CC BY
73
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 10. 2012. Вып. 4
УДК 531:518:577 В. С. Новоселов
К МАТЕМАТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ ПЕЙСМЕКЕРА
1. Активный потенциал, приводящий к сокращению предсердий и желудочков сердца, генерируется в специальных клетках, называемых пейсмекерами (водителями ритма), или Р-клетками. Указанные клетки входят в состав всех отделов проводящей системы сердца [1—6]. При этом наблюдается градиент автоматии сердца, т. е. снижение степени автоматизации различных участков сердца. У человека в покое частота возбудимости в 1 мин синусно-предсердного узла (SA) - 60-80, предсердно-желудочного узла (AV) - 40-50, пучка Гиса - 30-40, волокон Пуркинье - около 20. В нормальных физиологических условиях генератором автоматии сердца является SA-узел, активность остальных очагов автоматии подавлена [1].
В настоящей статье рассматривается соединение ионного возбуждения мембраны Р-клетки с нелинейным диффузионным процессом и построена простейшая автоколебательная модель пейсмекера.
2. Пейсмекер (водитель ритма) представляет собой комок автоколебательных клеток и состоит из атипичных специализированных мышечных клеток, которые элект-рофизиологически отличаются от нейронов [5, 6] сравнительно низкими значениями потенциала действия, малой скоростью нарастания и медленной деполяризацией этого потенциала [1]. Поскольку механизм самовозбуждения пейсмекера не установлен, допустимо рассматривать различные феноменологические модели. Предлагается математическая модель пейсмекера, построенная на основе нелинейной проводимости.
Будем предполагать, что благодаря непрерывной работе мембранных ионных насосов в ансамбле специализированных атипичных мышечных клеток создается фоновое напряжение и*, где ир < и* < ип. Здесь ир - равновесный потенциал покоя, ип - пороговый потенциал, при достижении которого в передающей клетке происходит самовозбуждение активного потенциала [5, 6]. Изменение потенциала пейсмекерной клетки связано в основном с изменением концентрации одновалентных положительных ионов Na+ и K+ в аксоплазме. В межклеточном пространстве ионов Na+ в 10 раз больше, а ионов K+ в 40 раз меньше, чем в аксоплазме клетки в равновесном состоянии.
Существенное различие концентраций ионов вне и внутри клетки приводит к поперечному движению частиц через ионные каналы. Обозначим через fi удельную на 1 см2 поверхности Р-клетки величину потока в единицу времени поперечного перемещения частиц извне вовнутрь мембраны. Эта величина будет равна f = fn — fi2, где fn -удельный входящий поток частиц, например Na+, fi2 - удельный выходящий поток частиц, в основном K+. Изменение относительного потенциала U = и — и* трехслойной
Новоселов Виктор Сергеевич — доктор физико-математических наук, профессор кафедры механики управляемого движения факультета прикладной математики—процессов управления Санкт-Петербургского государственного университета. Количество опубликованных работ: 190. Научные направления: аналитическая механика, динамика управляемых систем, биомеханика, вероятностные процессы. E-mail: novoselov@apmath.spbu.ru, korolev@apmath.spbu.ru.
© В. С. Новоселов, 2012
мышечной мембраны может привести к изменению давления на упругом среднем слое [6] и, как следствие, - к открытию натриевых каналов при U < 0 или калиевых каналов при U > 0. Это будет вызывать убывание или возрастание потока fi. Поэтому при упрощенном рассмотрении принимаем
= —kill — &2-J-, = const >0, к2 = const > 0. (1)
dt dt
Появление второго члена в правой части формулы (1) вызвано тем, что в отличие от типового весьма короткого и острого нервного импульса [5-7] потенциал пейсмекера должен иметь вид пологой косинусоиды с периодом T примерно в 1 с и амплитудой, превышающей величину ип — и*. Поэтому следует уменьшать величину потока при его крутом возрастании. Коэффициенты к\ и &2 могут регулироваться за счет изменения ширины каналов Na+ и K+ с помощью команд, поступающих в пейсмекер по управляющей нервной системе. Интенсивность fi указанного перемещения частиц будет одним из двух основных факторов, приводящих к изменению потенциала.
Вторым фактором является непосредственное воздействие электрических сил на заряженные частицы (ионы), которое создает поток просачивания извне вовнутрь мембраны с силой электрического тока f2. По закону Ома
f2 = —aU, а = const > 0. (2)
Равновесная электропроводимость а будет обратно пропорциональна электрическому сопротивлению рр [8]. Самоуправляемое движение частиц, интенсивность которого определяется секундным потоком fi , а также подвижность частиц интенсивности f2 изменяют равновесную электропроводимость, особенно в случае разнонаправленности потоков.
Примем в качестве характеристики потока возмущения величину
X = fi — к2 a-if2 = fi + k2U. (3)
Здесь принята во внимание формула (2). К потоку возмущения можно отнести токи через мембрану ионов Ca2+ и Cl . Как указывается авторами [9], концентрация ионов Ca2+ в околоклеточном пространстве существенно выше, чем в аксоплазме клетки. Отмеченные ионы будут протекать через мембрану как через натриевые каналы (х > 0), так и через калиевые каналы (х < 0).
Электрический ток этого дополнительного потока обозначим через f3. Поскольку автоколебательный режим возможен только в нелинейной динамической системе, будем предполагать возмущенный ток f3 нелинейным. Приведем выражение с наиболее простой однородной нелинейностью относительно х2:
f3 = р--1(Ь1х2 + b2x4)U, bi = const, b2 = const. (4)
Постоянная р-1 принята для удобства записи дифференциального уравнения. Ток f3 вида (4) можно также интерпретировать как результат воздействия подвижности частиц на электропроводимость а. Поскольку встречные движения увеличивают электрическое сопротивление вне зависимости от знака х, то допустимо записать электропроводимость тока просачивания по закону Ома формулы (2) в виде
а = р-1(1 — bix2 — b2X4).
3. Для мембраны клетки по формуле емкости конденсатора [10] имеем Q = еИ, где Q - удельная на 1 см2 поверхности мембраны количество электричества и е - удельная емкость на 1 см2 той же поверхности. С целью упрощения рассуждения можно считать, что величина Q с точностью до постоянного слагаемого в основном есть общее количество положительных ионов за вычетом отрицательных в аксоплазме клетки, отвечающее 1 см2 ее поверхности. Число данных ионов будет изменяться под действием трех вышеперечисленных факторов. При этом значительная часть входящего потока /1 для выполнения функции пейсмекера должна переходить на соседние клетки. Как известно [5, 7], для аксона нейрона, имеющего вид протяженного цилиндра, такой переход осуществляется с помощью продольной диффузии и моделируется диффузионным членом. В случае Р-клетки надо поступать по-другому. Будем считать, что на увеличение как количества электричества в аксоплазме, так и собственного потенциала пейсмекера расходуется ^ часть потока /1, где п - некоторое число, большее единицы.
Продифференцируем по времени приведенное выражение для количества электричества
С^=П-1/1+/2+/3.
Учтя соотношения (2)-(4), имеем
пс— = х — пр1Г1(1 — к^р-рпГ1 — Ъхх2 — Ъ2хА)11. (5)
аЬ р
Введем безразмерное время г = \/к\п~1с~1Ь и безразмерный параметр е = (пр~1 — к2)(к\пе)~ъ. В силу (1), (3) и (5) для фазовых переменных х и у = —\Zk\ncU получим систему уравнений
dx
Т =у>
d dT (6) dy /1 2 4 \
—— = —х — £(1 — а\х — а2х )у,
dT
в которой принято, что ai = nbi(n — к2Рр)-1 = const, i = 1, 2. Будем предполагать к2рр < n, тогда aib-1 > 0 и е > 0.
4. Дифференциальные уравнения (6) отвечают нелинейной системе с одной степенью свободы, близкой к консервативной, имеющей потенциальную энергию П = ^х2 и интеграл механической энергии в виде \{х2 + у2) = h = const. Поэтому можно применить теорию построения устойчивых предельных циклов, изложенную, например, в книге [11]. Эта теория построена на анализе функции последования [12]. В соответствии с указанной теорией исследуем интеграл по замкнутому контуру п = §(F2dx — Fidy), где Fi и F2 - нелинейные члены правых частей уравнений (6). Для рассматриваемой задачи контур интегрирования имеет вид
x = R sin ф, y = R cos ф, ф = t, 0 ^ ф ^ 2^, (7)
далее
fi=0, F2 =-{Í - aix2 - а2х4)у, h = ^{x2 +y2) = ^R2 > 0. (8)
Величина Я, представляющая собой нулевое приближение амплитуды автоколебаний, подлежит определению по следующему правилу. Отыскиваем корни Пз уравнения = 0, для которых ^ ф 0. Если указанная производная отрицательна,
Н=Нз
то цикл колебаний, отвечающий гц, будет устойчивым; если производная положительна, - то неустойчивым. Из формулы (8) следует, что нас могут интересовать только неотрицательные корни Пз ^ 0.
Для задачи пейсмекера на основании (7) и (8) получим
ц(Н) = -пН(2 - агЬ - а2П2), (9)
^ = -2тг(1 -аф- 1а2Ь2). (10)
ап 2
Ниже рассмотрим возможные варианты.
Формулы (9) и (10) показывают, что положение равновесия Н\ = 0, которому отвечает значение потенциала и = и*, будет устойчивым.
Пусть а,\ = 0, тогда к2 = ^2а2~1, а2 > 0. Если а2 = 0, то к2 = 2а^1, а,\ ф 0. В первом и во втором случаях по формуле (10) получаем неустойчивый предельный цикл. При а,1, а2 =0 с помощью формул (9) и (10) находим
^- = -^1^2,3-4). (И)
По формуле (9)
/12,3 = а^-«-1 ± |ск| 1 (1 + 4а)*), (12)
где а = 2а2а^2 ^ —Отсюда а2 ^ — ^а2.
Пусть а > 0. По формуле (11) с учетом (12)
¿п аЛ-2,3
Цикл оказывается неустойчивым.
= 7ГО! (1 + 4а а/1 + 4а) > 0.
Рассмотрим случай а < 0, т. е. — ^а2 ^ а2 < 0. В силу формул (11) и (12) имеем с1ц х
-7Г а
ап2:
= —тг!«!^1 (±у/1 - 4|а| + 1 - 4|а|) , |а| < -.
Отсюда следует < 0, > 0. Формула (12) показывает, что корень г/2 для данного случая будет положительным при > 0.
Приходим к следующему выводу. Для существования устойчивого предельного цикла необходимо и достаточно выполнение условий а^ > 0, — ^а2 ^ а2 <0. Главная часть амплитуды автоколебания в соответствии с формулой (8) имеет вид
Д = \р2}г2 = \а2\ 2 + ^ а\ + 8а2^
Производная -щ^ будет отрицательной. Поэтому можно считать, что значение а2 = — отвечает тш Д = 2 а/2 а1 2. Запишем фазовые переменные порождающего реше-
ч
ния
х = ñsin {uit + /3), y = R eos {uit + /3), us = л/k\n 1c 1, ¡3 = const. (13)
5. Рассмотрим возможные числовые значения параметров модели. Примем указанные в книге [13] значения: c = 10-6 Ф • см-2, рр = 103 Ом • см-2. Если е = 0, то решение системы (6) представляет собой гармоническое колебание с периодом по т в 2п и по t с периодом T, равным длительности сердечного цикла. Величина T равна отношению 60 с к числу сердечных сокращений в 1 мин. С помощью формулы (13) запишем UJ = sjк1п-1с-1 = 2тгТ"1. Отсюда = 4ir2ncT-2 = 4тг2пТ-2 1(Г6 Ф • см"2 • с"2. Учитывая обозначения для параметра е, имеем к2 = крр1 — £\Jk\nc = п (р~1 — 2irecT~1) Ф х
см
"р
-2 ■ с-1. При е = 0.001 будет к2 = п (1 — 2пТ-1 ■ 10-6) ■ 10-3. Полученные выражения показывают, что коэффициент к1 обратно пропорционален квадрату длительности сердечного цикла. Увеличение коэффициента к1 приводит к учащению пульса. Изменение длительности сердечного цикла также связано с варьированием коэффициента к2.
Для оценки силы тока по закону Ома будем исходить из значений порогового потенциала ип = 75 мВ и потенциала покоя ир = —90 мВ, указанных в работе [14] для клеток проводящей системы сердца и миокарда. Принимаем минимальное значение R = 2\[2а1 2 А • см~2. При этом а2 = — ^а2. По формуле (13)
х = 2V2ai2 вт(2тгТ-Ч +ß), (14)
U = -y(kinc)i = -^Дц-1Т'пГ1сГ1а^ cos (2тгТ~Ч + ß).
Для выполнения функции пейсмекера должно быть U = m(un — и*), m > 1. Можно считать, что и* = —80 мВ. Если принять, что потенциал пейсмекера не может быть ниже потенциала покоя и ^ ир, то надо взять m =2. Обозначим через A > 0 величину амплитуды U. Будем иметь A = 0.01 В и по формуле (2) порядок тока f2, равным 10~5 A • см 2. В соответствии с формулой (14) получаем
А = у/27г-1Тп-1с~1а12, naf = \/2тг~1Т • 108, см2 • А-1. (15)
По формулам (3) и (14)
fi = 2V2а, *
sin (2тгТ~Н + /?)+( -—^--е ) cos (2тгТ~Н + ß)
2nppc
Учитывая числовые значения переменных, величину е в скобке можно опустить и записать
/1 = л/2тг^Ta-t 2 • 103 [eos (2тгТ~Н + ¡3) + 2-кТ-1 ■ 10~3 sin (2тгТ~Н + /3)] .
Примем порядок величины для f как основного тока, равным 10-4 А • см-2. Для этого положим а2 = \/2тг~1Т • 107. По формуле (15) имеем п = 10.
Перейдем к вычислению динамической электропроводимости. Найдем переводной множитель от bi к ai
n-1(n — k2 pp )= 2necppT(16)
Примем во внимание, что
а1х2 + а2х4 = 2эш2 2(2пТ-Ч + в).
(17)
В результате получаем
а = а(1 - 4пеТ-1 • 10-3 эт2 2(2пТ-Ч + в)).
(18)
С помощью формул (4), (14)-(17) вычислим силу тока возмущения (в А • см 2)
6. Полученные числовые значения отвечают случаю гладкого изменения потенциала пейсмекера при условии, что он не опускается ниже потенциала покоя клеток проводящей системы сердца и миокарда, равного -90 мВ. Если допустить, что график потенциала пейсмекера опускается ниже значения равновесного потенциала, то параметры модели можно выбрать другими, менее контрастными.
Ритм автовозбуждений пейсмекера регулируется внешними нервными (симпатическими и парасимпатическими) и гуморальными (через кровь) воздействиями. Симпатические волокна, идущие в составе сердечных нервов, несут импульсы, убыстряющие ритм пейсмекера, а парасимпатические волокна (составная часть сердечных блуждающих нервов) проводит импульсы, замедляющие сердечный ритм [3]. По предлагаемой модели ритм автоколебаний пейсмекера может регулироваться изменением коэффициентов к1 и к2, которое связано с изменением ионного потока через мембрану пейсме-кера и обеспечивается химическим синапсом между терминалами аксонов нейронов, составляющих указанные нервные волокна, и Р-клетками [5, 6].
Как показано в п. 5, коэффициент к1 обратно пропорционален квадрату длительности сердечного цикла. Из зависимости к2 от Т можно сделать следующее заключение. Положительное изменение коэффициента к2 приводит к понижению частоты пульсации. Уменьшение этого коэффициента отвечает возрастанию частоты пульсаций. На основании формулы для /1 из п. 5 устанавливаем, что амплитуда регулирующего ионного тока /1 пропорциональна длительности сердечного цикла. С помощью формул (18) и (19) приходим к следующему выводу. Учащение пульса вызывает уменьшение электропроводимости а, т. е. к увеличению электрического сопротивления. Ток возмущения /з растет при учащении пульса.
Модель пейсмекера в виде системы (6) существенно отличается от обычно рассматриваемого как основа модели сердца [5, 6] классического уравнения Ван-дер-Поля, для которого положение равновесия является неустойчивым [11]. При неустойчивости положения равновесия достаточно небольшого возмущения, чтобы выйти на режим автоколебания. В действительности при остановке сердца для его запуска требуется короткое воздействие достаточно сильного тока. Предлагаемая модель с устойчивым положением равновесия удовлетворяет этому требованию.
Литература
1. Словарь физиологических терминов / редкол.: И. А. Агаджанянц, О. С. Андрианов, А. А. Баш-киров и др.; отв. ред. О. Г. Газенко. М: Наука, 1987. 448 с.
2. Биологический энциклопедический словарь / редкол.: А. А. Баев, Г. Г. Винберг, Г. А. Заварзин и др.; гл. ред. М. С. Гиляров. М.: Сов. энциклопедия, 1989. 864 с.
3. Анатомия человека: в 2 т. Т. 2 / авт.: Э. И. Борзяк, В. Я. Бочаров, Л. И. Волкова и др.; под ред. М. Р. Сапина. М.: Медицина, 1986. 480 с.
/3 = -4пеТ-1 • 10-8 эш2 2(2пТ-Ч + в) соэ (2пТ-Ч + в).
(19)
4. Keener J., Sneyd J. Mathematical physiology // Interdisciplinary Applied Mathematic. 1998. Vol. 8. 727 p.
5. Новоселов В. С. Статистические модели нейродинамики: препринт факультета прикладной математики—процессов управления СПбГУ. СПб.: Науч.-исслед. ин-т химии С.-Петерб. ун-та, 2004. 64 с.
6. Новоселов В. С. Статистическая динамика: учеб. пособие. СПб.: Изд-во С.-Петерб. ун-та, 2009. 393 с.
7. Новоселов В. С. К имитационному моделированию нервного импульса // Вестн. С.-Петерб. унта. Сер. 10: Прикладная математика, информатика, процессы управления. 2011. Вып. 4. С. 73—83.
8. Физиологический энциклопедический словарь / редкол.: Д. М. Алексеев, А. М. Бонч-Бруевич, А. С. Боровик-Романов и др.; гл. ред. А. М. Прохоров. М.: Сов. энциклопедия, 1983. 928 с.
9. Беркинблит М. Б., Жердяев А. В., Тарасова О. Г. Задачи по биологии человека и животных: экспер. учеб. пособие. М.: МИРОС, 1995. 176 с.
10. Тамм И. Е. Основы теории электричества: учеб. пособие для вузов. М.: Наука, 1989. 504 с.
11. Новоселов В. С., Королев В. С. Аналитическая механика управляемой системы: учеб. пособие. СПб.: Изд-во С.-Петерб. ун-та, 2005. 298 с.
12. Петровский И. Г. Лекции по теории обыкновенных дифференциальных уравнений. М.: Наука, 1964. 272 с.
13. Жаботинский А. М. Концентрационные автоколебания. М.: Наука, 1974. 179 с.
14. Кринский В. И., Медвинский А. Б., Панфилов А. В. Эволюция автоволновых вихрей. М.: Знание, 1986. 48 с. (Сер. Математика, кибернетика. № 8).
Статья рекомендована к печати проф. Ю. М. Далем. Статья принята к печати 21 июня 2012 г.
