CC BY
38К 40-летию идентификации вируса гепатита А
М.К. Мамедов, М.И. Михайлов
Национальный центр онкологии, Баку, Азербайджан; Федеральное государственное бюджетное учреждение «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов имени МЛ. Чумакова» Российской академии медицинских наук, Москва
Резюме. В статье содержатся краткие сведения об истории открытия и дальнейшего изучения вируса гепатита А, а также дана оценка значения этого открытия для развития медицинской вирусологии. Ключевые слова: вирус гепатита А.
То 40-th anniversary of hepatitis A virus identification
M.K. Mamedov, M.I. Mikhailov
National Oncology Center, Baku, Azerbaijan; Federal State Budgetary Institution «Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitides» of Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Abstract. The review contains briefly presented data about history of hepatitis A virus discovery and further studying and it significance for development of medical virology. Keyword: virus hepatitis A.
В конце 2013 г. исполнилось 40 лет с момента выхода в свет сообщения об ультрамикроскопической визуализации особых частиц, которые вскоре были признаны частицами вируса гепатита А (ВГА). Интересно, что за 10 лет до этого в крови был впервые обнаружен новый антиген, который был назван австралийским и впоследствии оказался главным антигеном вируса гепатита В (ВГВ) [1].
Учитывая, что идентификация частиц ВГА, как и в свое время открытие ВГВ, создала основу для формирования современного учения о вирусных гепатитах и существенно обогатила медицинскую вирусологию, мы сочли необходимым вспомнить об этом открытии и в настоящем сообщении оценить его как важнейшее событие, предопределившее дальнейшее развитие данного раздела науки на протяжении последующих четырех десятилетий.
Не возвращаясь здесь к истории о давнем «знакомстве» человечества с заболеваниями, ныне известными под названием «вирусные гепатиты», которой мы уже касались ранее [2], настоящее сообщение начнем с важнейших
и непосредственных предпосылок тех научных изысканий, результаты которых в итоге и привели к идентификации ВГА.
Как известно, гипотеза о вирусной этиологии этого заболевания была высказана шотландским врачом S. McDonald еще в 1908 г. [3]. Заметим, что первое прямое доказательство обоснованности этой гипотезы согласно сложившимся ныне взглядам было получено лишь в 1942 г., когда Г. Фогту, молодому сотруднику терапевтической клиники Ганса Эппингера в Вене, удалось заразить фильтратом дуоденального содержимого больных желтухой одного из четырех волонтеров (студентов-медиков): типичный гепатит развился через 28 дней [4]. Однако результаты этого опыта, проведенного в период германской оккупации Австрии, стали широко известными лишь спустя несколько лет после окончания Второй мировой войны [5].
Именно в силу последней причины первоначально считалось, что доказательство вирусной этиологии инфекционной желтухи, как и существование двух ее этиологически обособленных типов, были получены в 1943-1946 гг.
военными и гражданскими исследователями из Англии и США. Ими были проведены эпидемиологические наблюдения за несколькими группами добровольцев, которым в строго контролируемых условиях, но разными путями вводились биоматериалы, полученные у больных гепатитами.
Результаты этих наблюдений не оставляли сомнений в том, что инфекционная желтуха имеет вирусную этиологию, причем выявленные два типа этого заболевания, отличающиеся разной продолжительностью инкубационного периода, вызываются двумя разными типами вирусов. Заболевание с коротким инкубационным периодом и более благоприятным клиническим течением участник этих наблюдений англичанин F. MacCallum в 1947 г. предложил назвать гепатитом А (ГА), а заболевание с длинным инкубационным периодом и более тяжелым течением — гепатитом В (ГВ) [6].
Тем не менее последующие целенаправленные поиски вирусов — возбудителей названных заболеваний, предпринимавшиеся на протяжении 15 лет с использованием различных методических приемов и способов (морфологических, серологических и культуральных методов), не привели к успеху. Начиная со второй половины 50-х гг. XX в., в литературе стали появляться сообщения об идентификации различных вирусов, якобы причастных к развитию вирусных гепатитов. Однако описанные в разное время в качестве «кандидатов» в возбудители гепатитов агенты при углубленной проверке оказывались либо уже известными вирусами, либо оставались неидентифицированными, а их этиологическая связь с вирусными гепатитами человека не подтверждалась ни в одном случае.
Вместе с тем следует отдельно отметить одно начатое именно в тот период многолетнее наблюдение, которое сыграло важную роль не только в упрочении представления о существовании двух этиологически различных типов вирусного гепатита, но и в последующем открытии ВГА. Таковыми стали хорошо продуманное, тщательно выполненное на протяжении более чем 10 лет эпидемиологическое наблюдение и натурные эксперименты группы американских исследователей во главе с S. Krugman [7]. Заметим, что сегодня есть основания полагать, что идея провести подобное наблюдение пришла
S. Krugman в процессе переписки с известным российским эпидемиологом Е.А. Пакторисом, который в бывшем СССР не имел возможности осуществить такое же проспективное наблюдение.
Начиная с 1956 г. эти исследователи наблюдали за заболеваниями вирусным гепатитом в контингенте одной из школ Нью-Йорка для умственно отсталых детей, среди которых неоднократно возникали эпидемические вспышки вирусного гепатита как с коротким, так и с длинным инкубационным периодом; примерно в 2-5% случаев наблюдались повторные заболевания гепатитом.
Анализируя каждый из случаев и выявление цепочки следующих друг за другом заболеваний в период таких вспышек, а также используя экспериментальное повторное заражение нескольких переболевших добровольцев сывороткой крови больных детей, исследователи продемонстрировали иммунологическое различие между двумя типами вирусного гепатита и, главное, показали, что повторное заражение возможно лишь в случае попадания в организм того вируса, по отношению к которому организм являлся интактным.
Более того, исследователям удалось получить у заболевших детей образцы плазмы, содержащие ВГА и ВГВ, обозначенные ими как MS-1 и MS-2 соответственно. Более 5 лет эти образцы оставались единственно охарактеризованными вируссодержащими материалами, которые использовались в экспериментах как на обезьянах, так и на людях, в частности, в процессе идентификации ВГА.
Заметим, что к моменту публикации сообщения S. Krugman и получения им упомянутых выше образцов плазмы, содержащих вирусы обоих гепатитов, был не только открыт «австралийский» антиген, но и показана его специфическая связь с ВГВ. Последнее обстоятельство обеспечило возможность использования в дальнейшем серологических методов для диагностики ГВ — это позволило выставлять диагноз «гепатит В» и исключать лиц с этим диагнозом из числа серологически тестируемых субъектов, что облегчило направленный поиск второго гепатотропного вируса — ВГА.
Весьма существенным шагом в исследованиях, которые привели к идентификации ВГА, стало и воссоздание экспериментальной модели
вызванной им инфекции на животных и, в частности, на низших приматах. Такая модель была впервые разработана в 1967 г. в Германии под руководством известного патолога Б. БетЬагск [8].
Уже позднее, описывая мотивы, побудившие его заняться моделированием ГА, Б. БетЬагсИ: отмечал, что с начала 60-х гг. в литературе стали появляться отдельные сообщения о случаях заражения ГА лиц, относящихся к персоналу питомников, в которых содержались обезьяны. Чаще источниками инфекции были шимпанзе, хотя имелись случаи заболеваний после контактов людей и с некоторыми другими видами приматов. В большинстве этих случаев результаты исследования на ГВ оказывались отрицательными, это наводило на мысль о том, что этиологически эти заболевания могли быть связаны с ГА.
При этом попытки инфицировать возбудителем этого заболевания шимпанзе оказались безуспешными. Уже позднее выяснилось, что неудачи этих попыток были обусловлены не резистентностью шимпанзе к ВГА-инфекции, а были результатом того, что у большинства этих обезьян, отловленных на воле или длительное время содержащихся в колониях, имелся защищающий их от инфекции высокий уровень антител к ВГА, обусловленный ранее перенесенной инфекцией.
Здесь же заметим, что в конце 70-х гг. XX в., после того как были разработаны методы определения специфических антител к ВГА и появилась возможность отбирать животных, исходно неиммунных к ГА, было установлено, что шимпанзе высокочувствительны к заражению ВГА, которое приводит к развитию у них инфекционного процесса, во многом сходного с таковым у человека [9].
Приняв во внимание отмеченные выше обстоятельства, Б. БетЬагск и его коллеги решили в экспериментах использовать низших приматов и, в частности, игрунковых обезьян из рода Ба^тш, именуемых также мармозетами и тамаринами и представляющих собой мелких приматов, обитателей влажных лесов Латинской Америки.
Используя в качестве материала, предположительно содержащего ВГА, полученный у Б. Кги^ап образец плазмы крови, обозначенный им как штамм М5-1, авторы энтерально инфицировали несколько таких обезьян.
Дальнейшее наблюдение за обезьянами показало, что в среднем через 4 недели в их крови выявлялись биохимические изменения, характерные для гепатита. При этом в печени у них обнаруживались соответствующие морфологические изменения паренхимы, но без четкой клинической симптоматики заболевания. Важным было и то, что профильтрованные через бактериальные фильтры биологические материалы, полученные у этих обезьян (кровь и фекалии), при введении здоровым обезьянам того же вида также приводили к появлению у них биохимических и морфологических признаков дисфункции печени.
Эти результаты показали, что исследователям удалось воссоздать адекватную экспериментальную модель гепатотропной вирусной инфекции человека и с высокой степенью вероятности предполагать, что эта инфекция вызвана ВГА. Однако в 1967 г. надежно идентифировать данный вирус в этих наблюдениях не удалось.
Успех в поиске ВГА был достигнут во многом благодаря удачному методическому подходу, использованному с этой целью, и в частности, привлечению к решению этой задачи метода иммуноэлектронной микроскопии [10]. Предтечей к разработке этого метода стали проведенные еще в 1941 г. наблюдения американских ученых Теодора Андерсона иУин-дела Стенли, которые посредством электронного микроскопа визуализировали процесс взаимодействия вируса табачной мозаики и антител к нему [11]. В конце 60-х гг. XX в. американка Almeida J., исследовав процесс взаимодействия частиц разных вирусов и антител к антигенам, находящимся в составе этих частиц, разработала основные принципы применения этого подхода к диагностике вирусных инфекций и показала его высокую чувствительность и специфичность, назвав метод иммуноэлектронной микроскопией (ИЭМ) [12].
Оказалось, что ИЭМ выгодно отличается от обычной электронной микроскопии не только большей чувствительностью, но и более высокой специфичностью — он позволяет идентифицировать те частицы, которые окружены «венчиком» связавшихся с ними антител.
Заметим, что именно наличие такого «венчика» подтверждает серологическое соответ-
ствие антител антигенам, расположенным на поверхности выявленных вирусных частиц.
Первоначально с помощью ИЭМ в 1971 г. был открыт ранее неизвестный возбудитель вирусного гастроэнтерита человека — вирус Норуольк, а в дальнейшем и ротавирус человека [10]. Применение этого же метода позволило идентифицировать и ВГА.
Это произошло в 1973 г., когда американские исследователи Стивен Файнстоун, Альберт Ка-пикиан и Роберт Пурсел, используя ИЭМ, сфотографировали вирионы в безмикробных фильтратах экстрактов фекалий двух волонтеров, ранее экспериментально зараженных per os упоминавшимся выше образцом плазмы MS-1, полученным у S. Krugman. На фотографиях эти вирионы специфически агрегировались сыворотками крови этих добровольцев, взятыми у них после выздоровления, и не агрегировались сыворотками, полученными у этих же добровольцев до их заражения. Эти фотографии появились в статье, опубликованной в декабре 1973 г. в журнале «Science» и ознаменовавшей открытие ВГА [13].
В том же году антигенно и морфологически идентичные частицы были выявлены в испражнениях мармозет, инфицированных тем же материалом MS-1 [14, 15]. Позднее аналогичные находки были сделаны и в фекалиях как экспериментально инфицированных шимпанзе [16], так и больных с естественно приобретенным ГА [17, 18]. Эти факты послужили основой для окончательного формирования уже в 1974 г. представления о том, что частицы, обнаруженные в перечисленных выше биологических материалах, являются вирионами, представляющими популяцию ВГА.
Вместе с тем ИЭМ для идентификации ВГА не могла широко использоваться для клинической диагностики и эпидемиологических исследований из-за ограниченной доступности электронного микроскопа — для указанных целей требовались более простые и более доступные методы и в первую очередь серологические методы, позволявшие выявлять ВГА-инфекцию в условиях лаборатории.
После идентификации ВГА в фекалиях больных ГА стало возможным получать биоматериалы, содержащие этот вирус. Соответственно путем иммунизации животных антигеном ВГА (HAV-Ag) получать сыворотки
крови, содержащие антитела к ВГА (anti-HAV), и использовать их для разработки методов серологической диагностики вызываемого им заболевания путем выявления в крови обследованных лиц anti-HAV или же выявления в их фекалиях HAV-Ag.
Первоначально для обнаружения anti-HAV были приспособлены реакция связывания комплемента, а также несколько других серологических реакций [19]. Однако вскоре вместо них стали применяться сначала радиоиммунологический метод, а в конце 70-х гг. — иммуноферментный метод [20].
Заметный прогресс в совершенствовании лабораторной диагностики ГА наметился лишь после того, как в 1979 г. работавшие в тот период в оборонном ведомстве США исследователи P. Provost и М. Hilleman сумели воспроизвести репродуктивную инфекцию ВГА in vitro, заражая адаптированным к мармозетам штаммом ВГА первичные эксплантные культуры печени мармозет и перевиваемые клеточные культуры из почек эмбриона макаки резуса [21]. Это открытие дало возможность получить антиген ВГА в количествах, необходимых для промышленного производства коммерческих диагностических тест-систем для лабораторной диагностики ГА.
Вскоре был установлен ряд особенностей выявления этих маркеров инфекции, предопределяющих специфику лабораторного исследования по их выявлению. С учетом этих особенностей ВГА-инфекции в 1982 г. Комитет экспертов ВОЗ по гепатитам разработал рекомендации по лабораторной диагностике ВГА-инфекции, которые, по существу, не изменились до сегодняшнего дня [22].
Заметим, что, именно использовав эти рекомендации, российские вирусологи смогли в 1982 г. доказать этиологическую обособленность энтерально передающегося вирусного гепатита, который впоследствии был назван гепатитом Е, но первоначально рассматривался как второй вариант ГА [23].
Следует иметь в виду, что еще в 1977 г. было доказано, что геном ВГА представлен одноцепо-чечной РНК. Поэтому первоначально было высказано мнение о целесообразности признания ВГА представителем нового рода вирусов, входящего в семейство Picornaviridae. Для его названия даже было предложено использовать
термин Heparnavirus, указывающий на тропизм ВГА к печени и состав его генома (от лат. hepar — печень, RNA - РНК) [24].
Однако вскоре у ВГА был выявлен целый ряд свойств, сближавших его с кишечными вирусами. Исходя из этого в 1982 г. американец J. Melnick предложил отнести ВГА к роду энтеровирусов и назвать его энтеровирусом типа 72 [25].
Между тем в ходе дальнейшего изучения свойств ВГА обнаружилось, что он отличается от других энтеровирусов по ряду свойств — с учетом этих данных уже в 1991 г. было предложено выделить ВГА в самостоятельный род РНК-содержащих вирусов. Но для обозначения этого рода эксперты Международного комитета по таксономии вирусов использовали термин Hepatovirus [26].
К этому времени было доказано, что ВГА обладает очень высокой устойчивостью к неблагоприятному воздействию факторов окружающей среды (она оказалась сопоставимой с таковой у вируса ГВ) и характеризуется способностью выдерживать продолжительное высушивание и высокую температуру [27], а также и воздействие кислот, что обеспечивает его возможностью, преодолевая «кислотный» барьер желудка, проникать в тонкий кишечник [20].
К концу 80-х гг. XX в. было осуществлено всестороннее исследование ВГА — к этому моменту в основном завершилось детальное изучение не только его физико-химических параметров, но и особенностей архитектоники его вирионов [28].
Здесь же уместно напомнить о том, что первая экспериментальная модель ГА была вопроизведена на игрунковых обезьянах [8]. При этом первоначальные попытки инфицировать шимпанзе оказались тщетными — лишь после появления методов серологической диагностики ВГА-инфекции удалось установить, что неудачи этих экспериментов были скорее всего обусловлены объективной причиной. Последняя состояла в том, что у большинства этих приматов, отловленных на воле или длительное время содержащихся в колониях, сформировался защищающий их от инфекции высокий уровень anti-HAV, являющийся результатом ранее перенесенной ими инфекции [9].
И лишь после разработки методов выявления этих антител, т. е. уже в конце 70-х годов, появилась возможность отбирать обезьян, исходно не
иммунных к ГА, было показано, что шимпанзе чувствительны к заражению ВГА, приводящим к развитию у них инфекции, которая по основным параметрам наиболее близка к ВГА-инфекции у человека [16].
Однако шимпанзе весьма дороги, а возможности их применения в экспериментах оставались ограниченными. Между тем отсутствие доступной адекватной модели на животных серьезно затрудняло исследование патогенеза и иммуногенеза ВГА-инфекции, а также поиск и разработку специфических профилактических препаратов. Это обстоятельство стимулировало поиск животных, пригодных для этой цели, и в первую очередь среди приматов.
Такие исследования, и в том числе инициированные М.С. Балаяном и проведенные А.Г. Анджапаридзе и его коллегами в 80-е гг. XX в. в Институте полиомиелита и вирусных энцефалитов (г. Москва), показали, что ГА удается заразить несколько видов обезьян, в частности, обезьян буш-бэби, бурых и яванских макак резусов, африканских зеленых мартышек и некоторых других. При этом условием успеха оказался отбор для этих целей животных, не имеющих в крови anti-HAV.
В то же время обобщение результатов этих исследований позволило установить, что среди указанных видов обезьян, содержащихся в неволе, может происходить циркуляция ВГА. Более того, оказалось, что у яванских и бурых макак и африканских зеленых мартышек может развиться естественно приобретенная инфекция, имеющая этиопатогенетическое сходство с ГА, но вызванная вирусом, более характерным для обезьян [29].
Позднее данное обстоятельство стало основанием для выделения двух биотипов ВГА, отличающихся по филогенетическим характеристикам и имеющих разных хозяев. Так, для первого биотипа основными естественными хозяевами являются человек и шимпанзе, а для второго биотипа — зеленые обезьяны и другие виды обезьян [30].
Это в свою очередь позволило различать «ВГА человека» (Human HAV) и «ВГА обезьян» (Simian HAV). В то же время следует иметь в виду, что указанные биотипы ВГА, имея сходные антигены, дают перекрестные серологические реакции, но могут быть разделены по биотип-специфическим эпитопам этих антигенов,
маркируемых соответствующими монокло-нальными антителами к этим антигенам [31].
И наконец заметим, что еще в 1980 г. американец Дж. Мозли высказал предположение о возможности существования потенциальных вне-человеческих резервуаров ВГА на Африканском, Азиатском и Американском континентах [20].
Казалось бы, что представленные выше данные, доказывающие возможность заражения в экспериментах ряда приматов и обнаружение у живущих в естественных условиях обезьян антител к ВГА, могли бы подтвердить гипотезу Мозли. Однако до сих пор все еще не получены прямые доказательства ее обоснованности, а современная эпидемиологическая доктрина однозначно рассматривает ГА как строгий антропоноз, сохранение возбудителя которого в природе обеспечивается его циркуляцией лишь в человеческой популяции и его высокой стабильностью во внешней среде [32].
Необходимо особо отметить, что благодаря рациональному применению высокочувствительных методов индикации ВГА-инфекции в процессе клинического и эпидемиологического обследования людей, больных ГА и имевших с ними контакт, а также и экспериментально зараженных ГА приматов за минувшие 40 лет удалось выяснить важнейшие и ранее неизвестные особенности патогенеза этой инфекции и ее клинической патофизиологии и эпидемиологии [33].
Так, во второй половине 90-х гг. появились сообщения о многомесячной персистенции ВГА в организме после завершения болезни и в периоде выздоровления, выявленной в форме продолжительного присутствия вирусной РНК в крови. И хотя эти данные пока не изменили общепринятое представление о том, что при этой инфекции хронизации процесса не происходит, ныне приходится допускать возможность существования затяжных вариантов течения этой инфекции, истинные причины развития которых до сих пор остаются неясными.
Кроме того, было установлено, что помимо желтушной и безжелтушной форм она может протекать и в бессимптомной и инаппарантной формах. Более того, в многочисленных наблюдениях, проведенных в различных регионах мира, показано, что частота регистрации последних форм инфекции, протекающих без видимых клинических и даже биохимических проявле-
ний, у взрослых и особенно у детей возрастает во много раз по сравнению с упомянутыми клинически манифестными формами ГА.
С другой стороны, за эти же четыре десятилетия значительно обогатились представления об эпидемиологических характеристиках и особенностях распространения ВГА-инфекции [33].
Подтвержденная вирусологическими и молекулярно-генетическими методами возможность циркуляции РНК ВГА в крови на протяжении нескольких месяцев после инфицирования позволяла допустить существование возможности заражения ГА посредством парентерального механизма инфицирования, наиболее вероятного среди потребителей инъекционных наркотиков и реципиентов множественных гемотрансфузий. Обоснованность этой гипотезы была доказана в конце 90-х гг. XX в., когда в ряде стран Северной Европы были описаны вспышки ГА среди «внутривенных» наркоманов.
Кроме того, начиная с конца 90-х гг. прошлого века наметились определенные изменения эпидемиологии этой инфекции. В частности, в некоторых регионах мира, ранее относимых к эндемичным, произошло улучшение социально-экономической ситуации, что обусловило снижение интенсивности распространения ВГА и снижение показателей заболеваемости ГА. Это повлекло за собой уменьшение иммунной прослойки (т. е. доли лиц, имеющих в крови anti-HAV) среди детей старших возрастных групп. Заметим, что этот процесс назвали термином «шифт иммуноструктуры по ГА».
В результате этого процесса заметно изменился возрастной состав больных в сторону увеличения доли лиц молодого и зрелого возраста и соответственно доли случаев с более тяжелым течением болезни. Кроме того, ощутимо возросла частота случаев ГА, протекающего на фоне хронических заболеваний печени, в том числе хронического ГВ и гепатита С.
Итак, изложенное выше не оставляет сомнений в том, что за минувшие 40 лет в изучении ВГА и вызываемой им инфекции вирусология и сопряженные с ней науки значительно обогатились новыми сведениями. Немалые успехи были достигнуты в борьбе с ВГА-инфекцией. Благодаря созданным вакцинам против ГА стала реальной возможность эффективного контроля этой инфекции [34].
Однако эти достижения и успехи лишь снизили остроту этой проблемы для здравоохранения главным образом развитых стран. Она по-прежнему остается весьма актуальной в первую очередь для многонаселенных стран Азии, Африки и Латинской Америки, высокоэндемичных в отношении ГА.
Именно поэтому ГА и сегодня остается одним из наиболее распространенных в мире инфекционных заболеваний, наносящих сообществу ощутимый социально-экономический урон. По имеющимся данным, в мире ежегодно регистрируют не менее полутора миллионов случаев заболевания ГА. Неудивительно, что многопрофильные научные изыскания в области ГА в целом ряде сран продолжаются и сегодня.
Литература
1. Михайлов М.И., Мамедов М.К. К сорокалетию открытия «австралийского» антигена // Ж. микробиол., эпидемиол., и иммунобиол.- 2004.- № 5.- С. 119-124.
2. Мамедов М.К., Михайлов М.И. Эволюция взглядов на этиологию гепатита: от дискразической теории к вирусной // Вирусные гепатиты - 2004.- №.1.- С. 3-7.
3. McDonald S. Acute yellow atrophy // Edinburg Med. J. - 1908.
- V.15.- P. 208-215.
4. Voegt H.Zur Aetiologie der Hepatitis epidemica // Munch. Med. Wschr. - 1942. - Bd. 89. - S. 76-78.
5. Zuckerman A., Howard C. The history of viral hepatitis / Hepatitis viruses of man. London: Academic Press, 1979. - P. 1-18.
6. MacCallum F. Historical perspectives.// Canad. Med. Assoc. J. -1972.-V.106S.- P.423-428.
7. 7. Krugman S., Giles J., Hammond J. infectious hepatitis. Evidence of two distinct clinical, epidemiological and immunological types of infection //J.Amer. Med. Ass. - 1967. - V. 200. -P. 365-373.
8. Deinhardt F., Holmes A., Capps R. Studies on transmission of humam viral hepatitis to marmoset monkeys. Transmission of disease,serial passages and description of liver lesions //J. Exp. Med.- 1967.-V. 125,- P.673-689.
9. Deinhardt F. Hepatitis in primates//Advances in virus research.
- 1976,-V. 20,- P. 113-157.
10. Королев М.Б. Электронно-микроскопические методы выявления вирусов// Итоги науки и техники. - 1980.- Т. 9.- С. 114-157.
11. Методы вирусологии и молекулярной биологии / под ред. К.Хейбла и Н.Зальцмана.- М.: Мир, 1972.- 290 с.
12. Almeida J.,Waterson A.The morphology of virus-antibody interaction //Advances in virus research.- 1969. - V. 15.- P. 307338.
13. Feinstone S., Kapikian A., Purcell R. Hepatitis A: detection by immune electrone microscopy of a viruslike antigen associated with acute illness // Science - 1973. - V. 182. -P. 1026-1028.
14. Holmes A., Deinhardt F., Wolfe L., Froesner G., Paterson D., Casto В., Conrad M.E. Specific neutralization of human hepatitis A in marmoset monkey//Nature - 1973. - V. 243. - P.419-420.
15. Mascoli C., Ittensohn O., Villarejos V. Arguedas J.A, Provost PJ., Hilleman M.R. al. Recovery of hepatitis A agent in marmoset from human cases occuring in Costa-Rica // Proc.Soc. Exp. Biol. Med.- 1973,-V. 142,- P. 267-282.
16. Maynard J., Bradly D., Gravelle C., Ebert J.W., Krushak D.H. Preliminary studies of hepatitis A in chimpamzees // J. infect. Dis.
- 1975,-V. 131,-P. 194-197.
17. Locarnini S., Ferris A., Scott A., Gust I. The relationship berween 27-nm virus-like particles and hepatitis A as demonstrated by immune electron microscopy// Intervirology - 1974.-V. 4.-P. 110-118.
18. Dienstag L., Feinstone S., Kapikian A., Purcell R.H. Fecal shedding of hepatitis A antigen // Lancet - 1975. - №. 7910. -P. 765-767.
19. Мамедов M.К., Балаян M.C., Анджапаридзе А.Г. Современные методы обнаружения вируса гепатиита А и антител против него //ЖМЭИ - 1982. - № 10. - С. 3-10.
20. Балаян М.С. Вирусный гепатит А. - М.: ВНИИМИ, 1983. -109 с.
21. Provost P., Hilleman М. Propagation of human hepatitis A virus in cell culture in vitro // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (NY). - 1979.
- V. 160. - P. 213-221.
22. Deinhardt F., Gust I. Viral hepatitis // Bull WHO. - 1982. - V. 60.
- P. 661-710;
23. Малинникова Е.Ю., Мамедов M.K., Михайлов М.И. К тридцатилетию идентификации вируса гепатита Е//ЖМЭИ -2012,- № 5,- С. 119-121.
24. Bradley D., Fields Н., McCaustland К., Cook Е.Н., Gravelle C.R., Maynard J.E. Biochemical and biophysical charactweristic of light and havy density hepatitis A virus particles: evidence HAV is an RNA virus // J. Med. Virology - 1978. - № 2. -P. 175-187.
25. Melnick J. Classification of hepatitis A virus as enterovirus type 72 and hepatitis В virus as hepadnavirus type 1 // Intervirology
- 1982,-V.18.- P. 105-106.
26. Minor P. Picornaviridae / Classification and nomenclature of viruses. Eds. R.I.B. Francki, C.M. Fauque, D.L. Knudson, F. Brown // Arch. Virol. - 1991. - Supl. 2. - P. 320-326.
27. Siegl G., Weitz M., Kronauer G. Stability of hepatitis A virus // Intervirology - 1984,-V. 22,- P. 218-226.
28. Sholtz E., Heinricy U., Flehmig B. Acid stability of hepatitis A virus//J.Gen.Virology- 1989,-V.70.- P. 2481-2484.
29. Анджапаридзе А.Г. Гепатит А и сходный с ним по клинике и эпидемиологии гепатит «ни-А, ни-В»: Автореф. дисс.... д-ра мед. наук. - М., 1987.- 48 с.
30. Hollinger F., Emerson S. Hepatitis A virus / Fields'Virology. Eds. D. Knipe, P. Howly. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007,-V.I.- P. 911-947.
31. Stanway G., Brown F., Christian P., Hovi Т., Hyypia Т., King, A.M.Q., Knowles, NJ., Lemon, S.M., Minor, P.D., Pallansch, M.A., Palmenberg, A.C., Skern T. Family Picornaviridae / Virus taxonomy. 8-th report of ICTV. Eds. C. Fauquet, M. Mayo, J. Manilof, U. Desselberger, L.A. Ball. London: Elsevier Acad. Press, 2005.
- P. 757-778.
32. Шахгильдян И.В., Львов Д.К. Гепатит А / Медицинская вирусология. Под ред. Д.К. Львова. - М.: МИА, 2009. -С. 369-372.
33. Михайлов М.И., Шахгильдян И.В., Онищенко Г.Г. Энтераль-ные вирусные гепатиты. - М.: ФГОУ ВУНМЦ Росздрава, 2007.
- С. 13-35.
34. Михайлов М.И. Вакцины против гепатита А / Вакцины и вакцинация. Под ред. В.В. Зверева, Б.Ф. Семенова, Р.М.Хаитова.- М.: Гэотар-Медиа, 2011. - С. 456-471.
Контактная информация
Мамедов Мурад Киясович - доктор медицинских наук, профессор, заместитель генерального директора Национального центра онкологии Министерства здравоохранения Азербайджанской Республики. Контактная информация: m.mamedov@inbox.ru; А21102, Баку, Азербайджан, ул. А. Магеррамова, 20С, кв. 83.
Михайлов Михаил Иванович — доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент Российской академии медицинских наук, директор Федерального государственного бюджетного учреждения «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П. Чумакова» Российской академии медицинских наук. Контактная информация: michmich2@yandex.ru; 142782, Москва, поселение Московский, поселок Института полиомиелита, 27 км Киевского шоссе.
Mamedov Murad Kiyasovich — DM, Ph.D., professor, deputy general director of Natonal Center of Oncology of Azerbaijan Republic Ministry of Health. Contact information: m.mamedov@inbox.ru; AZ1102, Baku, Azerbaijan, A. Maharramov str., 20C, apt. 83.
Mikhailov Mikhail Ivanovich — corresponding member of the Russian Academy of Medical Science, MD, professor, head of Federal State Budgetary Institution «Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitides» of Russian Academy of Medical Sciences. Contact information: michmich2@yandex.ru; 142782, Moscow, settlement Moskovskiy, community of the Institute of Poliomyelitis, 27 km Kievskoe shosse.
