В. Ю. Орлов, В. В. Ганжа, А. Д. Котов, В. Г. Соколов
Изучение возможностей модификации 5^-3-фенил-2,1-бензизоксазолов
Ярославский государственный университет им. П. Г. Демидова 150000, г. Ярославль, ул. Советская, 14; тел.: (4852) 44-29-28; факс: (4852) 79-77-51
Рассматриваются альтернативные направления модификации 5^-3-фенил-2,1-бензизоксазолов в условиях реакции нитрования, в том числе и твердофазного. Показано необычное поведение данных соединений при взаимодействии с пентагидратом нитрата висмута (III) на силикагеле, модифицированном хлорсульфоновой кислотой.
Ключевые слова: нитрование, 5^-3-фенил-2,1-бензизоксазолы, 2^-4-нитро-9,10-дигидро-9-акридиноны, твердофазные реакции.
2,1-Бензизоксазолы (антранилы) представляют собой многоплановые синтоны тонкого органического синтеза, полупродукты в производстве мономеров и биоактивных веществ (транквилизаторов малой группы) 1. В этой связи актуальным является изучение путей их модификации, что позволит существенно расширить базу исходных веществ для комбинаторной химии. Одним из наиболее удобных способов синтеза 5-И-3-арил-2,1-бензизоксазолов является взаимодействие
4-замещенных нитроаренов с арилацетонитри-лами в среде спирта и в присутствии избытка щелочи 2. Данный процесс включает в себя ароматическое нуклеофильное замещение водорода в орто-положении к нитрогруппе и последующую гетероциклизацию. Однако, попытки формирования целевых структур, содержащих высокореакционноспособные заместители сталкиваются с определенными трудностями на стадии исходных веществ. Нами проводились попытки формирования функциональных производных 5-И-3-арил-
2,1-бензизоксазолов альтернативными способами. 4-Нитрохлорбензол (1) не вступает в реакцию с 4-нитрофенилацетонитрилом (2) (из реакционной массы были выделены исходные вещества), что связано с уменьшением нуклеофильности реагента, в результате чего
Работа выполнена при финансовой поддержке проекта РНП.2.1.1.1167, а также гранта президента Российской Федерации №МК-2573.2005.3.
происходит ингибирование реакции нуклеофильного замещения водорода:
N0,
N804
и [I
|-РгОИ
N0,
О1 N0, О1
1 2
Взаимодействие соединения 1 с 4-амино-фенилацетонитрилом (3а), а также с 4-Ы-фор-миламинофенилацетонитрилом (3б) приводит к получению соответствующих 2,1-бензизокса-золов 4а и 4б с низким выходом (20—27%):
и,о
Na0H + 1 - /Г
ьРгОИ
NHR О1
3а,б 4а,б
= Н (3а, 4а); R = -СНО (3б, 4б)
NHR
Следовательно, необходимо осуществлять фукционализацию на стадии уже сформированной базовой структуры гетероарена. Нами установлено, что направление процесса взаимодействия антранилов 5а-в с традиционными нитрующими реагентами зависит от применяемых реакционных условий. Проведение реакции в среде концентрированной серной кислоты при использовании нитрата натрия или азотной кислоты приводит в зависимости от мольного соотношения субстрата и реагента к образованию соответствующих 5-И-3(4'-нитрофенил)-2,1-бензизоксазолов (6а, б), либо 5-И-7-нитро-3(4'-нитрофенил)-2,1-бензи-зоксазолов (7а, б). В тоже время, при взаимодействии с азотной кислотой в среде хлороформа или хлористого метилена, при комнатной температуре, одностадийно формируются
2-И-4-нитро-9,10-дигидро-9-акридиноны (8а—в):
Дата поступления 15.06.06
Башкирский химический журнал. 2006. Том 13. .№■ 4
+
N
Sa-в
Где R = Cl (5а, 6а, 7а, 8а), Br (56, 6б, 7б, 8б), I (5в, 8в)
Нами также разрабатывались экологические аспекты изучаемых процессов. Основной экологической проблемой процесса наработки нитропродуктов является значительное количество кислых сточных вод, содержащих серную, азотную кислоты, а также органические вещества. Эти промышленные стоки, попадая в естественные водоемы, оказывают негативное влияние на водные биоценозы. Поэтому поиск реакционных систем, позволяющих проводить реакцию нитрования широкого ряда ароматических и гетероароматических субстратов, является одним из самых актуальных и перспективных направлений отрасли химии, определяемой как «Зеленая химия» (Green chemistry). Использование твердых носителей находит все большее применение в области современного органического синтеза. Одним из вариантов реакции нитрования на твердом носителе без использования растворителей является использование силикагеля, модифицированного хлорсульфоновой кислотой 3. В качестве нитрующего агента выступает такой доступный и дешевый реагент, как нитрат висмута (III). Реакция происходит в течение нескольких минут в твердой фазе, при растирании полученной смеси с образцом исследуемого вещества в ступке.
В условиях вышеописанной твердофазной реакционной системы следовало бы ожидать формирования нитропроизводного 5-хлор-
3-фенил-2,1-бензизоксазола (5а), выбранного в качестве модельного объекта, поскольку данный маршрут реализуется при проведении взаимодействия данного субстрата с азотной кислотой или нитратом натрия в среде концентрированной серной кислоты. Однако проведение комплексного анализа конечного про-
дукта, образующегося в используемой реакционной системе, показало, что вместо ожидаемого продукта нитрования с сохранением гетероциклической системы происходит трансформация, приводящая к 2-хлор-9,10-дигидро-9-акридинону:
Cl
5a
silicagel/HSO3Cl/Bi(NO3)3
O
9
6a
Превращение протекает за короткое операционное время, с высоким выходом (81%), кроме того, по сравнению с другими вариантами препаративного исполнения данной перегруппировки значительно упрощается проведение процесса, а также процедура индивидуализации продукта реакции.
Таким образом, показана возможность осуществления тонкого управления процессом модификации соединений ряда 5^-3-фенил-
2,1-бензизоксазола на уровне варьирования условиями их взаимодействия с реакционными системами, использующимися для введения нитрогруппы в ароматические системы.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н записывали на спектрометре Вгикег АС-300 SF = 300.13 МГц в ДМСО-^, внутренний стандарт — ТМС. ИК спектры веществ записывали на приборе SPECORD М-80 (ГДР) в виде суспензии в вазелиновом масле. Элементный состав определяли на элементном анализаторе СИЫ-1 (ЧССР). Масс-спектры получены на приборе МХ-1310.
5-Я-7-нитро-3-(4'-нитрофенил)-2,1-бен-зизоксазолы (7а,б).
К раствору 4.36 ммоль 5^-3-фенил-2,1-бензизоксазола (5а, б) в 20 мл концентрированной серной кислоты при перемешивании добавляли 10.6 ммоль нитрата натрия. Реакционную смесь перемешивали 45 мин при температуре 65 оС, после охлаждения до комнатной температуры выливали в 300 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из 300 мл ацетона. Получили 0.9 г продукта 7а, б (выход 64.8%), в виде желтых игольчатых кристаллов.
R
4Q
Башкирский химический журнал. 2006. Том 13. .№■ 4
5-Хлор-3-(4'-нитрофенил)-2,1-бензиз-оксазол (6а).
Тпл 232.0-235 оС. ЯМР *Н, 8, м. д.: 8.43 д (2Н, Н3, Н5), 8.39 д (2Н, Щ', НбО, 8.34 д (1Н, Н4, ] 8.0 Гц), 7.85 д (1Н, Н7, ] 9.2 Гц), 7.52 дд (1Н, Нб, ] 9.2 Гц). ИК-спектр, V, см-1: 1510 ^а<5 Ы02), 1350 (vs Ы02). Масс-спектр, ш/г (1отн, %): 274 (68.04) [М+], 228 (89.8) [М+-Ы02], 200 (92.3), 164 (87.8), 104 (36.5), 76 (89.1). Найдено, %: С 56.75; Н 2.51; N 10.29. С13Н7СШ203. Вычислено, %: С 56.85; Н 2.57; N 10.20. М 274.66
5 -Хлор-7-нитро-3-(4'-нитрофенил)-2,1-бензизоксазол (7а).
Тпл 259.0-261 оС. ЯМР *Н, 8, м. д.: 8.88 д (1Н, Н6, ] 2.4 Гц), 8.60 д (1Н, Н4, ] 2.4 Гц), 8.49 д (2Н, Щ', ^', ] 8.0 Гц), 8.43 д (2Н, Н2 , Н6 , ] 8.0 Гц). ИК-спектр, V, см-1: 1510 (vas N0^, 1350 (vs N02). Масс-спектр, ш/г (1отн, %): 319 (29.1) [М+], 273 (8.5) [М+^02], 258 (48.2), 199 (59.0), 185 (42.3), 164(61.0), 150 (81.1), 104 (80,6), 76 (100). Найдено, %: С 48.76; Н 1.93; N 13.19.С13Н6СШ305. Вычислено, %: С 48.85; Н 1.89; N 13.15. М 319.65
5-Бром-7-нитро-3-(4'-нитрофенил)-2,1-бензизоксазол (7б).
Тпл 257.0-259 оС. ЯМР *Н, 8, м.д.: 9.02 д (1Н, Н6, ] 2.4 Гц), 8.63 д (1Н, Н4, ] 2.4 Гц), 8.50 д (2Н, Н3 , Н5', ] 8.0 Гц), 8.43 д (2Н, Н2', Н6', ] 8.0 Гц). ИК-спектр, V, см-1: 1510 ^а!5 N0^, 1350 (vs N02). Масс-спектр, ш/г (1отн, %): 365 (12.0) [М+], 275 (8.5), 302 (15.0), 164 (58.0), 150 (72.3), 76 (100). Найдено, %: С 48.76; Н 1.73; N 11.08. С13Н6ВШ305. Вычислено, %: С 42.88; Н 1.66; N 11.54. М 364.10.
Общая методика получения производных акридинонов. Исходные антранилы растворяли в хлороформе и медленно при охлаждении прикапывали требуемое количество 100%-ной азотной кислоты. Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и перекристаллизовывали из смеси растворителей пропанол-2 : диметил-формамид = 3 : 1.
Реакционную систему для твердофазного нитрования готовили согласно методике .
2-Хлор-4-нитро-9,10-дигидро-9-акриди-нон ( 8а).
Тпл > 300 оС. ЯМР *Н, 8, м.д.: 12.39 с (1Н, NH), 8.95 д (1Н, Н3, ] 2.4 Гц), 8.47 д д (1Н, Н8, ] 8.0 Гц), 8.15 д (1Н, Н1, ] 2.4 Гц), 7.84 д.д (1Н, Н5, ] 8.0 Гц), 7.61-7.71 м
(2Н, Н6 + Н7). ИК-спектр, v, см-1: 3330 (NH), 1670 (C=O), 1510 (vas NO2), 1350 (vs NO2). Масс-спектр, m/z (1отн, %): 274 (22.1) [M+], 244 (8.5), 228 (16.1) [M+-NO2], 164 (14.9), 44 (100.0). Найдено, %: С 56.73; H 2.45; N 10.12. C13H7ClN2O3. Вычислено, %: C 56.85; H 2.57; N 10.20.
2-Бром-4-нитро-9,10-дигидро-9-акриди-нон ( 8б).
Тпл > 300 оС. ЯМР !Н, 8, м.д.: 12.09 с (1Н, NH), 8.76 д (1Н, Н3, J 2.4 Гц), 8.51 д.д (1Н, Н8, J 8.0 Гц), 8.85 д (1Н, Н1, J 2.4 Гц), 7.78 д.д (1Н, Н5, J 8.0 Гц), 7.60-7.68 м (2Н, Н6 + Н7). ИК-спектр, v, см-1: 3333 (NH), 1667 (C=O), 1512 (vas NO2), 1353 (vs NO2). Масс-спектр, m/z (1отн, %): 318 (21.0) [M+], 273 (100.0) [M+-NO2], 194 (28.9), 166 (32.5), 139 (38.6). Найдено, %: С 48.79; H 2.43; N 8.61. Ci3H7BrN2O3. Вычислено, %: C 48.93; H 2.21; N 8.78.
2-Иод-7-нитро-9,10-дигидро-9-акриди-нон ( 8e).
Тпл > 300 оС. ЯМР 1Н, 8, м.д.: 12.45 с (1Н, NH), 8.94 д (1Н, Н8, J 2.4 Гц), 8.48 д.д (1Н, Н6, J 8.0 Гц), 8.46 д (1Н, Н1, J 2.4 Гц), 8.07 д.д (1Н, Н3, J 8.0 Гц), 7.66 д (1Н, Н5, J 8.0 Гц), 7.41 д (1Н, Н4, J 8.0 Гц). ИК-спектр, v, см-1: 3332 (NH), 1666 (C=O), 1513 (vas NO2), 1355 (vs NO2). Масс-спектр, m/z (1отн, %): 366 (100.0) [M+], 320 (33.4) [M+-NO2], 240 (72.2), 193 (80.5), 164 (98.6), 139 (64.6). Найдено, %: С 42.51; H 1.87; N 7.78. C13H7IN2O3. Вычислено, %: C 42.65; H 1.93; N 7.65.
2-Хлор-9,10-дигидро-9-акридинон ( 9).
Тпл > 300 оС. ЯМР 1Н, 8, м.д.: 11.79 с (1Н, NH), 8.22 д.д (1Н, Н3), 8.16 д (1Н, Н1), 7.72-7.78 м (2Н, Н6 + Н8), 7.55-7.60 м (2Н, Н4 + Н5), 7.28 м (1Н, Н7). ИК спектр, v, см-1: 3264 (NH), 1628 (C=O). Масс-спектр, m/z (1отн, %): 229 (100.0) [M+], 201 (10.2) [M+-CO], 166 (21.1), 139 (13.2). Найдено, %: С 67.98; H 3.46; N 5.97. C13H8ClNO. Вычислено, %: C 67.99; H 3.51; N 6.10. М 229.66.
Литература
1. Граник В. Г., Печенина В. М., Мухина Н. А. // Хим. фарм. ж.- 1991.- Т.25, №1.- С. 57.
2. Davis R. B., Pizzini L. C. // J. Am. Chem.
Soc.- 1960.- Vol. 25, №11.- P. 1884.
3. Hajipour A. R., Zarei A., Ruoho A. E. //
ЖОрХ.- 2005.- Т. 41, №10.- С. 1524.
Башкирский химический журнал. 2006. Том 13. №> 4
41