1960), «Гипертоническая болезнь и атеросклероз» (1965), А.Л. Мясников, сыгравший особенно значительную роль в становлении в СССР кардиологии как самостоятельной области научного знания и удостоенный за работы по атеросклерозу премии Международного кардиологического фонда «Золотой стетоскоп» (1964), пришел к нейрометаболической концепции происхождения атеросклероза, учитывающей роль нарушений структуры и метаболизма сосудистой стенки. Именно эту концепцию развивала ведущая в СССР кардиологическая научная школа А.Л. Мясни-кова. Разработанная им классификация атеросклероза учитывала этиологические, патолого-анатомические, патофизиологические и клинические особенности патологического процесса; она была принята в 1958 г. на XIV Всесоюзном съезде терапевтов и считалась лучшей клинической классификацией этого заболевания.
Представителями школы А.Л. Мясникова — исследователями проблемы атеросклероза, кроме Е.И. Чазова, были директор (1968—1981) Института кардиологии им. А.Л. Мясникова И.К. Шхвацабая, автор фундаментальной монографии «Ишемическая болезнь сердца» (1975) акад. АМН СССР; директор (с 1961 г.) тбилисского НИИ экспериментальной и клинической терапии акад. РАМН Н.Н. Кипшидзе, известный исследованиями по проблемам атеросклероза и инфаркта миокарда, и руководитель клинического отдела МОНИКИ им. Владимирского акад. РАМН Н.Р. Палеев; преемник А.Л. Мясникова на кафедре ленинградской Военно-морской медицинской академии (с 1948 г.), автор классических лекций по заболеваниям сердца и сосудов (1969) проф. З.М. Волынский, и преемник (1966—1987) А.Л. Мясникова на кафедре госпитальной терапии I Московского медицинского института (ныне 1-й МГМУ) им. И.М. Сеченова, автор приоритетных исследований по проблеме атеросклероза и монографии «Болезни аорты» (1964) проф. В.С. Смоленский, и другие известные ученые-кардиологи.
В последней четверти ХХ века гиперхолестеринемию пищевого или эндогенного происхождения при атеросклерозе стали рассматривать как важный, но не обяза-
Источник литературы
Название теории
Сущность теории
Принципы лечения и профилактики
Н.Н.Аничков (1915)
А.Л. Мясников (1965)
И.В. Давыдовский (1966)
Р. Росс
Rоss) (1976)
К.Г. Фабрикант (С^. Fabricant), (1978—1984)
Холестериновая инфильтрационная
Нейрометаболическая
Геронтологическая теория «Ответ
на повреждение»
Инфекционная теория
Первичная инфильтрация холестерина и других липидов во внутреннюю оболочку артерий
Нейрогенные нарушения обмена липидов в сочетании с нарушениями структуры и метаболизма сосудистой стенки
Старческие изменения артериальной стенки
Первично поражение сосудистой стенки — нарушение целостности эндотелия под воздействием повышения артериального давления, курения и др.
Первично повреждение эндотелия инфекционными агентами (различными бактериями и вирусами)
Снижение уровня холестерина с помощью диеты и гиполи-пидемических средств (препаратов йода; в современной клинической практике — стати-нов и др.)
Диета, витаминотерапия, липо-тропные средства (холин, мети-онин, делипин); в современной клинической практике — ги-полипидемические средства (статины и др.)
Терапия не подразумевается
В современной клинической практике с целью поддержания нормальной функции эндотелия используют статины
Теоретически — антимикробные средства, клиническая эффективность которых при атеросклерозе не доказана
тельный патогенетический фактор. Теория Н.Н. Аничкова приняла модифицированный вид, однако выстояла и была признана мировым сообществом кардиологов. Согласно современной ее версии, пусковой момент развития атеросклеротического процесса — инфильтрация интимы и субэндотелия сосудистой стенки липидами; увеличение размера бляшки приводит к истончению ее фиброзной покрышки и при определенных условиях (повышение артериального давления, значительная физическая нагрузка) — к разрыву; образующийся тромб закрывает просвет сосуда, что клинически проявляется нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, инсультом.
Наиболее принятая сегодня концепция развития атеросклероза — гипотеза «Ответ на повреждение», сформулированная американским исследователем Р. Россом [15], не противоречит теории Н.Н. Аничкова. Согласно этой концепции, пусковым фактором ате-рогенеза служит нарушение целостности эндотелия. В качестве повреждающих агентов рассматриваются окись углерода (поступающая в кровь при курении), повышение артериального давления, дислипидемия (гиперхолестеринемия вследствие семейной предрасположенности либо диетических погрешностей), а также инфекции (хламидии, возбудители пневмонии, цитомегаловирус) и др. Повреждение эндотелия приводит к повышению проницаемости стенки для липидов плазмы и адгезии к поврежденному эндотелию моноцитов и тромбоцитов. Часть моноцитов мигрирует во внутреннюю оболочку сосудистой стенки и превращается в макрофаги, которые накапливают липиды; при адгезии тромбоцитов на поврежденных участках эндотелия активируется образование этими клетками тромбоксанов, стимулирующих агрегацию тромбоцитов и образование тромба (тромбогенную теорию атерогенеза выдвигал еще К. Рокитанский).
В середине XX века американский биохимик немецкого происхождения К. Блох изучил пути синтеза
холестерина и показал цепочку превращений холестерина в организме — ацетат, холестерин, жирные кислоты, женские половые гормоны. Благодаря его открытию стало ясно, что все стероидные вещества в организме человека вырабатываются из холестерина (Нобелевская премия по физиологии и медицине «за открытия, касающиеся механизмов и регуляции обмена холестерина и жирных кислот», 1964).
В конце XX века (третий этап истории изучения атеросклероза) были раскрыты важные механизмы регуляции метаболизма холестерина. Выдающихся результатов добились американские терапевты, биохимики и генетики М.С. Браун и Дж.Л. Гольдстайн, открывшие рецепторы липопротеинов низкой плотности (Нобелевская премия, 1985). Рецепторная теория обмена липидов принципиально дополнила теорию Н.Н. Аничкова и концепцию Р. Росса.
Человечество не получило избавления от атеросклероза, но постепенно стало избавляться от всеобщего страха перед холестерином, а медицина сосредоточила усилия на поисках активных и безопасных гиполипидемических средств: в 50-е — 60-е годы XX века появились никотиновая кислота, клофибрат, холистирамин; в 80-х годах в США начались широкомасштабные клинические исследования статинов. Статины (симвастатин, аторвастатин и др.) наиболее эффективно снижают уровень холестерина, блокируя фермент, участвующий в его образовании. Их применяют главным образом при гиперлипидемии с повышенным уровнем холестерина при повышенном или нормальном уровне триглицеридов. Проведенные многоцентровые рандомизированные клинические исследования не только показали высокую эффективность статинов в отношении гиперлипидемии, но и доказали их способность снижать смертность от заболеваний сердца и другие сердечно-сосудистые осложнения на 24—42% [16].
Сведения об авторах:
Бородулин Владимир Иосифович — д-р мед. наук, проф., гл. науч. сотр. НИИ истории РАМН.
Тополянский Алексей Викторович—канд. мед. наук, доцент МГМСУ; зав. кардиологическим отделением городской клин. больницы N° 50.
ЛИТЕРАТУРА
1. Friedman M., Friedland G.W. Medicine's 10 greatest discoveries. New Haven (CT): Yale University Press; 1998.
2. Mehta N.J., Khan I.A. Cardiology's 10 greatest discoveries of the 20th century. Tex. Heart Inst. J. 2002; 29: P. 164—71.
3. von Rokitansky C. A Manual of Pathological Anatomy. Sydenham Society. London; 1852.
4. Virchow R. Der atheromatose Prozess der Arterien. Wiener medizinische Wochenschrift. 1856; 6: 809—25.
5. Marchand F. Ueber Atherosclerosis. Verhandlungen der Kongresse fuer Innere Medizin. 21 Kongresse, 1904.
6. Windaus A. Ueber der Gehalt normaler und atheromatoser Aorten an Cholesterol und Cholesterinester. Zeitschrift Physiol Chemie. 1910; 67: 174.
7. Ignatowski A.I. Ueber die Wirkung der tiershen Einwesses auf der Aorta. Virchows Arch. Pathol. Anat. 1909; 198: 248.
8. Anitschkow N., Chalatow S. über experimentelle Cholesterinstea-tose und ihre Bedeutung für die Entstehung einiger pathologischer Prozesse. Zentralbl. Allg. Pathol. 1913; 24: 1—9.
9. Кухарчук В.В. Н.Н. Аничков (1885—1964). Атеросклероз и дислипидемии. 2010; 1: 59—61.
10. Dock W. Research in arteriosclerosis; the first fifty years. Ann. Intern. Med. 1958; 49: 699—705.
11. Gofman J.W., Jones H.B., Lindgren F.T., Lyon T.P., Elliot H.A., Strisower B. Blood lipids and human atherosclerosis. Circulation. 1950; 2: 161—78.
12. Fredrickson D.S., Levy R.I., Lees R.S. Fat transport in lipoproteins—an integrated approach to mechanisms and disorders. N. Engl. J. Med. 1967; 276: 34—44.
13. Kinsell L.W., Patridge J., Boling L., Margen S., Michaels G. Dietary modification of serum cholesterol and phospholipid levels [letter]. J. Clin. Endocrinol. 1952; 12: 909—13.
14. Давыдовский И.В. Геронтология. М.: Медицина; 1966: 204—18.
15. Ross R., Glomset J.A. The pathogenesis of atherosclerosis. N. Engl. J. Med. Vol. 1976; 295: 369—77, 420—5.
16. Кухарчук В.В., Тарарак Э.М. Атеросклероз: от А.Л. Мясникова до наших дней. Кардиологический вестник. 2010: V (XVII): 12—20.
Поступила 23.06.13
