CC BY
94
A UNIVERSUM:
ЛЛ МЕДИЦИНА И ФАРМАКОЛОГИЯ
ИЗУЧЕНИЕ ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ СУБСТАНЦИИ КДЗ В СРАВНЕНИИ С ЦИКЛОФОСФАМИДОМ
Камчибекова Чолпон
канд. мед. наук, старший научный сотрудник Инновационного центра фитотехнологий Национальной академии наук Кыргызской Республики, 720071, Республика Кыргызстан, г. Бишкек, Проспект Чуй, 267
E-mail: kamch 1950@mail. ru STUDYING THE ACUTE TOXYCITY OF KDZ SUBSTANCE IN COMPARISON WITH CYCLOFOSFAMIDE
Cholpon Kamchibekova
Candidate of medical sciences, senior research scientist of the Innovative center ofphytotechnologies of National Academy of Sciences of the Kyrgyz Republic,
720071, Kyrgyzstan, Bishkek, Prospectus Chuy, 267
АННОТАЦИЯ
Исследование химиотерапевтических (ХТ) средств является перспективным направлением химии, фармакологии и онкологии, где определенное место принадлежит нитрозометилмочевинам (НММ) [6]. Интерес к данной проблеме объясняется расширением сферы побочных действий препаратов, например, некоторые средства вызывают изменения в эндокринной системе, проявляют иммунодепрессивное действие, нейротоксичность и т. д. [3]. Современная медицина заинтересована в создании новых противоопухолевых (ПО) средств, близких к метаболитам организма, поскольку они обладают малой токсичностью, хорошей растворимостью, избирательностью действия. При разработке углеводных производных НММ предусматривалось изучение особенностей строения, реакционной способности углеводов с участием гликозидных связей, которые являются важнейшими
Камчибекова Ч. Изучение острой токсичности субстанции КДЗ в сравнении с циклофосфамидом // Universum: Медицина и фармакология : электрон. научн. журн. 2016. № 4 (26) . URL: http://7universum.com/ru/med/archive/item/3057
структурными элементами многих биологически активных веществ [1]. В связи с этим изучение острой токсичности субстанции КДЗ имеет важное значение.
По методу Литчфилда и Уилкоксона определялась доза ЛД50, вызывающая гибель 50 % животных. Фармакологическими исследованиями установлено, что гликозилирование приводит к резкому снижению количественной токсичности лекарственных веществ (ЛД50 снижается на два порядка) и одновременно увеличивается водная растворимость [2; 4; 5].
Эксперименты по изучению острой токсичности субстанции в сравнении с циклофосфамидом проводились на разных видах экспериментальных животных.
ABSTRACT
The research of chemotherapeutic means is a perspective direction in pharmacology and oncology, where a certain place belongs to carbohydrate derivatives of a nitrozometylurea [6]. An interest to this problem is explained by expansion of a sphere of side effects of preparations, for example, some means cause changes in endocrine system, show an immunosuppressive action, neurotoxicity, etc. [3]. The modern medicine is interested in creation of new antineoplastic means close to organism because they possess a small toxicity, good solubility, selectivity of action. When developing carbohydrate derivatives of a nitrozometylurea, it is provided the studying of features of a structure, reactionary ability of carbohydrates with participation of glycoside communications which are most important structural elements of many biologically active agents [1]. In this regard, studying of an acute toxicity of a KDZ substance is important.
The LD50 dose, which is causing of a death of 50 % animals is determined by the Litchfild and Uilkokson's method. By pharmacological researches it is established that glycosylation leads to an sharp decrease of a quantitative toxicity of medicinal substances (the LD50 is decreased on two orders) [2; 4; 5].
Experiments at studying an acute toxicity of a substance are made on different types of experimental animals in comparison with a cyclofosfamide.
Ключевые слова: субстанция КДЗ, острая токсичность, ЛД50, экспериментальные животные, циклофосфамид.
Keywords: KDZ substance, acute toxicity, LD50, experimental animals, сyclofosfamide.
Введение. В связи с ростом онкологической заболеваемости в мире актуально создание эффективных и безопасных противоопухолевых лекарственных средств: они обладают хорошей растворимостью, малой токсичностью, избирательностью действия [1]. Цель данного исследования -изучение острой токсичности субстанции КДЗ в сравнении с циклофосфамидом на экспериментальных животных.
Материалы и методы исследования. Для изучения острой токсичности субстанции КДЗ в опыте использовались «Временные методические рекомендации МЗ РФ. Требования к доклиническому изучению общетоксического действия новых фармакологических веществ», «Методические указания по доклиническому изучению фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (М., 1998).
Опыты проводились на 120 белых беспородных мышах-самцах массой 22-25 г и крысах массой 180-200 г обоих полов, содержащихся в условиях вивария [4].
Испытанию подвергалась субстанция КДЗ при внутрибрюшинном (в/б) и внутривенном (в/в) введениях, приготовленная в дозах 1800, 1900, 2100, 2200, 2400 мг/кг и 600, 700, 800, 900, 1000 мг/кг, и циклофосфамид - 30, 50, 100, 250, 350 мг/кг и 40, 70, 100, 130, 160 мг/кг соответственно. Исходя из предельно допустимых объемов вводимой жидкости на 1 животное, растворы изучаемых средств вводили однократно по 1 мл на 1 мышь и крысу в/б и в/в (Г.Н. Першин, 1971) соответственно. Оценка результатов опыта проводилась через 24 часа после введения. Учитывалось состояние и процент погибших животных. Наблюдение за животными проводилось в течение 7 суток. По методу
Литчфилда и Уилкоксона определялась ЛД50 - доза, вызывающая гибель 50 % животных [2].
Результаты исследования и их обсуждение. Было сформировано по 5 групп. Каждая доза изучалась на 6 мышах и 6 крысах. I серия опыта проводилась на 30 белых беспородных мышах после в/б введения субстанции КДЗ в дозах 1800 и 1900 мг/кг. Клиническая картина проявлялась в кратковременном беспокойстве, умеренной бледности мордочек, ушей, передних и задних конечностей, хвоста. Животные были активными, принимали корм и адекватно реагировали на внешние раздражители. При повышении дозы до 2100 мг/кг интенсивность вышеуказанных признаков увеличивалась, держалась длительно, животные становились пассивными. После увеличения дозы до 2200 мг/кг на фоне общей бледности, акроцианоза наблюдались вялость, влажность шерстного покрова, учащение дыхания, адинамия. Число погибших - 5 мышей. В дозе 2400 мг/кг в течение 2,5-3 часов животные погибали при клинической картине интоксикации (ЛД16 = 1712 мг/кг; ЛД50 = 1950 мг/кг; и ЛД84 = 2275 мг/кг; ЛД50 = 1950 (1695 - 2321) мг/кг при Р = 0,05) (табл. 1).
Таблица 1.
Определение острой токсичности соединения КДЗ на белых беспородных мышах путем внутрибрюшинного введения
№ пп Показатели Доза соединения, мг/кг
1800 1900 2100 2200 2400
1 Наблюдающийся эффект 0/6 2/6 4/6 5/6 6/6
2 в пробитах 3,76 4,20 5,43 5,97 6,20
в процентах 29.79 33,3 66,6 83,3 88,4
3 Ожидаемый эффект
4 в пробитах 4,88 5.45 5,55 5,70 5,80
в процентах 45,2 50.52 70,8 75,8 78,8
5 Разность между эффектами
6 в процентах 34,4 38.47 4,2 7,5 9,6
Х2 0,48 0,54 0,009 0,03 0,05
ЛД16 = 1712 мг/кг; ЛД50 = 1950 мг/кг; ЛД84 = 2275 мг/кг; ЛД50 = 1950 (1695-2321) мг/кг при Р = 0,05.
Как известно, циклофосфамид обладает невысокой токсичностью. ЛД50 равняется 100 мг/кг при однократном в/б и в/в введениях Токсическое влияние однократно высокой дозы выражается в ухудшении состояния животных, снижении массы тела, сонливости, вялости, появлении цистита, нарушении функции желудочно-кишечного тракта и угнетении гемопоэза. Возникают конъюнктивиты с мелкими кровоизлияниями, иногда некрозы на коже. Обладает слабой обратимостью токсического действия. Гибель животных наступает через 1-1,5 часа.
II серия эксперимента проведена на 30 крысах. После в/в введения КДЗ в дозах 600 и 700 мг/кг клиническая картина выражалась в кратковременном беспокойстве, гиперсаливации, учащении дыхания, появлении икотных движений, бледности мордочек, ушей, передних и задних конечностей, хвоста. Животные принимали корм, были подвижны и реагировали на внешние раздражители. При повышении дозы до 800 мг/кг интенсивность указанной клинической картины усилилась. Животные стали бездейственными (табл. 2).
Таблица 2.
Определение острой токсичности соединения КДЗ на белых беспородных
крысах при внутривенном введении
№ пп Показатели Доза КДЗ, мг/кг
600 700 800 900 1000
1 Наблюдающийся эффект 0/6 2/6 4/6 5/6 6/6
2 В пробитах 1,32 1,54 2,44 2,84 3,1
3 В процентах 28.54 33,3 66,6 83,3 88,4
4 Ожидаемый эффект, в пробитах 1,72 2.00 2,50 2,71 2,9
5 В процентах 45,2 52.7 70,8 75,8 78,8
6 Разность между эффектами, в %% 34,4 40.1 4,2 7,5 9,6
7 Х2 0,16 0,19 0,004 0,014 0,025
ЛД16 = 629 мг/кг; ЛД50 = 717 мг/кг; ЛДв4 = 836 мг/кг;
ЛД50 = 717 (623-853) мг/кг при Р = 0,05.
При увеличении дозы до 900 мг/кг на фоне общей бледности и акроцианоза наблюдались апатичность, влажность шерстного покрова, учащенное дыхание, адинамия, и число погибших - 5 крыс. В дозе 1000 мг/кг в течение 2,5-3 часов погибли все животные при клинической картине
интоксикации (ЛД16 = 629 мг/кг; ЛД50 = 717 мг/кг; ЛД84 = 836 мг/кг; ЛД50 = 717 (623 - 853) мг/кг при Р = 0,05)
Заключение. Таким образом, эксперименты, проведенные на 60 белых беспородных мышах и 60 крысах, по изучению острой токсичности КДЗ и циклофосфамида при однократном введении высоких доз показали, что КДЗ является малотоксичным соединением. ЛД50 при в/б введении равняется 1950 мг/кг, в/в - 717 мг/кг, по степени токсичности относится к IV классу. Циклофосфамид обладает невысокой токсичностью, ЛД50 равна 100 мг/кг при однократном в/б и в/в введениях. КДЗ при в/б введении в 19-20 раз, в/в -в 7 раз менее токсична, чем циклофосфамид. Растворы КДЗ, приготовленные в соотношении 1:5, можно отнести к разряду малотоксичных препаратов, а 1:10 и 1:20 - нетоксичных.
Список литературы:
1. Аткинсон А.Дж. Принципы клинической фармакологии. - М.: Прак. мед. 2013. - 556 с.
2. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л.: Медгиз, 1972. - 151 с.
3. Зборовский А.Б., Тюренков И.Н., Белоусов Ю.Б. Неблагоприятные побочные эффекты лекарственных средств. - М.: Мед. информ. агенст., 2008. - 656 с.
4. Камчибекова Ч.К. Сравнительное изучение острой токсичности гликозил-семикарбазид-нитрофурфуролов / Ч.К. Камчибекова, А.З. Зурдинов, Ж.А. Джаманбаев // Сб. науч. тр. - Бишкек: Илим, 2001. - С. 209-211.
5. Мирошниченко И.И., Тюляев И.И., Зуев А.П. Биодоступность лекарственных средств. - М.: Грамотей, 2003. - С. 82-83.
6. Проценко Л.Д., Булкина З.П. Химия и фармакология синтетических противоопухолевых препаратов. - Киев: Наук. Думка, 1985. - 263 с.
References:
1. Atkinson A.Dzh. The principles of a clinical pharmacology. Moscow, Prak. Med Publ., 2013. 556 p. (In Russian).
2. Belen'kii M.L. The Elements of a quantitative assessment of a pharmacological effect. Leningrad, Medgiz Publ., 1972. 151 p. (In Russian).
3. Zborovsky A.B., Tyurenkov I.N., Belousov Yu.B. The Adverse side effects of a medicines. Moscow, Med. inform. agenst. Publ., 2008. 656 p. (In Russian).
4. Kamchibekova Ch.K. The Comparative studying of an acute toxicity of glikozil-semicarboazid-nitrofurfurals. Bishkek, Ilim Publ., 2001. pp. 209-211. (In Kyrgyz).
5. Miroshnichenko I.I., Tyulyaev I.I., Zuev A.P. The Bioavailability of medicines. Moscow, Gramotei Publ., 2003. pp. 82-83. (In Russian).
6. Protsenko L.D., Bulkina Z.P. The Chemistry and pharmacology of synthetic antineoplastic preparations. Kiev, Nauk. Dumka Publ., 1985. 263 p. (In Russian).
