CC BY
36
A UNIVERSUM:
/YV\ МЕДИЦИНА И ФАРМАКОЛОГИЯ
ИЗУЧЕНИЕ НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ТОКСИЧНОСТИ СУБСТАНЦИИ КДЗ В СРАВНЕНИИ С ЦИКЛОФОСФАМИДОМ
Камчибекова Чолпон
канд. мед. наук, старший научный сотрудник Инновационного центра фитотехнологий Национальной Академии наук Кыргызской Республики,
720071, Кыргызстан, г. Бишкек, Проспект Чуй, 267
E-mail: kamch 1950@mail. ru THE STUDY OF SOME INDICATORS OF KDZ SUBSTANCE CHRONIC TOXICITY IN COMPARISON WITH CYCLOPHOSPHAMIDE
Cholpon Kamchibekova
Candidate of medical sciences, senior research scientist of the Innovative center ofphytotechnologies of National Academy of Sciences of the Kyrgyz Republic,
720071, Kyrgyzstan, Bishkek, Prospectus Chuy, 267
АННОТАЦИЯ
В связи с ростом онкологической заболеваемости в мире создание новых эффективных и безопасных противоопухолевых (ПО) лекарственных средств является актуальным [1]. С целью создания ПО препарата проводилось изучение некоторых параметров хронической токсичности (масса тела, пирогенность, биоэлектрическая активность миокарда, дыхательная система) субстанции гликозил-нитрозомочевина-1 (гликозил-НММ-1 или КДЗ) на экспериментальных животных. Субстанция КДЗ относится к классу нитрозоалкилмочевин (НАМ), является углеводным производным нитрозометилмочевины (НММ) и обладает хорошей растворимостью, малой токсичностью, избирательностью действия и др. В связи с этим изучение хронической токсичности субстанции КДЗ является перспективным
Камчибекова Ч. Изучение некоторых показателей хронической токсичности субстанции КДЗ в сравнении с циклофосфамидом // Universum: Медицина и фармакология : электрон. научн. журн. 2016. № 7 (29) . URL: http://7universum.com/ru/med/archive/item/3368
направлением в фармакологии и онкологии, где определенное место принадлежит углеводным производным НММ, в частности, КДЗ [2].
Эксперименты по изучению хронической токсичности субстанции КДЗ проводились на экспериментальных животных в сравнении с циклофосфамидом. Определялась масса тела животных по общеизвестной методике [6]. Способность оказывать пирогенное действие на организм животных изучалось методом измерения базальной температуры с помощью медицинского электротермометра марки ТПЭМ-1. Влияние соединения на сердечно-сосудистую систему (ССС) и дыхательную систему изучалось методом записи биоэлектрической активности миокарда на электрокардиографе ЭК1К-01 во втором стандартном отведении с последующим анализом (ЭКГ) (Трахтенберг И.М. и др., 1991) и подсчета дыханий в минуту (Западнюк И.П., 1974) [3-4].
Фармакологические исследования по изучению токсичности в условиях хронического опыта показали, что субстанция КДЗ в исследуемых дозах не вызывает потерю в массе тела, повышения ректальной температуры, токсического действия на функции ССС и органы дыхания у животных. Циклофосфамид в дозе 20 мг / кг вызывает потерю в массе тела на 1,8 % у животных.
ABSTRACT
Due to the worldwide increase of cancer morbidity, the creation of new effective and safe oncology drugs is relevant [1]. In order to create an oncology drug, a study of some chronic toxicity parameters (body weight, pyrogenicity, bioelectric activity of the myocardium, the respiratory system) of glycosyl-nitrosourea-1 (glycosyl-NMU-1 or KDZ) is carried out on experimental animals.
KDZ substance refers to the class of nitrosoalkylurea and is a carbohydrate derivative of nitrosomethylurea (NMU), and has good solubility, low toxicity, selectivity of action and others. In this connection the study of chronic toxicity of KDZ substances is a promising direction in the pharmacy and oncology where
a certain place belongs to carbohydrate derivatives of NMU, particularly KDZ [2].
2
Experiments to study chronic toxicity of KDZ substances are conducted on experimental animals in comparison with cyclophosphamide. Animals' weight is measured according to well-known methods [6]. The ability to have a pyrogenic effect on animals' organism has been studied by measuring the basal body temperature using a medical electrothermometry TPEM-1. Effect of compounds on the cardiovascular system (CVS) and the respiratory system has been studied by the method of recording the bioelectric activity of the myocardium on the electrocardiograph EKIK-01 in the second standard lead followed by the analysis (ECG) (Trachtenberg I. M. et al., 1991) and counting of breaths per 1 minute (Zapadnyuk I.P., 1974) [3-4].
Pharmacological research on toxicity studies in conditions of chronic experience has shown that KDZ substance in investigated doses does not cause the loss in body weight, increase in rectal temperature, toxic effects on cardiovascular function and respiratory organs of animals. Cyclophosphamide in the dose of 20 mg / kg causes the loss in body weight by 1.8% in animals.
Ключевые слова: субстанции гликозил-нитрозомочевина-1 (гликозил-НММ-1 или КДЗ), хроническая токсичность, циклофосфамид, экспериментальные животные, масса тела, пирогенность, биоэлектрическая активность миокарда, дыхательная система.
Keywords: glycosyl-nitrosourea-1 (glycosyl- NMU-1 or KDZ); chronic toxicity; cyclophosphamide; experimental animals; body weight; pyrogenicity; bioelectric activity of the myocardium; respiratory system.
Введение. При разработке новых противоопухолевых (ПО) лекарственных препаратов изучение хронической токсичности имеет важное значение [5]. С целью создания ПО препарата проводилось изучение некоторых параметров хронической токсичности (масса тела, пирогенность, биоэлектрическая активность миокарда) субстанции КДЗ на экспериментальных животных в сравнении с циклофосфамидом [3; 6].
Материалы и методы исследования. Токсичность КДЗ в условиях хронического опыта изучалась на белых беспородных крысах массой 160-180 г обоих полов в соответствии с Инструкцией Фармакологического комитета Минздрава РФ, «Требованиями к доклиническому изучению общетоксического действия новых фармакологических веществ», «Методическими указаниями по доклиническому изучению фармакологических веществ. Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых
фармакологических веществ» (М., 1998) в сравнении с циклофосфамидом [5].
Наблюдение за животными проводилось до опыта, на 7-й, 14-й, 28-й дни и в течение трех месяцев. Определялась масса тела животных по общеизвестной методике [6]. Способность оказывать пирогенное действие на организм животных изучалась методом измерения базальной температуры с помощью медицинского электротермометра марки ТПЭМ-1.
Влияние соединения на сердечно-сосудистую систему (ССС) и дыхательную систему изучалось методом записи биоэлектрической активности миокарда на электрокардиографе ЭК1К-01 во втором стандартном отведении с последующим анализом электрокардиограмм (ЭКГ) (Трахтенберг И.М. и др., 1991) и подсчета дыханий в минуту (Западнюк И.П., 1974) [3-4].
Результаты исследования и их обсуждение. Животные содержались в условиях вивария, которые были разделены на 8 групп: 1-11 - контрольные (1 и 2) и Ш-УШ - опытные. Ш-У группам ежедневно внутрибрюшинно (в/б) вводилась субстанция КДЗ 390; 195 и 98 мг/кг и У1-УШ группам вводился циклофосфамид в/б в дозах: 20; 10 и 5 мг/кг в течение первого, второго и третьего месяца. Животным контрольной группы вводился изотонический раствор хлорида натрия (0,9 %).
В ходе опыта учитывались следующие показатели: изменение состояния животных, масса тела, ректальная температура, биоэлектрическая активность сердечной мышцы, дыхательная система и др.
В первые дни опыта масса тела животных, как у опытных, так и у контрольных групп, находилась (159,3 ± 7,26; 164,8 ± 5,08; 164,7 ± 3,92; 159,3+6,20; 167,4+6,03 и 161,6+1,42 против 161,4 ± 6,12 и 158,9 ± 4,91 в исходных значениях при Р < 0,01) в норме (рис. 1), однако средние значения имели групповые различия. В течение трех месяцев опыта, по сравнению с исход-
Рисунок 1. Динамика массы тела крыс в течение трех месяцев при введении КДЗ в дозах: 390; 195 и 98 мг/кг (абс. зн. М ± м)
ными данными, в контрольных группах животные прибавляли в массе на 11,9 %.
После введения КДЗ в дозе 390 мг/кг на первый-второй месяц опыта прибавка
в массе находилась (186,6 ± 5,7 и 200.1+5,27 против 174,0 ± 6,14 и 198,0 ± 7,51)
в пределах физиологических колебаний. На третий месяц опыта не наблюдалась
тенденции к потере в массе (199,7 ± 3,6 против 205,0 ± 4,45 в контроле 2 при Р<
0,01). В дозах 195 и 98 мг/кг потеря в массе тела (194,8 ±5,11 и 187,9 ± 4,6
и против 205,0 ± 4,45) не наблюдалось по сравнению с контрольными данными.
При введении циклофосфамида в дозе 20 мг/кг у животных потеря в массе
тела составила 1,8 %, в дозе 10 мг/кг на второй месяц наблюдалась потеря
в массе 2,8 % и в дозе 5 мг/кг у животных на третий месяц опыта отмечалась
потеря в массе на 1,9 % по сравнению с контролем.
5
Результаты изучения субстанции КДЗ показали, что во все периоды наблюдения до опыта у животных, как у контрольных, так и у опытных групп, масса тела находилась в норме. Однако, средние значения имели групповые различия по сравнению с исходными данными. После введения КДЗ в дозе 390 мг/кг в течение двух месяцев прибавка в массе составила 0,9 %. На третий месяц опыта тенденции к потере в массе тела не наблюдалось. При введении циклофосфамида у животных в дозе 20 мг/кг в течение месяца потеря в массе составила 1,8 %, в дозе 10 мг/кг через 2 месяца опыта потеря в массе - 2,8 % и в дозе 5 мг/кг у животных на третий месяц опыта отмечалась потеря в массе на 1,9 % по сравнению с контролем.
Пирогенное действие КДЗ и циклофосфамида на организм крыс изучалось до опыта и через 1; 2 и 3 месяца измерением базальной температуры. Препарат считался не вызывающим пирогенного действия тогда, когда ни у одной из трех крыс в группе повышение температуры не превышало 0,6°С, а по сумме трех измерений не должно превышать более чем на 1,4°С.
После введения КДЗ и циклофосфамида в дозах 390 и 20 мг / кг в течение месяца у животных четырех из испытанных групп разность температуры (36,6 ± 0,3 и 36,7 ± 0,2, против 36,9 ± 0,5 и 36,6 ± 0,4) не превышала 0,6°С (рис. 2).
— КДЗ — контроль
Рисунок 2. Влияние субстанции КДЗ в дозах 390; 195 и 98 мг/кг на температуру тела белых беспородных крыс (абс. зн. М ± м)
Введение КДЗ и циклофосфамида в дозе 390 и 20 мг/кг у животных четырех из испытанных групп разность температуры не превышала 0,6°С по сравнению с исходными данными.
После введения КДЗ и циклофосфамида в дозах 195 и 10 мг/кг на второй месяц опыта у животных четырех из испытанных групп в дозах 195 и 10 мг/кг не наблюдалось подъема температуры (36,7 ± 0,6 и 37,1 ± 0,6, против 36,6 ± 0,2 и 36,9 ± 0,4) на более 0,6°С. При трехмесячном введении исследуемых средств в дозах 98 и 5 мг / кг у животных четырех из испытанных групп в дозе 98 мг/кг - (37 ± 0,5 и 36,8 ± 0,4, против 36,8 ± 0,4 и 36,7 ± 0,3) и в дозе 5 мг/кг температура не превышала 0,6°С по сравнению с исходными показателями.
Результаты измерения ректальной температуры у крыс в течение трех месяцев при введении КДЗ и циклофосфамида в испытуемых дозах показали, что в определенные сроки опыта не повышают температуру на более 0,6°С и не обладают пирогенными свойствами.
Учитывая то, что в эксперименте использовались белые беспородные крысы, у которых кривая ЭКГ (рисв. 3) несколько отли чается от других видов
1,000 0,900 0,800 0,700 0,600 0,500 0,400 0,300 0,200 0,100 0,000
□ 3 мес
□ 2 мес
□ 1 мес
□ Исходн. данные
я N о N О N О N О N О N О N
п Л N Л N Л N Л N Л N Л N Л
3 4 § ^ § ^ § ^ § ^ § ^ § ^ §
с о а ь а ь а ь а ь а ь а ь а
0 N ь I ь I ь I ь I ь I ь I ь I
0 с 0 с 0 с 0 с 0 с 0 с 0
2 0 2 0 2 0 2 0 2 0 2 0 2
R-R
^ек)
P-Q М
ОРЗ (с) Q-T (^ R (гт) T (гт)
P
о
N
чсс, уд/мин
Рисунок 3. Влияние субстанции КДЗ на биоэлектрическую активность сердечной мышцы у крыс в дозе (1/20) 98 мг/кг в течение трех месяцев
(абс. зн. М ± м)
животных. Влияние КДЗ на деятельность сердца оценивалось по ЭКГ, где форма зубцов, число сокращений в минуту (Ps), величины интервалов R-R, Q-T и систолический показатель (Антропов Г.А., 1965, в модификации для крыс Зайцевой Л.А.).
Анализы результатов ЭКГ и частоты дыхания показали, что у опытных групп животных, которым вводились КДЗ и циклофосфамид в исследуемых дозах, сопоставимы с результатами II контрольной группы (Р < 0,5) и не отличаются от показателей нормы для данного вида животных (Трахтенберг И.М. и др., 1991). Субстанция КДЗ и циклофосфамид не оказывают влияния на ССС и органы дыхания.
Результаты изучения влияния субстанции КДЗ и циклофосфамида на сердечно-сосудистую систему и дыхательную систему в течение трех месяцев показали, что КДЗ и циклофосфамид не оказывают токсического действия на функции ССС и органы дыхания.
Заключение. Таким образом, изучение токсичности в условиях хронического опыта показало, что КДЗ в исследуемых дозах не вызывает потерю в массе тела, повышения ректальной температуры, токсического действия на функции ССС и органы дыхания у животных. Циклофосфамид в дозе 20 мг/кг вызывает потерю в массе тела на 1,8 % у животных.
Список литературы:
1. Абенова М.Т., Кабиева А.О., Жусупова Г.Е. Цитологическая оценка эффективности лечения опухоли Эрлиха у мышей // Труды международной научно-практической конференции «Унифицированное обеспечение качества и модернизирование клинической лабораторной диагностики». - Алматы, 2008. - С. 5.
2. Барчук А.С. Актуальные вопросы комбинированного лечения рака легкого / А.С. Барчук, Е.В. Левченко и др. // Вопр. онкол. - 2012. - № 2. - С. 253-259.
3. Зарифьян А.Г. Методика, техника, эксперимент, клиника: медико-биологические, экспериментально-методические и клинические аспекты // Тезисы докладов научной конференции молодых ученых и студентов медицинского факультета. - Бишкек, Мед. фак. КРСУ. - 2006.- Вып. 5. - 192 с.
4. Иванова Г.Г., Грачева С.В., Сыркина А.Л. Электрокардиография высокого разрешения: моногр. - М.: Триада-Х, 2003. - 304 с.
5. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: ЗАО ИИА Ремедиум, 2004. - 398 с.
6. Трахтенберг И.М. Проблемы нормы в токсикологии / ^временные представления и методические подходы, основные параметры и константы. - М., 1991. - 203 c.
References:
1. Abenova M.T., Kabiyeva A.O., Zhusupova G.E. A cytologic estimation of the efficiencyof treatment of a tumor of Ehrlich at mice. Trudy mezhdunarodnoy nauchno-practicheckoy konpherencii "Unificirovannoe оbespechenie kachectva i modernizirovanie klinicheckoi laboratornoi diagnostiki" [Proc. Int. science-practical conference "The unified assurance of the quality and the upgrade of clinical laboratory of the diagnostics"]. Almaty, 2008. p. 5. (In Kazakhstan).
2. Barchuk A.S. The topical issues of the combined therapy of the cancer lung. Voprosi опш^п [Oncology questions]. 2012. No. 2. pp. 253-259. (In Russian).
3. Zarifyan A.G. The technique, equipment, clinic: medico-biological, experimental-methodological and clinical aspects. Tezisy docladov nauchnoy konpherencii molodykh uchenykh i studentov medicinskogo fakulteta [Abstracts of scientific conference of young scientists and students of the Faculty of Medicine]. Bishkek, Med. fak. KRSU Publ., 2006. Issue 5, 192 p. (In Kyrgyz).
4. Ivanova G.G., Grachev S.V., Syrkina A.L. The electrocardiography of the high
resolution. Moscow, Triada-H Publ., 2003. 304 p. (In Russian).
9
5. The management on the experimental (preclinical) studying of new pharmacological substances. Moscow, ZAO IIA Remedium Publ., 2004. 398 p. (In Russian).
6. Trakhtenberg I.M. The problems of the norm in the toxicology. Covremennye predstavleniia i metodicheskie podkhody, osnovnye parametry i konstanty [The modern representations and methodical approaches, a key parameters and constants]. Moscow, 1991. 203 p. (In Russian).
