Изучение «Острой» токсичности биосинтетического акадезина при внутривенном введении Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Н.Ю. Кульбачевская, О.И. Коняева, Н.П. Ермакова, И.Б. Меркулова, Т.В. Абрамова, А.А. Сергеев,

К.А. Сережин, К.В. Патрина, В.М. Бухман ДОКЛИНИЧЕСКОЕ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ

НОВОГО ВОСПРОИЗВЕДЕННОГО ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ПРЕПАРАТА КАРБОПЛАТИНА

ФГБУ «РОНЦИМ. Н.Н. БЛОХИНА» РАМН, Москва

Цель исследования. Сравнительное изучение «острой» и «субхронической» токсичности нового воспроизведенного в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН противоопухолевого препарата карбоплатин (КП-В) и кар-боплатина (КП-Тева) (Фармацевтическое предприятие Лтд., Израиль).

Материалы и методы. Исследования проведены на 70 мышах-самцах гибридах В6В2РЬ 250 неинбредных белых крысах-самцах; полученных из разведения ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН. КП-В - раствор для внутривенного введения с концентрацией КП 10 мг в мл, во флаконе по 5 мл, КП-Тева - лиофилизированный порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 50 мг во флаконе. Для идентичности концентраций КП-Тева разводили водой для инъекций до концентрации КП 10 мг в мл. Однократно препараты вводили мышам внутривенно в дозах от 100 до 180 мг/кг, крысам от 60 до 100 мг/кг. В опытах по «субхронической» токсичности вводили ежедневно 3-кратно внутривенно в 3 суммарных дозах, рассчитанных, исходя из МПД, определенной в опытах по «острой» токсичности на крысах: 42 мг/кг (МПД), 81 мг/кг (2МПД), 21 мг/кг (1/2МПД).

Результаты. При сравнительном изучении «острой» токсичности на мышах и крысах по показателям количественной и качественной токсичности установлено, что КП-В (для мышей ЛД10=110; ЛД^0 = 173 (129 ^ 218) мг/кг; для крыс ЛДю=44; ЛД50 = 65 (40 ^ 89) мг/к) и КП-Тева (для мышей лДш=127; ЛД50 = 158 (122 ^ 193) мг/кг; для крыс ЛД10=44; ЛД50 = 69 (52 ^ 87) мг/кг) практически не отличаются друг от друга. При сравнительном изучении «субхронической» токсичности на крысах, установлено, что КП-В и КП-Тева проявляют практически равную токсичность по показателям количественной токсичности (КП-Тева, введенный в суммарной дозе 81 мг/кг (2МПД), вызвал гибель 3 из 5 крыс (60%), а введенный в эквивалентной дозе КП-В - 5 из 5 крыс (100%)). Динамика изменений массы тела, показателей периферической крови, биомаркеров токсичности, мор-фометрии органов сравниваемых лекарственных форм КП имеет схожий характер.

Выводы. На основании результатов, полученных при сравнительном изучении «острой» и «субхронической» токсичности установлено, что КП-В и КП-Тева практически не отличаются друг от друга.

Н.Ю. Кульбачевская, О.И. Коняева, Н.П. Ермакова, И.Б. Меркулова, Т.В. Абрамова, А.А. Сергеев,

К.А. Сережин, В.А. Дерябина, ВМ.Бухман

ИЗУЧЕНИЕ «ОСТРОЙ» ТОКСИЧНОСТИ БИОСИНТЕТИЧЕСКОГО АКАДЕЗИНА ПРИ ВНУТРИВЕННОМ ВВЕДЕНИИ

ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва

Цель исследования. Изучение «острой» токсичности лекарственного средства на основе биосинтетического акадезина - Акавидон, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 300 мг.

Материалы и методы. Работа проведена на 110 мышах самцах и самках линии Ва1Ь/с, полученных из питомника «Столбовая» РАМН и 120 неинбредных беспородных крысах самцах и самках, полученных из разведения ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН. Акавидон серии 0І0512 вводили однократно внутривенно: мышам в 5% концентрации в дозах 400 - 1300 мг/кг, крысам в 7 и 10% концентрации в дозах 400 - 2000 мг/кг (растворитель - вода для инъекций). Срок наблюдения за животными - 30 суток.

Результаты. При введении Акавидона мышам и крысам самцам и самкам по числу павших животных, срокам гибели, клинической картине интоксикации установлено отсутствие половых различий. Наблюдалась гибель мышей на 0, 1 и 2 сутки после введения препарата в дозах 1000-1300 мг/кг на фоне пилоэрекции, учащенного дыхания, сужения глазных щелей. При аутопсии павших мышей: у части - сукровичные выделения из носа; легкие темно-красного цвета с признаками отека; сосуды головного мозга инъецированы; остальные органы без особенностей. В дозах 400-800 мг/кг проявлений токсичности не отмечено. Расчетные токсические дозы Акавидона при внутривенном применении для мышей-самок ЛД50 - 1435,79 (1152,96 ^ 1718,61) мг/кг; для мышей самцов ЛДз0 - 1503,79 (1219,30 ^1788,28) мг/кг. Отмечена гибель крыс, получавших препарат в дозах 1500 и 2000 мг/кг в течение 1-4 суток после введения. Через 10-15 минут после введения препарата и перед гибелью у крыс отмечали: адинамию, редкое дыхание. При аутопсии павших крыс: кровоизлияния под твердую мозговую оболочку, сосуды головного мозга инъецированы; легкие - темно-красного цвета с признаками отека; у некоторых животных в тонком кишечнике обнаружено кровянистое содержимое, сосуды тонкого и толстого кишечника инъецированы; остальные органы без особенностей. Расчетные токсические дозы Акавидона при внутривенном применении для крыс-самок ЛД50 - 1613 мг/кг, для крыс-самцов ЛД50 - 1663 мг/кг. Изменения массы тела мышей и крыс не отличались от контрольных животных и колебались в пределах физиологических норм для данного вида.

Выводы. Полученные результаты позволяют рекомендовать Акавидон для дальнейшего изучения.

№ 2/том 12/2013

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ