CC BY
22MEDICINE
ИЗУЧЕНИЕ ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ НОВЫХПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА ПРИ ВНУТРИВЕННОМ ВВЕДЕНИИ
Амиркулова Маржан Куляшевна, Сейталиева Аида Мурзекеновна, Сатбаева Эльмира Маратовна, Ананьева Лариса Викторовна, Досжанова Бахыт Адилхановна, Тилекеева Улангуль Мухтаровна
Казахстан, Алматы, Казахский Национальный медицинский университет
им. С. Д. Асфендиярова, кафедра фармакологии Кыргызстан, Бишкек, Кыргызская Государственная медицинская академия им. И. К. Ахунбаева, кафедра базисной и клинической фармакологии
Abstract. The article presents the results of studies of acute toxicity of synthesized derivatives ofpiperidine with laboratory codes MAV - 118; -121 MAV; MAV - 124 at intravenous administration and the results of the analysis of LD50 in comparing with commonly used local anesthetics
Keywords: piperidine, toxicity, poison, poisoning.
Материал и методы исследования. Изучение острой токсичности соединений проводилось согласно методическим рекомендациям, утвержденным Фармакологическим Комитетом РК [2] на 90 крысах одного вида, пола, возраста и весом 200-300 граммов, разделенных на группы по 6 животных в каждой, находившихся на стандартной диете в условиях вивария университета, прошедшие карантин в течение 14 дней. Контрольные и опытные группы содержались в идентичных условиях. Острая токсичность исследуемых соединений определялись путем однократного введения 0,5 % водного раствора внутривенно в хвостовую вену стерильным шприцем со скоростью 1 мл в мин. [1, 3]. Для препаратов сравнения по ЛД 50 были использованы местные анестетики: лидокаин, новокаин и тримекаин.
В первый день после ведения животные находились под непрерывным наблюдением. В ходе эксперимента фиксировали общее состояние животных, особенности их поведения, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, изменение координации движений, тонус скелетных мышц, реакция на внешние раздражители, частоте и глубину дыхательных движений, состояние волосяного и кожного покрова. В случае гибели животного определяли время смерти, животных взвешивали, подвергали вскрытию и проводили макроскопическое и микроскопическое исследования внутренних органов.
Клиническая картина интоксикации. При внутривенном введении 0,5% водного раствора в дозе 30 мг/кг у подопытных животных наблюдались клиника отравления: развивалась одышка, двигательное возбуждение, становились беспокойными, с увеличением дозы появились мышечные подергивания, затем клонические или клонико-тонические судороги. Экспериментальные животные принимали боковое положение, смерть наступала от остановки дыхания. В более легких случаях животные не принимали бокового положения или быстро выходили из него, мышечные подергивания прекращались через 5-7 мин, а дыхание стабилизировалось через 10 - 20 мин. В течение 2-х часов после завершения эксперимента у животных сохранялось общее угнетение, и к концу рабочего дня выжившие крысы уже не отличались от интактных.
Результаты исследований. Как видно из таблицы № 1 при внутривенном введении раствора соединения МАВ - 118 в дозе 50 мг/кг явления интоксикации начинали развиваться через 15 сек., у животных появилась одышка, тахикардия, угнетение центральной нервной системы и некоторые судороги тонико-клонического характера. Из состояния интоксикации крысы начали выходить через 30 минут после введения исследуемого соединения. С увеличением дозы вышеуказанные явления интоксикации нарастали очень быстро и были выраженными, животные умирали в течении 20-30 сек, тем самым 50% гибель животных наблюдалось в дозе 75 мг/кг.
Таблица 1. Показатели острой токсичности 0,5 % водного раствора соединений МАВ-118, МАВ-121, МАВ-124 при внутривенном введении
Дозы, мг/кг Количество погибших животных в %
Соединения
МАВ-118 МАВ-121 МАВ- 124
35 - - 0
40 - - 6,6
45 - - 25
50 - 0 54,5
55 - 6,25 83,3
60 0 23 100
65 6,25 50 -
70 23 77 -
75 50 93,8 -
80 77 100 -
85 93,8 - -
90 100 - -
При введении 0,5 % раствора соединения МАВ - 121 в дозе 45 мг/кг явления интоксикации начинали развиваться сразу после введения. Возбуждение центральной нервной системы быстро переходило в состояние заторможенности, появилась одышка, выраженная тахикардия, мышечные подергивания нижних конечностей. Спустя 25-30 мин. после прекращения введения исследуемого соединения животные постепенно начали выходить из состояния интоксикации. В дозе 55 мг/кг у экспериментальных животных нарастали симптомы интоксикации, которые привели к смерти через 10 -20 сек после введения растворов соединения. В дозе 65 мг/кг количество погибших животных составил 50% .
При введении раствора соединения МАВ - 124 в дозе 30 мг/кг, почти сразу у всех животных наблюдались нарушения дыхания, мышечные подергивания конечностей, животные метались по клетке, затем общее возбуждение постепенно переходило в состояние угнетение ЦНС. Спустя 40-45 мин после эксперимента животные начали медленно выходить из этого состояния. С увеличением дозы нарастала одышка и тахикардия, появились выраженные тонико-клонические судороги, затем животные замирали в одном положении, смерть наступала через 3-4 сек,. При введении в дозе 50 мг/кг количество погибших животных составило больше 50%.
Таблица 2. Показатели ЛД50 изучаемых соединений и препаратов сравнения при внутривенном введении
Соединения, препараты сравнения Показатели ЛД50, мг/кг
МАВ-118 95±5,9
МАВ-121 85±5,9
МАВ-124 87,4±5,7
Лидокаин 28,87±2,8
Новокаин 35,13±2,6
Тримекаин 40,0±3,9
100
80
60
40
20
0
Рис. 1. Диаграмма ЛД50 при в\в введении
MAB 118 MAB 121 MAB124 лидокаин новокаин тримекаин
WORLD SCIENCE
№ 11(15), Vol.4, November 2016 19
К концу эксперимента погибшие животные вскрывались для гистологического исследования внутренних органов, а выжившие находились под непрерывным наблюдением в течение 2 недель. После окончания наблюдений экспериментальных крыс забивали и подвергали аутопсии. Расчет ЛД50 проводился графическим методом Беренса.
Заключение. Изучение острой токсичности исследуемых соединений МАВ 118, МАВ 121, МАВ 124 по сравнению с эталонными препаратами показало, что данные соединения менее токсичны. Представленные соединения могут быть предложены для дальнейшего изучения их специфической местноанестезирующей активности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Хабриев Р.У. - Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, М., 2005г.
2. Кузденбаева Р.С., Рахимов К.Д., Шин С.Н. Доклиничнское изучение острой токсичности и местноанестезирующей активности новых биологических веществ. - Гос. фарм. Комитет РК, Алматы: 2000, 28 стр.
3. Миронов А.Н., Бунатян Н.Д. и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - Издательство «Гриф и К» 2012г., 944 стр.
ЗАЛЕЖН1СТЬ ГОСТРО1 ТОКСИЧНОСТ1 ТА Д1УРЕТИЧНО1 АКТИВНОСТ1 В1Д Х1М1ЧНО1 СТРУКТУРИ В РЯДУ 7-ЗАМ1ЩЕНИХ 8-АМ1НО-3-МЕТИЛКСАНТИН1В
1Дученко Е. А., 1К-ортенко В. I., 2Самура Б. А., 3Романенко М. I., 3Ладогубець О. В.
1м. XapKie, Хартвська державна зооветеринарна академiя, 2 м. Хартв, Нащональний фармацевтичний ушверситет, 3 м. Запорiжжя, Запор1зький державний медичний ушверситет
Abstract: A vital problem of the contemporary pharmacology lies in creation of safer and more efficient medicinal products. Regulation of sodium balance and water, being one of the important homeostatic functions, is very essential for developing the methods of rational therapy through means of diuretics of renal function of kidneys.
This work is aimed at researching into dependence of acute toxicity and diuretic activity on chemical structure of the newly synthesized 7-substituted-8-amino-3-methylxanthines in experiments on rats.
Object and methods of research. The acute toxicity of 7-(2-hydroxy-3-p-methoxyphenoxy)propyl-8-substituted theophylline has been studied on the intact white nonlinear mice weighing 20-24 LD50 and has been calculated according to the method of Korber. Study of the diuretic activity of the above compounds has been carried out on white rats of Wistar line weighing 180-195g according to the method of Y.B. Berkhina.
Research outcome and discussion. The gained outcome of research into the acute toxicity of 7-substituted-8-amino-3-methylxanthines (compounds 1-11) has shown that LD50 of the synthesized compounds is in the range from 290 to 835 mg/kg. The most toxic (LD50=290 mg/kg) compound is the 6th one: 3-methyl-7-(2-hydroxy-3-p-methoxyphenoxy-)propyl-8-n-butylaminoethyl. Substitution in the 8th position of the molecule of 7-substituted-8-amino-3-methylxanthines n-butylamine (compound 6) of radical with 4-benzylpiperazine-1-ilne (compound 11), p-ethoxyphenyl-amic (compound 10) N,N-diethylaminoethylamine (compound 4), 4-methylpiperazine-1- ilne (compound 1), N,N-diethylaminoethylamine (compound 3), N-methyl-N-benzylamine (compound 2), (pyrrolidine-1- ilne (compound 7), m-tolylamine (compound 9), fi-hydroxyethylepiperazine-1- ilne (compound 8), (furil-2)methylamine (compound 5) causes a reduction of the acute toxicity of the aforesaid substances.
