CC BY
193
ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ
the editorial
АТЕРОСКЛЕРОЗ — БОЛЕЗНЬ ГЕПАТОЦИТА
Лазебник Л.Б.
ГУЗ Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии ДЗ г. Москвы
Ефремов Леонид Ильич
111123, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86
Тел: 8 (495) 304 1942
E-mail: gastroen [email protected]
Патогенез атеросклероза интенсивно изучается уже более ста лет, однако единого мнения по этому вопросу до сих пор не достигнуто. Холестерин и его роль в атерогенезе изучены если не досконально, то достаточно подробно. Исследователями пройден долгий путь от представлений об атерогенезе как следствии избыточного содержания в пище холестерина до сложных теорий механизмов развития атеросклероза.
Правда, это относится к финальному этапу атерогенеза, то есть к атеросклерозу сосудов, в то время как изначальные («дососудистые») этапы атерогенеза обычно остаются за рамками изучаемой проблемы, ускользая по тем или иным причинам из поля зрения исследователей.
Заслуга открытия холестерина всецело принадлежит французским химикам. В 1769 году Пулетье де ла Саль получил из желчных камней плотное белое вещество («жировоск»), обладавшее свойствами жиров. В чистом виде холестерин был выделен химиком, членом национального Конвента и министром просвещения А. Фуркруа в 1789 году. И лишь в 1815 году Мишель Шеврель, также выделивший это соединение, неудачно окрестил его холестерином («холе» — желчь, «стерол» — жирный). В 1833 году Лобштейн ввел понятие «атеросклероз». В 1859 году Пьер Бертло доказал, что холестерин принадлежит к классу спиртов. Это обязывало иметь в химическом названии вещества суффикс -ол, поэтому в 1900 году холестерин был переименован в холестерол. Однако в России прижилось прежнее название — холестерин. Путаница в названиях химических веществ — дело обычное. Но изучение роли холестерина в организме привело к тому, что ничем иным, как холестериновым безумием, не назовешь.
В 1865 году Р. Вирхов предложил липидную теорию. Первичным он считал «чрезвычайную силу
кровотока» как начальный этап повреждения эндотелия с последующим накоплением липидов.
В 1884 году К. Roritansky выдвинул теорию «инкрустации», в которой основная роль отводилась процессу тромбообразования.
Термин «атеросклероз» был предложен Маршаном в 1904 году для дефиниции заболевания, при котором склероз артерий обусловлен нарушением метаболизма липидов и белков, так называемого «метаболического артериосклероза». Атеросклероз является разновидностью артериосклероза. Термин «артериосклероз» применяют для обозначения склероза артерий независимо от причины и механизма его развития.
В изучении патогенеза атеросклероза сохраняется приоритет за российскими учеными, который поддерживается до настоящего времени. У основания — холестериновая модель Н.Н. Аничкова и С.С. Халатова, созданная ими в начале XX века. В журнале ВОЗ «Здоровье мира» (1970) отмечается, что история изучения патогенеза атеросклероза начинается с экспериментов, выполненных плеядой «молодых исследователей из Петербурга». Имена этих исследователей: Н.Н. Аничков, С.С. Халатов, А.И. Игнатовский, Н.В. Стуккей, С.С. Салтыков, Д.Д. Крылов, Л.М. Старокадомский, Н.В. Веселкин, Л.В. Соболев.
В 1908 году А.И. Игнатовский наблюдал развитие атеросклероза аорты у кроликов, которых он кормил необычным для этих животных продуктом — мясом. Затем Н.В. Стуккей получил аналогичные результаты путем длительного кормления кроликов яичным желтком. Н.Н. Аничков и С.С. Халатов предположили, что причиной развития атеросклероза явилось высокое содержание в этих продуктах холестерина. Для проверки этой гипотезы они поставили эксперименты, которые впоследствии стали классическими: кормление кроликов чистым холестерином
m
приводило к формированию атеросклеротических ^ бляшек в стенке аорты.
S Так как одним из основных факторов риска
^ атеросклероза является нарушение липидного об-
1 мена, этот факт был положен в основу выдвинутой
=■= Н. Н. Аничковым в 1912-1913 гг. инфильтрационной
¡! теории атеросклероза.
i 1939 год — Мюллер идентифицировал семейную
^ =j гиперхолестеринемию как наследственное заболе-i § вание.
s si О ведущем значении в развитии атеросклероза
£ г нарушений свертывающей системы крови высказы-¡3 § вался Duguif (1948), развивший тромбогенную тео-m | рию К. Рокитанского. По мнению Duguif, на интиме * артерий откладывается тонкая пленка фибрина, которая в норме быстро рассасывается вследствие активации фибринолитической системы. При на-^ £ рушении функции фибринолитической системы ~ наступает образование пристеночного тромба с по-
- следующим формированием атеросклеротической
бляшки, с появлением в ней липидов за счет распада элементов тромба и повторных кровоизлияний.
Эту теорию поддержали многие известные клиницисты и исследователи. Были получены данные, что уже на самых ранних этапах развития атеросклероза выявляется повышение коагулирующей активности крови и по мере развития атеросклероза наклонность крови к тромбозу возрастает.
1950 год — Блох, Линен расшифровали путь биосинтеза холестерина.
1960 год — Качадурьян, Фредриксон описали гомозиготную и гетерозиготную гиперхолестеринемию.
И.В. Давыдовский (1969) рассматривал атеросклероз не как болезнь, а как «природно-видовое возрастное явление, сопряженное с атрофией, деструкцией брадитрофных тканей артерий, пониженным метаболизмом и все возрастающей проницаемостью, особенно для крупномолекулярных белков плазмы». Давыдовский считал, что атеросклероз, по существу, относится к проблеме геронтологии.
В 1976 году R. Ross и J.A. Glomset предложили модификацию оригинальной теории Р. Вирхова — «реакцию на повреждение». В соответствии с этой гипотезой эндотелиальные клетки, выстилающие внутреннюю оболочку, подвержены повторным или длительным воздействиям, нарушающим их целостность. Небольшие или значительные повреждения эндотелия приводят к утрате способности клеток функционировать нормально или соединяться друг с другом и с подлежащей соединительной тканью. Крайним вариантом является десквамация клеток. Примерами различных типов повреждений эндотелия могут быть химическая травма в случае хронической гиперхолестеринемии или гомоцистеинемии, механический стресс вследствие гипертензии и иммунные нарушения, как в случае трансплантации сердца или почки. Исчезновение функционально полноценных эндотелиальных клеток в местах по-^ вышенного риска приводит к тому, что субэндо-_J телиальные ткани начинают испытывать на себе
воздействие различных веществ, находящихся в плазме в больших концентрациях. В дальнейшем в этих участках накапливаются тромбоциты, происходит их агрегация, образуются микротромбы, высвобождаются компоненты тромбоцитарных гранул, включая мощный митогенный фактор. Этот фактор тромбоцитов вместе с другими элементами плазмы, включая липопротеиды и гормоны, такие как инсулин, могут стимулировать как миграцию гладких мышечных клеток из средней оболочки во внутреннюю, так и их пролиферацию в местах повреждения. Эти пролиферирующие гладкие мышечные клетки могут выступать в качестве основы для формирования соединительнотканного матрикса и накопления липидов. Данный процесс усиливается в случае гиперлипидемии. Макрофаги, образующиеся из моноцитов, циркулирующих в крови, также могут накапливать липиды.
Наиболее ранним клеточным дефектом при ате-рогенезе является, видимо, адгезия моноцитов и их миграция внутрь артериальной стенки, после чего они становятся местными макрофагами. Таким образом, повторная или хроническая травма может привести к медленно прогрессирующему повреждению, заключающемуся в постепенном увеличении количества гладких мышечных клеток, макрофагов, соединительной ткани и липидов. Области, где стрессовое воздействие на эндотелиальные клетки особенно велико, например в месте отхождения ветвей или бифуркации сосудов, находятся в условиях повышенного риска атерогенеза. По мере прогрессирования повреждения и утолщения внутренней оболочки кровоток в указанных местах будет все в большей степени нарушаться, что в свою очередь будет сопровождаться возрастанием риска дальнейшего повреждения. Таким образом, замыкается с1тси1т утовт, оканчивающийся развитием осложненного поражения. Однако после однократного или повторного травматического эпизода, приводящего к пролиферативному ответу тканей, может наступить обратное развитие морфологических изменений, чего не наблюдается при длительном или многократном воздействии. Эта гипотеза реакции на травму согласуется с известными данными об утолщении внутренней оболочки артерии, происходящем при нормальном старении. Она может объяснить, как разнообразные этиологические факторы, принимающие участие в атерогенезе, могут ускорять формирование бляшек или как ингибиторы агрегации тромбоцитов могут повлиять на процесс их формирования. Кроме того, данная теория вселяет некоторый оптимизм, позволяя создавать способы, препятствующие про-грессированию или даже вызывающие обратное развитие морфологических изменений.
В 1995 году Стэри ^агу) предложил классификацию типов атеросклеротических поражений, которые можно рассматривать как стадии развития атеромы. Эта классификация признана большинством кардиологов мира (табл. 1).
В настоящее время считается общепризнанным, что одним из основных факторов риска развития атеросклероза и ассоциированных с ним сердечнососудистых заболеваний является дислипидемия. Дисбиотические изменения в кишечнике, следствием которых являются бактериальная транслокация и эндотоксинемия, нарушают функцию печени, что ведет к развитию атерогенной дислипидемии, а поскольку печень одновременно является и органом-мишенью, это выражается в развитии неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Более того, на сегодня НАЖБП считается, во-первых, основным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, во-вторых, фактором, существенно ограничивающим возможности проведения адекватной гиполипидемической терапии. Поэтому коррекцию атерогенной дислипидемии статинами и фибратами приходится проводить под «прикрытием» гепатопротекторов, выбор которых зависит от стадии НАЖБП (Л.Б. Лазебник, Л.А. Звенигородская, 2005-2011).
Компоненты липидного обмена играют важную роль в процессах метаболической адаптации организма как в нормальных условиях, так и при многих патологических состояниях, что ведет к вторичным сдвигам в липидном спектре крови. Как уже было сказано выше, в развитии у взрослых атеросклероза и ишемической болезни сердца большое значение отводится гиперлипопротеидемии, истоки которой могут скрываться в раннем детском возрасте и быть предтечей необратимых изменений в артериальном русле, сопровождающихся теми или иными клиническими проявлениями (стенокардия, нарушения ритма и проводимости, кардиальная астма и т. д.).
Все изложенное вынуждает исследователей расширять поиск новых причин атерогенеза и точек отсчета его дебюта, руководствуясь его «гастроэнтерологическим досье» и исходя из образного представления атеросклероза как болезни гепато-цита (гепатоцеллюлярная гипотеза) или из энте-рогепатической гипотезы развития атеросклероза (Л.Б. Лазебник, 2001). Приблизиться к раскрытию
затронутой проблемы помогло формирование в 1996-2011 гг. Л.Б. Лазебником гепа-тоцеллюлярной теории атеросклероза, изложенной автором в афористичной форме как «атеросклероз — болезнь гепатоцита».
Итак, атеросклероз — хроническое заболевание, при котором происходит системное поражение артерий, выражающееся в отложении липидов и солей кальция во внутренней стенке и в развитии соединительной ткани с последующим уплотнением и сужением просвета сосудов. Вследствие нарушения кровотока в органах развиваются дистрофические, некробиотические и склеротические процессы.
Атеросклероз является одной из наиболее частых болезней современности. Распространенность атеросклероза неодинакова. Заболеваемость весьма высока в странах Европы, Северной Америки, в то время как в Азии, Африке, Латинской Америке атеросклероз встречается значительно реже. В крупных городах частота атеросклероза выше, чем в сельских местностях. Мужчины болеют чаще, чем женщины, причем у последних атеросклероз развивается в среднем на 10 лет позже, чем у мужчин. Эти различия являются следствием различного образа жизни, характера питания, рода занятий, генетических особенностей, нервно-гормональных факторов и др.
Причины и механизмы развития атеросклероза до конца пока не выяснены. Атеросклероз рассматривают как полиэтиологическое заболевание, однако убедительных данных о значении каждого из «этиологических» факторов в развитии атеросклероза нет. В последнее время большое значение придается факторам риска. Однако факторы риска лишь иногда способствуют прогрессированию клинических проявлений атеросклероза. К ним относятся прежде всего некоторые типы гиперлипо-протеидемий, артериальная гипертония и курение. Большое значение имеют повторяющиеся длительные нервно-эмоциональные напряжения.
ж
Л
н
т
и Б
га о о
ш а ш с
Таблица 1
КЛАССИФИКАЦИЯ ТИПОВ (СТАДИЙ) АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ (STARY, 1995)
Типы (стадии) Морфологическая характеристика
Тип I — начальные поражения Изменения в эндотелии, наличие отдельных пенистых клеток
Тип II — полоски Скопление пенистых клеток и миоцитарного (из гладкомышечных клеток) происхождения, перегруженных липидами и образующих липидные пятна и липидные полоски
Тип III — переходные поражения Сходен со II типом, но в отличие от него появляются внеклеточные липидные депозиты
Тип IV — атерома Атерома со сформировавшимся липидным ядром
Тип V Имеет липидное ядро и фиброзную «покрышку»
Тип VI — осложненная фибро-атерома Разрывы бляшки, кровоизлияния в бляшку, интрамуральные тромбозы
В настоящее время основную роль в патогенезе атеросклероза отводят повреждению эластичных элементов интимы с последующей ответной пролиферацией гладких миоцитов. В ряде экспериментов показано, что в местах нарушения целости эндотелия происходит оседание тромбоцитов (адгезия) с последующей их агрегацией. Из тромбоцитов выделяются биологически активные вещества, которые усугубляют повреждение эндотелия, и так называемый фактор роста (фактор размножения, митогенный фактор). Под влиянием этого фактора гладкие миоциты мигрируют из медии в интиму и пролиферируют. В результате происходит инфильтрация интимы гладкими миоцитами и соединительной тканью с последующим внутри- и внеклеточным накоплением липидов. Все это приводит к формированию атеросклеротической бляшки.
Гиперлипопротеидемии (ГЛП). Согласно классификации Фредриксона, выделяют 5 типов ГЛП. Типы I, III и V встречаются очень редко, в то время как примерно 90% всех ГЛП представляют типы II и IV. При этом тип IV встречается примерно в 70% случаев, а тип II — в 20%. Атерогенными являются ГЛП II, III и IV типов.
Выделяются также три основные формы гипер-липидемий: гиперхолестеринемия, гипертриглице-ридемия, смешанная гиперлипидемия. На практике гиперхолестеринемия обычно соответствует типу Па, гипертриглицеридемия — типу IV и смешанная гиперлипидемия — типу Пб.
В последнее время большое значение придают определению содержания холестерина в липопро-теидах высокой плотности (ЛПВП), так как холестерин ЛПВП играет защитную роль в отношении атеросклероза.
Гиперлипопротеидемия чаще протекает латентно и клинически проявляется обычно лишь при возникновении расстройств кровообращения. Тем не менее для каждого типа гиперлипопротеидемий с большей
или меньшей вероятностью характерна та или иная клиническая картина. Так, тип I обычно выявляется с детства, имеет семейный характер, встречается крайне редко, атеросклероз для него нехарактерен. Тип 11а — при нем часто развивается ишемическая болезнь сердца, иногда бывают случаи внезапной коронарной смерти у лиц молодого возраста. Для ГЛП типа 11б также характерно развитие ишемиче-ской болезни сердца. Тип III у пожилых лиц часто сопровождается атеросклерозом артерий нижних конечностей с характерной клинической картиной: claudicatio intermittens (симптом «перемежающейся хромоты»), зябкость голеней и стоп. IV тип также распространен у пожилых лиц. При нем развиваются атеросклероз коронарных артерий, ожирение, сахарный диабет 2-го типа. Тип У встречается редко и в основном у пожилых. Для него характерны ИБС и сахарный диабет. Вообще же ИБС наиболее часто наблюдается у лиц со Па, Пб и ГУ типами ГЛП.
Только иногда отмечаются внешние признаки ГЛП: ксантомы, липоидная дуга роговицы, гепа-тоспленомегалия.
При ряде заболеваний развиваются вторичные гиперлипопротеидемии, представленные в табл. 2.
К сказанному необходимо добавить, что однократное определение содержания липидов в крови (особенно во время амбулаторного обследования) может привести к неполному выявлению случаев ГЛП, а иногда и к ошибочной диагностике типов ГЛП, поэтому значение повторных анализов возрастает.
Важной проблемой патогенеза атеросклероза является состояние сосудистой стенки, которая при этом патологическом процессе принимает активное участие в нарушении метаболизма основного вещества и белков (эластина, коллагена) в самой сосудистой стенке. Эти изменения могут возникать даже на ранних стадиях атеросклеротического процесса, предшествуя накоплению липидов в стенке артерий.
Таблица 2
БОЛЕЗНИ И СОСТОЯНИЯ, ПРИ КОТОРЫХ РАЗВИВАЮТСЯ ВТОРИЧНЫЕ ГИПЕРЛИПОПРОТЕИДЕМИИ (ГЛП) (БАЛАХОВСКИЙ И.С. РУКОВОДСТВО ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКЕ / ПОД. РЕД. В.В. МЕНЬШИКОВА. — М.: МЕДИЦИНА, 1982)
Болезнь или состояние Тип ГЛП
Алкоголизм I, IV, V
Беременность или введение эстрогенов IV
Гипотиреоз Па, Пб, IV
Диабет (сахарный) Пб, IV, V
Дисгаммаглобулинемия Пб, IV, V
Нефротический синдром Пб, IV, V
Острая перемежающаяся порфирия Па, Пб
Панкреатит IV, V
Стероидная терапия IV, V
Развитие атеросклероза у больных протекает различными темпами и весьма неравномерно. По мере прогрессирования патологического процесса происходит формирование атеросклеротических бляшек, их изъязвление, образование на изъязвленных поверхностях тромботических масс. Процессу тромбообразования способствуют процессы гиперкоагуляции и угнетения антисвертывающей функции крови. Обтурирующие просвет артерий тромбы могут в дальнейшем подвергаться реканализации. При обтурации просвета сосудов, в частности коронарной артерии, более чем у 50% обычно появляются признаки нарушения кровоснабжения миокарда и развивается картина ишемической болезни сердца.
Существуют и другие теории атерогенеза, не являющиеся общепринятыми.
К примеру, моноклональная гипотеза атеросклероза предполагает, что пролиферативное поражение внутренней оболочки является результатом воспроизведения исключительно гладких мышечных клеток по типу доброкачественных опухолей. Такое заключение делается на основании обнаружения в бляшке изоферментов лишь одного типа. В соответствии с этим митогенные, а возможно и мутагенные, факторы, стимулирующие пролиферацию гладких мышечных клеток, воздействуют на какой-то один вид клеток. Теория местного клонального старения
позволяет объяснить, какое отношение к атеросклерозу имеют процессы, с возрастом происходящие в организме. В соответствии с этой теорией пролиферирующие гладкие мышечные клетки внутренней оболочки, образующие атерому, в нормальных условиях находятся под контролем по типу обратной связи со стороны растворимых веществ, ингибиторов митоза. Система контроля по типу обратной связи имеет тенденцию к «поломке» с возрастом, поскольку контролирующие клетки умирают, а адекватного их замещения не происходит. Эти данные находятся в соответствии с последними наблюдениями о том, что у изолированных гладких мышечных клеток артерий человека типа фибробла-стов способности к репликации угасают в зависимости от возраста донора. Если эта утрата репликационного потенциала имеет отношение к контролирующей популяции гладких мышечных клеток, то клетки, находящиеся обычно в угнетенном состоянии, получают возможность пролиферировать.
Лизосомальная теория атеросклероза предполагает, что в атерогенезе может участвовать лизо-сомальный аппарат, функция которого нарушена. Поскольку лизосомальные ферменты способны
б га J О Н 5 П ш
И ^ и ~ Б
га и
о <
ш а ш с
Атеросклероз — болезнь гепатоцита (пояснения в тексте) Обозначения:
НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени, ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка,
ГМГ — КоА-редуктаза — гидроксиметилглутарил-КоА-редуктаза, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ГБ — гипертоническая болезнь, ИР — инсулинорезистентность, ЛЖ — левый желудочек,
ХСН — хроническая сердечная недостаточность.
завершать генерализованный распад клеточных компонентов, что необходимо для постоянного обновления тканей, было высказано предположение о том, что именно лизосомальная система причастна к процессу клеточного старения и накопления липофусцина («пигмента старения»). Было высказано предположение о том, что повышенное накопление липидов в гладких мышечных клетках артериальной стенки может быть, по крайней мере частично, связано с относительной недостаточностью активности лизосомальной гидролазы эфиров холестерина. Это в свою очередь может привести к избыточной аккумуляции их в клетках, что, вероятно, усиливается при перегрузке лизосом липидами. Данный процесс в ряде случаев приводит к гибели клеток и экстра-целлюлярному накоплению липидов. Эту мысль подтверждает факт ускоренного развития атеросклероза у лиц с редкой болезнью Вольмана (болезнью накопления эфиров холестерола), причиной которой служит дефект лизосомальной гидролазы
эфира холестерина. Тем не менее липидные капли, обнаруживаемые в ксантомных (пенистых) клетках, чаще имеют цитоплазматическую природу, чем лизосомальную.
Итак, атеросклероз — это болезнь гепатоцита. Поэтому при изучении атерогенеза необходимо учитывать все факторы, способствующие его развитию, и прежде всего повреждение гепатоцита, лежащее в основе возникновения атерогенной липопроте-идемии в условиях повышенной проницаемости мембран стенки артерий. С ними связаны в дальнейшем повреждение эндотелия артерий, накопление плазменных модифицированных липопротеидов (ЛПОНП, ЛПНП) в интиме, нерегулируемый захват атерогенных липопротеидов клетками интимы, пролиферация в ней гладкомышечных клеток и миграция макрофагов с последующей трансформацией в так называемые пенистые клетки, которые причастны к развитию всех атеросклеротических изменений.
