CC BY
6
УДК 613.63 + 611.72]-06:616.1-07]-092.9
Г. Е. Верил
К ЭКСПРЕСС-ОЦЕНКЕ ДЕЙСТВИЯ ВОДОРАСТВОРИМЫХ
ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ
СИСТЕМУ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ
Киевский НИИ гигиены труда и профзаболеваний Минздрава УССР
Ускоренное выявление экспериментальными методами избирательной токсичности химических веществ — в настоящее время важная задача в системе гигиенической регламентации факторов окружающей и производственной среды. Используемые для достижения этой дели методы, показатели и тесты нуждаются в усовершенствовании и унификации [2—8].
Существующие и широко применяемые в современных исследованиях методы регистрации и изучения функционального состояния сердечно-сосудистой системы у человека и крупных лабораторных животных, как правило, оказываются мало адаптированными для испытаний на мелких экспериментальных животных, на которых выполняются основные работы в общей системе токсико-лого-гигиенических исследований. При постановке указанных опытов необходимо, чтобы методы оценки кардиовазотоксичности вредного химического вещества были адекватными целям и задачам предпринимаемого исследования, информативными, не слишком трудоемкими и легковос-производимыми.
С учетом изложенного нами были проведены исследования, направленные на выбор, проверку и обоснование методов и показателей ускоренной оценки степени кардиовазотоксичности водорастворимых вредных химических веществ.
Исследования выполнялись на наркотизированных белых крысах (уретан 750 мг на 1 кг массы тела внутрибрюшинно). Выбор данного вещества для наркоза обусловлен его минимальным влиянием на сердечно-сосудистую систему. Для ускоренной оценки степени избирательности действия водорастворимых веществ на сердце и сосуды предпочтителен внутривенный путь введения раствора изучаемого химического вещества или соединения, поскольку при этом имеет место точное дозирование концентрации этого вещества в крови, а также ускорение проявления изучаемых эффектов.
Исследуемые растворы вводили в яремную вену с помощью полиэтиленовой канюли с постоянной скоростью инфузии (0,5 мл за 30 с). Как в опытах, так и в контроле объемы вводимых растворов были от 0,1 до 0,35 мл. Контрольным животным вводили как равные, так и 2—3-кратные объемы физиологического раствора.
Подопытная крыса, у которой передние, задние лапы и голова фиксировались тесемками и держателем, находилась в специальном станке в положении на спине.
Был использован относительно широкий набор методов и показателей. Артериальное давление измеряли прямым путем в общей сонной артерии, в которую вводили полиэтиленовую канюлю, соединенную с тензодатчиком, тензоусилителем и регистрирующим прибором. Визуальный контроль осуществляли на ртутном манометре.
ЭКГ записывали во II стандартном и грудном отведениях с фиксацией грудного электрода на месте сердечного толчка. Параметры центральной гемодинамики определяли с помощью би- и тет-раполярной интегральной реографии. Параллельно регистрировали также показатели фонокар-диограммы и сфигмограммы.
Используя перечисленный набор методов, одновременно определяли следующие показатели: продолжительность интервалов Р—<2, С?—5, (2—Т9 вольтаж зубцов Р, 5, Г, нахождение интервала 5—Т относительно изоэлектрической линии, электрическую альтерацию зубцов на ЭКГ; показатели центральной гемодинамики: минутный и ударный объемы крови, частоту сердечных сокращений, сердечный и систолический индексы, рабочий и рабочий ударный индексы левого желудочка, общее периферическое сопротивление сосудов по реограмме, форму и продолжительность компонентов фонокардиограммы, время аиакротического подъема, продолжительность периода изгнания, конфигурацию сфигмограммы (датчик помещали на сонной артерии).
Первый этап исследований включает ориентировочное установление минимальной действующей дозы изучаемого вещества на сердце и сосуды. Эти исследования предпринимали как промежуточный этап для облегчения и ускорения установления пороговых величин острого кардиовазо-токсического действия химических веществ.
За минимальную действующую дозу исследуемого химического водорастворимого вещества принимали ту ее величину, которая вызывает изменение по крайней мере одного из показателей на 5—15 %. При этом мы исходили из того, что изменение того или иного показателя на 5—15 % обусловлено действием изучаемого химического вещества. Такой методический подход был заимствован из работы Г. Е. Батрака и А. Н. Кудрина [1]. Авторы использовали указанные величины для установления порога действия лекарственных веществ на органы и функциональные системы организма подопытных животных. Подтверждением правильности такой оценки минимальной действующей дозы послужили следующие поло-
жения. Во-первых, выявленная первичная реакция укладывается в общепринятую в токсикологии концепцию рецепторов, согласно которой любая ответная реакция организма на введение чужеродного химического агента следует после его взаимодействия с мембранными рецепторами, специфическими для данного химического вещества. Логичным в этом плане выглядит и предположение, что данная первичная ответная реакция сердечно-сосудистой системы в ответ на введение химического вещества обусловлена действием этого вещества на комплекс входящих в сердечно-сосудистую систему специфических воспринимающих (рецепторов), передающих и исполнительных структур. Очевидно, что чем меньшее количество химического вещества вызывает изменение показателей деятельности сердечнососудистой системы, тем опаснее оно в плане кар-диовазотоксического действия. Во-вторых, проведенные нами исследования по определению пороговых величин острого кардиовазотоксического действия основывались на ранее установленных минимальных действующих дозах. Пороговые величины кардиовазотоксического действия водорастворимых химических веществ устанавливали по общепринятым в токсикологии критериям.
В работе используют 20 белых крыс-самцов одинаковой массы, разделенных на 5 групп. Животным 1-й группы исследуемое вещество вводят из расчета 0,01 мг на 1 кг массы тела, 2-й — 0,1 мг/кг, 3-й— 1 мг/кг, 4-й— 10 мг/кг; 5-я группа служила контролем.
Учет регистрируемых показателей проводят через 30 с и в конце 5-й минуты после введения химического вещества (именно в эти временные интервалы, по нашим данным, наблюдаются максимальные отклонения изучаемых показателей от исходных величин).
Второй этап включает установление пороговой дозы исследуемого вещества для сердца и сосудов. С этой целью отбирают 3 группы животных (по 8—10 в каждой группе). Животным 1-й группы исследуемое вещество вводят из расчета 0,3, 2-й — 0,7 ранее установленной минимальной действующей дозы. 3-я группа служила контролем. Затем проводят статистический анализ полученных данных и определяют окончательную величину пороговой дозы изучаемого вещества.
Естественно, что предлагаемый нами выбор кратных доз может быть продолжен в сторону их уменьшения. Что же касается дозы 10 мг на 1 кг массы тела, то при установлении факта неизменяемости реакций сердечно-сосудистой системы на введение этой дозы можно предположить, что изучаемое вещество не оказывает кардиовазотоксического действия и поэтому дальнейшее увеличение вводимой дозы не оправдано.
Следует учесть, что при проведении второго этапа работы необходимо исследовать и анализировать лишь те показатели, которые были определены как наиболее информативные на первом
этапе работы при оценке минимальной действующей дозы для сердца и сосудов.
Предлагаемые нами этапы экспрессной оценки химического вещества в отношении его кардиовазотоксического действия занимают по времени не более недели.
С целью установления пороговых доз нами было исследовано 27 водорастворимых химических соединений. Эти вещества имеют следующие значения пороговых величин: двухромовокислый калий — 0,2, двухромовокислый натрий — 0,2, сульфат марганца —0,07, азотнокислый кобальт — 0,01, хлорид цинка — 0,05, окись ванадия — 0,009, моноэтанолизопропаноламин — 2,0, сульфат кадмия —0,025, йодид кадмия— 0,04, сульфат меди — 0,05, сернокислый никель — 0,2, молибдеиовокислый аммоний — 0,47, карбокра-мен — 0,625, хлористый барий — 0,067, хлорид кальция — 0,177, этил меркурхлорид — 0,2, эта-нолмеркурхлорид — 0,3, сульфат цинка — 0,094, перманганат калия — 0,2, гексаметилендиамин — 1,0, ДДВФ — 0,16, фуродан — 0,05, уксуснокислый свинец — 2,5, хлорид ртути — 0,9, цианид ртути — 1,1, уксуснокислая ртуть — 2,0, азотнокислая ртуть — 1,5.
На основании полученных данных мы предлагаем следующую классификацию химических веществ по их потенциальной опасности в отношении кардиовазотоксического действия (при внутривенном введении; см. таблицу).
Согласно предлагаемой классификации, к 1-му классу отнесены азотнокислый кобальт, йодид и сульфат кадмия, окись ванадия; ко 2-му классу— сульфат меди, фуродан, хлористый барий, сульфат цинка, ДДВФ, хлорид кальция, перманганат калия, сернокислый никель, этилмеркур-хлорид, сульфат марганца, двухромовокислые калий и натрий, хлорид цинка; к 3-му классу — молибдеиовокислый аммоний, карбокрамен, хлорид ртути, цианид ртути, азотнокислая ртуть, моноэтанолизопропаноламин, уксуснокислый свинец, гексаметилендиамин, этанол меркурхлорид.
В тех случаях, когда исследуемое химическое соединение относится к 1—3-му классам предлагаемой классификации, в процессе проведения дальнейших токсикологических экспериментов, в частности по установлению порога хронического действия, в перечень исследуемых специфических показателей необходимо включать те из них, которые обеспечивают изучение сердечно-сосуди-
Классификация химических веществ по их действию на сер-
дечно-сосудистую систему
Класс опасности Характеристика класса Мтсог, мг/кг
1-Й Чрезвычайно опасные <0,025
2-й Высокоопасные 0,025—0,25
3-й Умеренно опасные 0,250—2,50
4-й Малоопасные >2,5
стой системы в ооъеме, предусмотренном методическими указаниями «Принципы и методы экспериментальной оценки действия вредных веществ на сердечно-сосудистую систему с целью гигиенического нормирования» [8]. В том же случае, когда изучаемое химическое вещество относится к 4-му классу, показатели, характеризующие состояние сердца и сосудов, рекомендуется изучать в хроническом опыте как интегральные.
Особое внимание при изучении кардиовазо-токсического действия соединений следует обращать на те химические вещества, которые по общепринятой «Классификации опасности промышленных химических соединений» (ГОСТ 12.1.007—76) относятся к классам менее опасным, чем по предлагаемой нами классификации. Это может служить прямым указанием на наличие у данного химического вещества избирательности по отношению к сердечно-сосудистой системе.
На основании проведенных исследований было установлено, что наиболее информативными показателями функционального состояния сердеч-но-сосудистой системы, которые могут быть рекомендованы для экспресс-оценки кардиовазо-токсического действия водорастворимых химических веществ, являются минутный и ударный объемы крови, системное артериальное давление, частота сердечных сокращений, вольтаж зубца Т.
Предлагаемая ускоренная оценка степени опасности кардиовазотоксического действия вредных
водорастворимых химических веществ позволит токсикологам целенаправленно решать вопросы предварительной экспертизы новых химических веществ. Кроме того, установление порогов кардиовазотоксического действия при различных путях поступления химических веществ в организм может служить по мере накопления данных важным исходным материалом для решения задач гигиенического нормирования.
Литература
1. Батрак Г. Е., Кудрин А. Н. Дозирование лекарственных средств экспериментальным животным. — М., 1979.
2. Верич Г. Е., Тарасова О. М., Терещенко Л. Г. // Гиг. труда. — 1982. — № 10. —С. 63—64.
3. Заугольников С. Д., Кочанов М. М., Лойт А. О., Став-чанский И. И. Экспрессные методы определения токсичности и опасности химических веществ. — Л., 1978.
4. Основы общей промышленной токсикологии: (Руководство) / Под ред. Н. А. Толоконцева, В. А. Филова. — Л., 1976.
5. Саноцкий Я. В., Уланова И. П. Критерии вредности в гигиене и токсикологии при опенке химических соединений.— М., 1975.
6. Саноцкий И. ВФоменко В. Н. Отдаленные последствия влияния химических соединений на организм.— М., 1979.
7. Сидоренко Г. И. // Съезд эпидемиологов и гигиенистов Таджикистана, 1-й: Тезисы докладов.— Душанбе, 1985.— Ч. 1. —С. 19—21.
8. Шицкова А. П. // Всесоюзная учредительная конф. по токсикологии: Тезисы докладов. — М., 1980. — С. 30—31.
Поступила 19.11.86
УДК 613.6-07:001.8
А. Л. Кармолин, 10. П. Сыромятников
ИНТЕГРАЛЬНАЯ ОЦЕНКА УСЛОВИЙ ТРУДА
ВНИИ железнодорожной гигиены, Москва
Неравномерность и противоречивость научно-технического прогресса обусловливает существование различий в уровне технической вооруженности труда как по отраслям производства, так и внутри их по предприятиям. В связи с этим возникает необходимость разработки научно обоснованной оценки условий труда на различных предприятиях и рабочих местах при воздействии различных факторов производственной среды.
Существующий подход к оценке условий труда сводится к установлению соответствия уровня каждого фактора производственной среды требованиям нормативных документов. Разработанные к настоящему времени способы интегральной оценки условий, тяжести и напряженности труда [1—3] не удовлетворяют требованиям современной гигиенической науки. Так, в этих методах не обоснованы критерии для оценки степени неблагоприятного действия факторов.
Поставленную задачу по усовершенствованию методов определения интегральных оценок усло-
вии труда можно решить, исходя из того, что каждый объект исследования (рабочее место) представляет собой точку в /г-мерном евклидовом пространстве, координаты которой определяются значениями векторов нормированных факторов производственной среды. В этом случае обобщенный показатель условий труда (О) рассчитывается по формуле
В
П
V
9 »
I
К-Г1)'
0,5
П
-0,5
где с1{ — реальное значение ¿-го неблагоприятного фактора производственной среды; п — число факторов.
Величина в символах математической логики определяется, исходя из соотношения
где ¿о — предельно допустимый уровень (концентрация) 1-го фактора производственной среды.
