ИЗУЧЕНИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ МАРКЕРОВ ВОСПАЛЕНИЯ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ И РЕЦИДИВИРОВАНИЯ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ КАТЕТЕРНУЮ ИЗОЛЯЦИЮ ЛЕГОЧНЫХ ВЕН Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Изучение взаимосвязи маркеров воспаления в сыворотке крови и рецидивирования фибрилляции предсердий у пациентов, перенесших катетерную изоляцию легочных вен

Царева Е. Н., Давтян К. В., Топчян А. Г., Харлап М. С., Калемберг А. А., Брутян А. А., Ефимова И. А., Богданова Н. Л.

ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава России. Москва, Россия

Цель. Изучить базовый уровень маркеров воспаления (МВ) и белков системы протеолиза сыворотки крови у пациентов, направленных на катетерную изоляцию устьев легочных вен (ЛВ), и выявить возможную способность МВ прогнозировать наличие аритмогенных очагов вне муфт ЛВ — невенозависимой фибрилляции предсердий (ФП). Материал и методы. В исследование были включены 100 пациентов с пароксизмальной (n=89) и персистирующей (n=11) формой ФП, которым выполнялась первичная процедура криобаллонной аблации устьев ЛВ с одномоментной имплантацией петлевого регистратора ЭКГ (Reveal XT, Medtronic). Перед процедурой у всех пациентов брали кровь для последующего анализа МВ: N-терминальный фрагмент пропептида мозгового натрийуретического гормона (NTproBNP), матриксные металлопротеиназы 1, 3, 9, тканевой ингибитор матрикс-ной металлопротеиназы-1, фактор роста фибробластов-2, белок, связывающий жирные кислоты-3, трансформирующий фактор роста р-1, фактор некроза опухоли-a, интерлейкин-1р. Результаты. Продемонстрировано достоверное негативное прогностическое значение базового NTproBNP (отношение рисков — 1,00053, p=0,00935) на рецидивирование ФП (риск рецидива повышается на 8,4% при повышении уровня NTproBNP на 100 пг/мл). Для остальных параметров достоверного влияния на прогноз рецидива в послеоперационном периоде выявлено не было.

Заключение. Роль МВ в патогенезе ФП должна изучаться далее с учетом полученных рекомендаций о численности выборки для оценки их предиктивной способности в отношении выявления на дооперационном этапе пациентов с невенозависимой ФП. Ключевые слова: фибрилляция предсердий, маркеры воспаления, белки системы протеолиза внеклеточного матрикса, катетер-ная изоляция легочных вен, воспаление.

Отношения и деятельность: нет.

Поступила 13/05-2020

Получена рецензия 18/08-2020 г лтяот^^н

Принята к публикации 06/09-2020 лЛшЯ^^^Я

Для цитирования: Царева Е. Н., Давтян К. В., Топчян А. Г., Харлап М. С., Калемберг А. А., Брутян А. А., Ефимова И. А., Богданова Н. Л. Изучение взаимосвязи маркеров воспаления в сыворотке крови и рецидивирования фибрилляции предсердий у пациентов, перенесших катетерную изоляцию легочных вен. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020;19(5):2579. (Ы:10.15829/1728-8800-2020-2579

Relationship between serum inflammatory markers and recurrent atrial fibrillation in patients undergoing pulmonary vein isolation

Tsareva E. N., Davtyan K. V., Topchyan A. G., Kharlap M. S., Kalemberg A. A., Brutyan A. A., Efimova I. A., Bogdanova N. L. National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine. Moscow, Russia

Aim. To study the baseline level of inflammatory markers (IM) and proteins of serum proteolytic system in patients scheduled for pulmonary vein isolation, and to analyze the potential of IM to predict the arrhythmogenic foci outside the PV sleeves — non-pulmonary vein dependent atrial fibrillation (AF).

Material and methods. The study included 100 patients with paroxysmal (n=89) and persistent (n=11) AF who underwent the primary PV cryoballoon ablation with the simultaneous implantation of a loop recorder (Reveal XT, Medtronic). Before the procedure, we analyzed following parameters in all patients: N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NTproBNP), matrix metalloproteinases 1, 3, 9, tissue inhibitor of matrix

metalloproteinase 1, fibroblast growth factor-2, fatty acid binding protein 3, transforming growth factor pi, tumor necrosis factor a, interleukin ip. Results. A significant negative predictive value of baseline NTproBNP (hazard ratio, 1,00053, p=0,00935) for recurrent AF (recurrence risk increases by 8,4% with an increase in NTproBNP level by 100 pg/ml) was demonstrated. For the rest of the parameters, there was no significant effect on recurrence risk in the postoperative period. Conclusion. The role of IM in the AF pathogenesis should be studied further, taking into account the recommended sample sizes to assess their predictive ability in relation to preoperative detection of patients with non-pulmonary vein dependent.

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): e-mail: elena.n.tsareva@gmail.com Тел.: +7 (917) 517-36-51

[Царева Е. Н.* — врач-кардиолог, ORCID: 0000-0001-7199-0353, Давтян К. В. — д. м.н., руководитель отдела нарушений сердечного ритма и проводимости сердца, ORCID: 0000-0003-3788-3997, Топчян А. Г. — к.м.н., н. с. отдела, ORCID: 0000-0001-7605-6316, Харлап М. С. — к.м.н., с.н.с. отдела, ORCID: 0000-0002-6855-4857, Калемберг А. А. — к.м.н., н.с. отдела, ORCID: 0000-0002-1124-7426, Брутян А. А. — врач рентгенэндоваскулярной диагностики и лечения, ORCID: 0000-0003-4408-3592, Ефимова И. А. — лаборант-исследователь лаборатории "Банк биологического материала", ORCID: 0000-0002-3081-8415, Богданова Н. Л. — лаборант-исследователь Отдела изучения биомаркеров риска ХНИЗ, ORCID: 0000-0002-3124-5655].

Key words: atrial fibrillation, inflammatory markers, proteins of proteolytic system, pulmonary veins isolation, inflammation.

Relationships and Аctivities: none.

Tsareva E. N.* ORCID: 0000-0001-7199-0353, Davtyan K. V. ORCID: 0000-0003-3788-3997, Topchyan A. G. ORCID: 0000-0001-7605-6316, Kharlap M. S. ORCID: 0000-0002-6855-4857, Kalemberg A. A. ORCID: 0000-0002-1124-7426, Brutyan A. A. ORCID: 0000-0003-4408-3592, Efimova I .A. ORCID: 0000-0002-3081-8415, Bogdanova N. L. ORCID: 0000-0002-3124-5655.

Corresponding author: elena.n.tsareva@gmail.com

Received: 13/05-2020 Revision Received: 18/08-2020 Accepted: 06/09-2020

For citation: Tsareva E. N., Davtyan K. V., Topchyan A. G., Kharlap M. S., Kalemberg A. A., Brutyan A. A., Efimova I. A., Bogdanova N. L. Relationship between serum inflammatory markers and recurrent atrial fibrillation in patients undergoing pulmonary vein isolation. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2020;19(5):2579. (In Russ.) doi:10.15829/1728-8800-2020-2579

АД — артериальное давление, вчСРБ — высокочувствительный С-реактивный белок, ИЛ — интерлейкин, ИМТ — индекс массы тела, ЛВ — легочные вены, ЛП — левое предсердие, МВ — маркеры воспаления, НТГ — нарушение толерантности к глюкозе, ОР — отношение рисков, СД — сахарный диабет, ТИМП1 — тканевой ингибитор MMP-1, ФНОа — фактор некроза опухоли-альфа, ФП — фибрилляция предсердий, ЭКГ — электрокардиограмма, EHRA — European Heart Rhythm Association, FABP-3 (fatty acid binding protein-3) — белок, связывающий жирные кислоты-3, FGF2 (fibroblast growth factor-2) — фактор роста фибро-бластов-2, MMP (matrix metalloproteinase) — матриксные металлопротеиназы, NTproBNP (N-terminal pro b-type natriuretic peptide) — N-терминальный фрагмент пропептида мозгового натрийуретического гормона, TGFpi (transforming growth factor pi) — трансформирующий фактор роста бета-1.

Введение

Фибрилляция предсердий (ФП) — самый распространенный вид нарушений ритма сердца. Несмотря на высокую частоту этой патологии в популяции, механизмы возникновения и поддержания аритмии до сих пор остаются неизученными в достаточной мере. Наиболее прикладная на сегодняшний день теория о наличии высокочастотных эктопических очагов в муфтах легочных вен (ЛВ) (теория триггерной активности) [1] в полной мере не объясняет этиологию заболевания, о чем свидетельствуют многочисленные клинические случаи рецидивирования ФП после достижения изоляции устьев ЛВ.

Одной из основных теорий, стремящейся объяснить рецидивирование ФП и наличие субстрата для нее вне устьев ЛВ, стала воспалительная теория. К настоящему времени в литературе описан ряд исследований, косвенно или прямо указывающих на взаимосвязь воспаления и ФП. В частности, имеются единичные данные об ассоциации повышенного уровня маркеров воспаления (МВ) и клинической формы ФП, а также о корреляции некоторых МВ с размером левого предсердия (ЛП) [2].

Цель исследования — изучить базовый уровень МВ и белков системы протеолиза сыворотки крови у пациентов, направленных на катетерную изоляцию устьев ЛВ, и выявить возможную способность МВ прогнозировать наличие аритмогенных очагов вне муфт ЛВ — невенозависимой ФП.

Материал и методы

В исследование были включены 100 пациентов с па-роксизмальной (n=89) и персистирующей (n=11) формой ФП, резистентной к антиаритмической терапии и имеющих высокую симптомность — EHRA (European Heart Rhythm Association) 3-4 балла. Все пациенты до включения в исследование подписали информированное согласие. Всем пациентам была выполнена первичная опера-

ция катетерной криоизоляции устьев ЛВ с одномоментной имплантацией петлевого регистратора электрокардиограммы (ЭКГ) (Reveal XT, Medtronic) с целью объективного отслеживания рецидивов ФП, в т.ч. бессимптомных. За 1-3 ч до начала оперативного вмешательства проводился забор крови и исследовались следующие маркеры: N-терминальный фрагмент пропептида мозгового натрийуретического гормона (NTproBNP), матриксные металлопротеиназы (MMP) 1, 3, 9, тканевой ингибитор MMP (ТИМП1), фактор роста фибробластов-2 (FGF2), белок, связывающий жирные кислоты-3 (FABP-3), трансформирующий фактор роста бета-1 (TGFP1), фактор некроза опухоли-альфа (ФНОа), интерлейкин (ИЛ)-1 бета (ИЛ-1Р). После первичной операции пациенты наблюдались в течение года с графиком визитов 3, 6 и 12 мес. Пациенты с рецидивом ФП (верифицированные по петлевому регистратору) были направлены на повторное вмешательство, после чего наблюдение продолжалось в течение года с прежним графиком.

Результаты клинического наблюдения пациентов сопоставлялись с концентрацией МВ в крови до момента оперативного вмешательства.

Материалы исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием методов параметрического и непараметрического анализа в зависимости от нормальности выборок. Для проверки нормальности выборок с количественными переменными применялся критерий Шапиро-Уилка. Для количественных показателей определялись среднее значение, стандартное отклонение или медиана с интерквартильным размахом. Качественные переменные описывались абсолютными и относительными частотами (процентами). Для сравнения выборок с нормальным распределением применялся t критерий Стьюдента. Если выборки из переменных не соответствовали нормальному закону распределения, использовался U-тест по методу Манна-Уитни. При сравнении

и 2 "

качественных показателей использовался х критерий Пирсона.

Для определения взаимного влияния показателей использовали корреляционный анализ Спирмена. Для анализа риска развития рецидива в послеоперационном периоде использовались кривые Каплана-Майера, лог-ранковый тест для оценки различий в риске рецидивиро-

Таблица 1

Клинико-демографические характеристики группы исследования

Параметр Значение

Возраст, лет M+SD 58,2±9,4

Возраст манифестации аритмии, лет M+SD 53,2+10,2

Длительность анамнеза ФП, лет Ме (ИКР) 4,5 (2-7)

Количество баллов по CHA2DS2VASc, Ме (ИКР) 2 (1-3)

Количество баллов по HASBLED, Ме (ИКР) 1 (0- 2)

ИМТ, Ме (ИКР) 29,5 (27,5-32,2)

Переднезадний размер ЛП (мм), M+SD 41,20+3,73

Фракция выброса ЛЖ (%), Ме (ИКР) 63 (60-66)

Конечный диастолический размер ЛЖ (мм), Ме (ИКР) 51(48-55)

Гипертрофия миокарда ЛЖ, n (%) 2 (2)

Женский пол, n (%) 42 (42)

Форма ФП, пароксизмальная, n (%) 89 (89)

Симптомность по EHRA (%)

— I класс 2

— IIa класс 11

— IIb класс 43

— III класс 44

Гипертоническая болезнь, n (%) 71 (71)

Контроль целевого уровня АД, n (%) 91 (91)

Ишемическая болезнь сердца, n (%) 2 (2)

Инфаркт миокарда в анамнезе, n (%) 1 (%)

Острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, n (%) 2 (2%)

Транзиторная ишемическая атака в анамнезе, n (%) 5 (%)

Системные заболевания, n (%) 5 (5)

СД 2 типа, n (%) 4 (4)

НТГ, n (%) 4 (4)

Примечание: M+SD — среднее значение со стандартным отклонением, Ме-медиана, ИКР — интерквартильный размах, ЛЖ — левый желудочек, шкала HASBLED (Hypertension — гипертония; Abnormal renal/liver function — нарушение функции почек и печени; Stroke — инсульт; Bleeding history or predisposition — кровотечения в анамнезе и/или предрасположенность к ним; Labile international normalized ratio — лабильное международное нормализованное отношение (МНО); Elderly — возраст (>65 лет); Drugs/alcohol concomitantly — совместный прием медикаментов и/или алкоголя).

вания в случае категориальных параметров и модель пропорциональных рисков Кокса. Расчет необходимого числа пациентов проводился по методу Шеи и Лавори [3], реализованному в пакете powerSurvEpi [4]. Различия считались статистически значимыми при двустороннем значении p<0,05.

Результаты

Клинико-демографическая характеристика пациентов и данные первичной криобаллонной аблации

Средний возраст пациентов составил 58±9,44 лет, возраст манифестации аритмии — 53,2± 10,2 лет. Большинство пациентов относились к группе высокого риска тромбоэмболических осложнений (средний балл по шкале CHA2DS2VASc (Congestive heart failure — хроническая сердечная недостаточность, 1 балл; Hypertension — гипертоническая болезнь, 1 балл; Age — возраст >75 лет, 2 балла; Diabetes mellitus — сахарный диабет, 1 балл; Stroke — инсульт/транзиторная ишемическая атака/системный эмболизм в анамнезе, 2 балла; Vascular disease — поражение сосудов, 1 балл; Age — возраст 65-74 лет,

1 балл; Sex category — пол (женский), 1 балл). Медиана длительности анамнеза ФП составила 4,5 года. Большинство пациентов имели высокую и очень высокую симптомность ФП (43 пациента — 2b класс по EHRA, 44 пациента — 3 класс по EHRA). Средний переднезадний размер ЛП составил 41,2±3,7 мм. Подробная клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Эффективная криобаллонная аблация с достижением двусторонней блокады проведения мышечных муфт ЛВ и одномоментная имплантация петлевого регистратора ЭКГ была выполнена всем 100 пациентам, у одного из пациентов изоляции правой верхней ЛВ достичь не удалось. Осложнений, связанных с процедурой аблации, не отмечалось.

Средний срок наблюдения пациентов после ка-тетерной изоляции устьев ЛВ составил 285,5±114,1 дней, в ходе которого рецидивирование ФП по данным имплантированного петлевого регистратора ЭКГ возникло у 35 пациентов. У 12 из 34 пациентов (35,3%) отмечалось бессимптомное течение аритмии.

Таблица 2

Результаты анализа уровня МВ и белков системы протеолиза

Параметр Значение

вчСРБ, Ме (ИКР) 2,1 (1-6,4)

ШргоВОТ, Ме (ИКР) 107,5 (54,7-261,7)

ММР9, Ме (ИКР) 152,8(96,58-232)

ММР1, Ме (ИКР) 0

ММР3, Ме (ИКР) 0,86 (0,69-1,38)

ТОРр1, М+8Б 5,1+1,4

ТИМП1, Ме (ИКР) 203 (108,96-351,75)

РОР-2, Ме (ИКР) 16,22 (14,66-20,18)

РАВР-3, Ме (ИКР) 1,45 (0,1-2,72)

ИЛ 1в, Ме (ИКР) 0,83 (0,6-0,96)

ФНОа, Ме (ИКР) 2,36 (1,81-2,75)

Примечание: Ме — медиана, ИКР — интерквартильный размах.

МВ сыворотки крови и их взаимосвязь с клиническими характеристиками пациентов

Результаты анализа уровня МВ и белков системы протеолиза представлены в таблице 2. При сопоставлении полученных уровней МВ и клинико-демографических характеристик пациентов корреляции выявлено не было. В то же время при сопоставлении уровня МВ крови и с наличием сопутствующих заболеваний у пациента установлено, что у лиц с ожирением достоверно повышен уровень РОР-2 (р=0,04938). При этом повышенная концентрация некоторых МВ коррелировала с более высоким индексом массы тела (ИМТ): РОР-2 (р=0,0034), ФНОа (р=0,0107), ТИМП1 (р=0,0166), ММР9 (р=0,0193), ТОРр1 (р=0,0228) (таблица 3).

Пациенты с сахарным диабетом (СД) характеризовались статистически значимым более высоким уровнем высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) (р=0,0396). Такая же зависимость выявлена в группе пациентов с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) (р=0,0079). Однако стоит обратить внимание на различие численности выборки пациентов с нарушением углеводного обмена (4 пациента с СД и 4 пациента с НТГ) и пациентов без этих патологий и трактовать полученные данные как потенциальный предмет для более тщательного дальнейшего изучения данной группы пациентов. Среди пациентов с гипертонической болезнью отмечался достоверно более высокий уровень ИЛ-1р (р=0,0398). При этом у пациентов, достигших стойких целевых значений артериального давления (АД) на антигипертензивной терапии, достоверно ниже уровень ММР3 (р=0,03716) в сравнении с теми, у кого сохранялись периодические колебания АД в анамнезе.

Прогностическая способность МВ в отношении рецидивирования невенозависимой ФП

Для выявления способности МВ прогнозировать рецидивы ФП проведен однофакторный и мно-

Таблица 3

Анализ корреляционных связей между ИМТ и уровнем МВ в сыворотке крови

Переменная Коэффициент корреляции Спирмена р-значение

РОР2 -0,3318 0,003

ФНОа 0,2911 0,011

ТИМП1 0,274 0,0166

ММР9 0,2678 0,019

ТОРр1 0,2609 0,023

РАВР3 -0,1725 0,136

ИЛ 1р -0,1199 0,302

вчСРБ 0,1048 0,315

ОТргоВОТ -0,0651 0,533

ММР3 0,0487 0,676

ММР1 0,0462 0,692

ОТргоВОТ 0,0339 0,755

12 мес.

Таблица 4

Анализ предиктивной способности МВ, белков системы протеолиза в отношении рецидивов ФП (однофакторная и многофакторная модели)

Однофакторная модель

Переменная ОР р-значение

вчСРБ 0,99415 0,738

ОТргоВОТ 1,00053 0,009

ММР9 0,99965 0,772

ММР1 2,52984 0,207

ММР3 0,99469 0,300

ТОРр1 1,07669 0,598

ТИМП1 0,99995 0,956

РОР-2 0,99321 0,690

РАВР3 0,97004 0,723

ИЛ 1р 0,89218 0,672

ФНОа 1,00073 0,998

Многофакторная модель

ОТргоВОТ 1,0008128 0,00984

ММР9 0,9984449 0,23160

ММР1 5,1310119 0,06446

гофакторный регрессионный анализ Кокса. Первоначальный однофакторный анализ продемонстрировал достоверное негативное прогностическое значение исходного уровня КТргоВКР (отношение рисков (ОР) 1,00053, р=0,00935). Учитывая полученное значение ОР, можно говорить о том, что риск рецидива повышается в 1,054 раза при повышении уровня КТргоВКР в сыворотке крови на 100 пг/мл. Для остальных параметров достоверного влияния на прогноз рецидива в послеоперационном периоде выявлено не было (таблица 4). Для уточнения прогностической ценности показателя КТргоВКР была построена многофакторная модель (таблица 4) с весьма схожими результатами.

Таблица 5

Определение численности выборки

Переменная Мощность — 0,5 Мощность — 0,6 Мощность — 0,7 Мощность — 0,8 Мощность — 0,9

ЖргоВОТ 12 мес. 36 46 58 74 99

ММР3 117 149 187 238 318

ЖргоВОТ 161 205 258 328 440

РОР-2 1001 1276 1608 2045 2737

ТОРР1 1013 1291 1627 2069 2769

ИЛ 1в 1380 1759 2216 2818 3773

РАВР3 2075 2646 3333 4239 5674

вчСРБ 2894 3691 4650 5913 7916

ММР9 3240 4132 5205 6619 8861

ТИМП1 >10000 124433 156776 199369 266898

ФНОа 36525186 46578035 58684968 74628364 99906205

В ходе проведения расчетов необходимого числа пациентов для анализа потенциальной предик-тивной способности МВ в отношении выделения венозависимой и невенозависимой ФП (таблица 5), наименьшие значение числа выборки при мощности 0,7 выявлено для таких показателей, как ЭТргоВОТ (п=187) и ММР3 (п=258).

Обсуждение

В работе изучали влияние ряда МВ и показателей системы протеолиза внеклеточного матрикса на дальнейшее рецидивирование фибрилляторной активности у пациентов, которым выполнена катетер-ная изоляция устьев ЛВ. В ходе проведенного анализа на когорте пациентов, перенесших криобаллон-ную аблацию ФП (п=100), выявлено, что только увеличение уровня КТргоВКР снижало потенциальную эффективность проведенного лечения.

В литературе имеются работы, которые подтверждают эту гипотезу. Так, риск выявления бессимптомной фибрилляторной активности достоверно выше у пациентов с исходно повышенным уровнем ЭТргоВОТ [5].

Касательно белков системы протеолиза внеклеточного матрикса в литературе представлено множество небольших исследований, демонстрирующих разной силы связь МВ с сопутствующей патологией и формой ФП. Однако крупных проспективных исследований, выявляющих достоверную связь какого-либо маркера с рецидивированием ФП, нет. В недавно завершенном исследовании Баталова Р. Е. и др. [2] в результатах и выводах авторы указали, что концентрация ММР1, ТИМП1, РОР-2 повышена вне зависимости от формы ФП, а более высокие значения ММР3 выявлялись у пациентов с длительной персистенцией ФП. Более того, в выводах авторы отмечают, что увеличение концентрации ММР1 >1,93 нг/мл является предиктором рецидива ФП после радиочастотной аблации (ОР 1,009; р=0,051).

В ряде исследований было показано, что ФНОа активирует миофибробласты и секрецию ими ММР2 и ММР9, что, в свою очередь, активирует продукцию коллагена [6]. Более того, было показано, что введение антител к ФНОа ингибирует процесс образования коллагена [7]. Роль остальных медиаторов воспаления в генезе ремоделирования миокарда изучена недостаточно, однако, повышение уровня вчСРБ, высокочувствительного белка-27 и ИЛ-6, а также снижение уровня ИЛ-18 коррелирует с увеличением ЛП [8, 9].

В связи с отсутствием в литературе данных, касающихся уже выполненных крупных исследований, и невозможностью сравнить полученные нами результаты по МВ с данными других авторов, мы рассматриваем наше исследование как пилотное для планирования проверки предиктивной способности параметров крови в отношении выявления на доопе-рационном этапе пациентов с невенозависимой ФП.

С этой целью рассчитали необходимую выборку для достижения приемлемой мощности следующих исследований (70%) (таблица 5). Наименьшие требования по числу пациентов получились по КТргоВКР и ММР3. Считаем наиболее целесообразным в следующих исследованиях делать упор именно на эти параметры и проводить проверку их прогностической способности в качестве возможных предикторов наличия невенозного субстрата аритмии и, соответственно, ее потенциального ре-цидивирования после успешной изоляции ЛВ. Выполненных ранее работ, подтверждающих корреляционную связь уровня ММР3 и риска развития фибрилляторной активности, найти не удалось, однако имеются данные о повышенном риске рециди-вирования аритмии после электрической кардио-версии у больных с повышенной экспрессией генов ММР3 с аллелями 5А и Ю в сравнении с группой, у которых такая экспрессия не обнаружена.

В настоящей работе проанализировано наличие корреляции между МВ и сопутствующей патологией

(ожирение, гипертоническая болезнь, нарушения углеводного обмена); выявлено достоверно более высокое значение вчСРБ у пациентов с СД (р=0,0396) и с НТГ (p=0,0079). У пациентов с ожирением обнаружен достоверно более высокий уровень FGF-2 (p=0,04938), а повышение концентрации некоторых МВ коррелировало с высоким ИМТ (таблица 2). Подтверждения гипотезы о связи между клиническими состояниями, определяемыми как факторы риска развития ФП, (ожирение, СД, метаболический синдром и другие) и системным воспалительным процессом, многократно отражены в литературе. Так, в одном из исследований были получены данные о том, что эпикардиальный жир может поддерживать ФП посредством выработки паракринных воспалительных медиаторов [10, 11]. Избыток свободных жирных кислот у пациентов с ожирением индуцирует скопление липидов в пределах кардиомиоцитов и апоптоз этих клеток, что также может стать триггером для регионального воспаления [12]. Клеточный стресс, обусловленный продукцией высокореакционноспособ-ных форм кислорода, может быть спровоцирован ги-пертензией у пациентов с ФП [13], которые могут также стимулировать передачу сигнала, увеличивая, тем самым, выработку провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1|3, ИЛ-6, ФНОа [14].

Литература/References

1. Ha'i'ssaguerre M, Jai's P, Shah DC, et al. Spontaneous Initiation of Atrial Fibrillation by Ectopic Beats Originating in the Pulmonary Veins. N Engl J Med. 1998;339(10):659-66. doi:10.1056/ NEJM199809033391003.

2. Dedkova АА, Suslova TE, Kologrivova IV, et al. Inflamation factors and markers of myocardial damage in atrial fibrillation. Journal of arrhythmology. 2010;60:49-53. (In Russ.) Дедкова А. А., Суслова Т. Е., Кологривова И. В. и др. Факторы воспаления и маркеры повреждения миокарда при фибрилляции предсердий. Вестник аритмологии. 2010;60:49-53.

3. Hsieh FY, Lavori W. Sample-Size Calculations for the Cox Proportional Hazards Regression Model with Nonbinary Covariates. Control Clin Trials. 2000;560:552-60. doi: 10.1016/ s0197-2456(00)00104-5.

4. Qiu W, Chavarro J, Lazaruset R, et al. PowerSurvEpi: Power and Sample Size Calculation for Survival Analysis of Epidemiological Studies. R package version 0.1.0. 2018. https://CRAN.R-project. org/package=powerSurvEpi.

5. Chua W, Purmah Y, Cardoso V, et al. Data-driven discovery and validation of circulating blood-based biomarkers associated with prevalent atrial fibrillation. Eur Heart J. 2019;21;40(16):1268-76. doi:101093/eurheartj/ehy815.

6. Liew R, Khairunnisa K, Gu Y, et al. Role of tumor necrosis factor-a in the pathogenesis of atrial fibrosis and development of an arrhythmogenic substrate. Circ J. 2013;77(5): 1171-9. doi:101253/circj.cj-12-1155.

7. Li YY, Feng YQ, Kadokami T, et al. Myocardial extracellular matrix remodeling in transgenic mice overexpressing tumor necrosis factor alpha can be modulated by anti-tumor necrosis factor alpha therapy. Proc Natl Acad Sci. U.S.A. 2000; 97;23:12746-51. doi:101073/pnas.97.231l2746.

Ограничения исследования. Исследование является одноцентровым с включением ограниченного количества пациентов. Ограничение по численности выборки связано с невозможностью заранее спрогнозировать необходимую мощность выборки из-за отсутствия ранее проведенных крупных исследований, демонстрирующих достоверную взаимосвязь между МВ и клиническими исходами крио-баллонной изоляции устьев ЛВ. С учетом этого наше исследование выполнено как пилотное для оценки базового уровня МВ у пациентов с ФП и оценки необходимости дальнейшего изучения МВ как предикторов невенозависимой ФП.

Заключение

Таким образом, из полученных в исследовании данных очевидно, что роль МВ в патогенезе ФП должна изучаться с учетом полученных рекомендаций о численности выборки для выявления их пре-диктивной способности относительно рецидивов ФП у пациентов с различными сопутствующими заболеваниями.

Отношения и деятельность: авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

8. Luan Y, Guo Y, Li S, et al. Interleukin-18 among atrial fibrillation patients in the absence of structural heart disease. Europace. 2010;12(12):1713-8. doi:10.1093/europace/euq321.

9. Psychari SN, Apostolou T, Sinos L, et al. Relation of elevated C-reactive protein and interleukin-6 levels to left atrial size and duration of episodes in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol. 2005;95(6):764-7. doi:10.1016/j.amjcard.2004.11.032.

10. Nagashima K, Okumura Y, Watanabe I, et al. Does location of epicardial adipose tissue correspond to endocardial high dominant frequency or complex fractionated atrial electrogram sites during atrial fibrillation? Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 2012;5:676-83. doi:101l161/CIRCEP.112.971200.

11. Kanazawa H, Yamabe H, Enomoto K, et al. Importance of pericardial fat in the formation of complex fractionated atrial electrogram region in atrial fibrillation. Int J Cardiol. 2014;174:557-64. doi:101016/j.ijcard.2014.04.135.

12. Poirier P, Giles TD, Bray GA, et al. Obesity and cardiovascular disease: pathophysiology, evaluation, and effect of weight loss: an update of the 1997 American Heart Association Scientific Statement on Obesity and Heart Disease from the Obesity Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Circulation. 2006;113:898-918. doi:10.1161/ CIRCULATI0NAHA1106.171016.

13. Zhang J, Youn J, Kim Y, et al. NOX4-dependent hydrogen peroxide overproduction in human atrial fibrillation and HL-1 atrial cells: relationship to hypertension. Front Physiol. 2012;3:140. doi:10.3389/fphys.2012.00140.

14. Hori M, Nishida K. Oxidative stress and left ventricular remodelling after myocardial infarction. Cardiovasc Res. 2009;81:457-64. doi:101093/cvr/cvn335.