CC BY
117
2014
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11
Вып. 1
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА
УДК 611.731.1;591.862 Т. Ю. Зырянова
ИЗУЧЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНЫХ МЕХАНИЗМОВ РЕГУЛЯЦИИ ФЕНОТИПА СКЕЛЕТНЫХ МЫШЕЧНЫХ ВОЛОКОН КАК ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ МИОПАТИЙ
Санкт-Петербургский государственный университет, Российская Федерация, 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/9
Данный литературный обзор отражает классический и современный анализ экспериментальных данных по изучению молекулярных механизмов регуляции фенотипа скелетных мышечных волокон. Статья является теоретическим подходом к разработке лечения различных видов миопатий. Анализ литературных данных показал, что различные виды миопатий напрямую связаны с регуляцией работы рианодиновых рецепторов, кальций-связывающих белков, Са-АТФаз и других белковых факторов. Функциональная активность этих белков лежит в основе механизмов регуляции физиологического критерия фенотипа скелетных мышечных волокон. Становление определенного фенотипа скелетных мышечных волокон — многоступенчатый сложный процесс. В регуляцию данного процесса вовлечены различные молекулярные компоненты за счет белок-белкового взаимодействия. Библиогр.103 назв. Ил. 1.
Ключевые слова: фенотип мышечных волокон, быстрые и медленные скелетные мышечные волокна, ферменты окислительного и гликолитического типов обмена, рецепторы эпидермаль-ных факторов роста (ЭФР) адгезионного класса, сопряженных с G-белками, кальций-связываю-щие белки, миопатия, дистрофия, миогенные факторы.
IINVESTIGATION OF MOLECULAR MECHANISMS REGULATING SKELETAL MUSCLE FIBER PHENOTYPE AS A THEORETICAL APPROACH OF MYOPATHY TREATMENT
T. Y. Zyryanova
St. Petersburg State University, 7/9, Universitetskaya nab., St. Petersburg, 199034, Russian Federation
This literature review focuses on classical and modern experimental date analysis of investigation based on molecular mechanisms which regulate skeletal muscle fiber phenotype. This article can be used as an theoretical approach to work out the strategies for different kinds of myopathies treatment. Literature date analysis has revealed that different kinds of myopathies directly correlate with regulatory activity of ryanodine receptors, Ca-ATPases, Ca-binding proteins and other protein factors. The functional activity of these proteins is the basis of mechanisms regulating physiological factor of skeletal muscle fiber phenotype. Forming of skeletal muscle fiber phenotype is a complicated multistory process, in which a lot of molecular components are involved via protein-protein interaction. Refs 103. Fig. 1.
Keywords: phenotype of skeletal muscle fibers, fast and slow skeletal muscle fibers, enzymes of oxidative and glycolytic activity, GPCR adhesion class, Ca-binding proteins, myopathy, dystrophy, myogenic factors.
Актуальность проблемы. В настоящее время миопатия является прогрессирующим заболеванием мышц. Постепенно появляются все новые виды миопатий. Разработка подходов лечения больных, страдающих миодистрофией, злокачественной
гипертермией, синдромом Броди и поражением сердцевины мышечных волокон, — актуальная проблема современной клинической физиологии и биомедицины. Известно, что при разных видах миопатий мышцы сокращаются и утомляются с разной скоростью. Эффективность сокращения скелетных мышц обусловлена в первую очередь сократительной реакцией актомиозинового комплекса и фенотипом мышечных волокон, составляющих мышцу. Таким образом, глубокое изучение молекулярных механизмов регуляции фенотипа скелетных мышечных волокон представляет особый интерес и может внести незаменимый вклад в решение данной проблемы.
Фенотип скелетных мышечных волокон. В понятие фенотипа мышечных волокон входит несколько критериев.
Исторически первыми были выделены анатомические и гистологические критерии. Авторы впервые предположили, что цвет всей мышцы и отдельные гистологические характеристики мышечных волокон сопоставимы со скоростью и силой сокращения скелетных мышц [1]. Было показано, что морфологические и гистохимические характеристики отдельных мышечных волокон совпадают с физиологическими свойствами этих же волокон [2, 3]. Одной из работ, изучающих морфологические критерии, явилось исследование поднижнечелюстной мышцы десяти различных видов амфибий. Были изучены следующие параметры: диаметр отдельных мышечных волокон, количество митохондрий, организация саркомера (морфология Z- и M-линий) в данных волокнах. На основании полученных данных авторы выявили четыре типа скелетных мышечных волокон, которые были сопоставимы с изученными позднее физиологическими типами волокон. Также авторы обнаружили корреляцию между количеством определенного типа волокон и массой тела. Было показано, что волокна определенного типа имеют зональность расположения [4]. Ряд авторов изучили сократительную способность, морфологические и гистохимические параметры скелетных мышц лягушки [5]. После амфибий ученые стали исследовать данные критерии на млекопитающих. Так, был проведен ряд экспериментов по изучению характеристик фазических сокращений и утомления m. tibialis anterior крысы. Используя метод продолжительной ритмической электростимуляции, авторы идентифицировали мотонейрон, называемый двигательной единицей [6], который иннервирует мышечные волокна. Более того, авторы показали корреляцию между относительной устойчивостью к утомлению и активностью ферментов окислительного обмена одних и тех же мышечных волокон [7]. Данная работа явилась связующим звеном между физиологическими и биохимическими критериями фенотипа скелетных мышечных волокон.
Затем понятие фенотипа стало расширяться. Была разработана система классификации мышечных волокон. На основании скорости и времени сокращения мышечные волокна впервые разделили на быстрые и медленные. В зависимости от развития утомления быстрые волокна, в свою очередь, были подразделены на два подтипа: быстро утомляемые и устойчивые к утомлению. Была изучена активность сукцинатдегидрогеназы, маркера окислительного обмена, никотинамиддинуклео-тиддегидрогеназы, акцептора оксидоредуктазы, миофибриллярной аденозинтри-фосфатазы, показателя сократительной активности, мышечных волокон m. gastrocnemius кошки. В результате подтвердилось, что биохимические критерии отдельных мышечных волокон также коррелируют с физиологическими характеристиками скелетных мышц [4, 8].
Среди работ, изучающих физиологические характеристики скелетных мышечных волокон, стоит отметить исследование, основанное на изучении внутриклеточной концентрации ионов кальция и силы мышечного сокращения в ответ на деполяризацию плазматической мембраны или влияния кофеина в одиночных мышечных волокнах m. iliofibularis лягушки, m. extensor digitorum longus крысы. Было показано, что при обоих способах воздействия, эндогенный уровень ионов кальция снижается в быстрых и медленных типах мышечных волокон. Данный факт свидетельствует о том, что основная часть ионов кальция запасается во внутриклеточной структуре — саркоплазматическом ретикулюме. Следовательно, при деполяризации наружной мембраны максимальная сила мышечного сокращения волокон m. iliofibularis и m. extensor digitorum longus снижается [8]. Данная работа является одной из ключевых, так как показывает взаимосвязь внутриклеточных молекулярных механизмов регуляции баланса ионов кальция и мышечного сокращения. На сегодняшний момент такой подход широко используется в литературе [9].
В настоящее время определение фенотипа скелетных мышечных волокон включает в себя разделение волокон на быстрые и медленные с помощью антител к быстрой и медленной формам тяжелой цепи миозина, определение их метаболического профиля — на основе активности ферментов окислительного и гликолитического обменов, мио фибриллярной аденозинтрифосфатазы [10-12]. В основе физиологического критерия фенотипа мышечных волокон лежит определение динамики изменения внутриклеточной концентрации ионов кальция в ответ на воздействие активаторами или блокаторами кальциевых каналов саркоплазматического ретикулюма [13-16].
Необходимо подчеркнуть, что взаимосвязь критериев фенотипа была показана авторами не только на протяжении исторического изучения данного вопроса, но и подтверждается современными исследователями. Например, в одной из работ было показано, что физическая нагрузка оказывает влияние на уровень экспрессии белков, вовлеченных в регуляцию внутриклеточного баланса ионов кальция, а также активность миофибриллярной АТФазы, цитрат-синтазы и окисленного глутати-она. В частности, авторы обнаружили, что физическая нагрузка у мышей приводит к увеличению активности цитрат-синтазы, окисленного глутатиона, повышению плотности капилляров и увеличению уровня экспрессии а2- и р1-субъединиц ди-гидропиридиновых рецепторов, рианодиновых рецепторов и Na/Са-обменника, Са-АТФазы-1 саркоплазматического ретикулюма в m. plantaris и m. soleus. В результате авторы пришли к выводу, что качество выполнения физических упражнений определяется фенотипом мышечных волокон, которые составляют исследуемые мышцы. В данном исследовании фенотип мышечных волокон составляют биохимические и физиологические критерии, неразрывно связанные между собой. Более того, именно исследование совокупности данных параметров отразило полную картину понимания, какую роль может играть на уровне целостного организма определение фенотипа мышечных волокон [17] .
В 2009 г. Калдерон и соавторы выдвинули новую классификацию скелетных мышечных волокон двух морфологических типов. В исследовании использовали материал m. soleus и m. flexor digitorum longus от мышей в возрасте 6-7 недель. С помощью методов флуоресцентной иммуногистохимии, ферментативного гистохимического окрашивания и визуализации изменения динамики ионов кальция в ответ
на электростимуляцию одиночных интактных мышечных волокон в m. flexor digito-rum longus было обнаружено 19% волокон первого типа и 81% волокон второго типа. Волокна первого типа были определены как медленные, так как экспрессировали медленную форму тяжелой цепи миозина и имели низкую активность миофибрил-лярной АТФазы. Волокна второго типа были определены как быстрые, так как экс-прессировали быструю форму тяжелой цепи миозина и имели умеренную, высокую и очень высокую активность миофибриллярной АТФазы. Эксперименты по изучению динамики ионов кальция в ответ на электростимуляцию подтвердили данную классификацию. В m. soleus было обнаружено 100% волокон первого типа [18].
Таким образом, различное соотношение гистологических, биохимических и физиологических характеристик скелетных мышечных волокон послужило основанием для разделения их по фенотипам, для каждого из которых характерна своя скорость сокращения и развития утомления мышцы.
На образование того или иного фенотипа скелетных мышечных волокон могут влиять различные молекулярные компоненты.
Влияние белковых факторов на фенотип скелетных мышечных волокон. В настоящее время существует несколько подходов в изучении функциональной активности поперечнополосатых мышечных волокон. Есть литературные данные о том, что различные белковые молекулы могут принимать участие в данном процессе. Наиболее распространенным подходом является изучение структурно-функциональных белков миофибрилл. В частности, к ним относят белки Z-дисков. Структура Z-дисков впервые была изучена на скелетных мышцах лягушки с помощью методов электронной микроскопии в 1962 г. [19, 20].
Ключевыми белками данной структуры являются актин и миозин, которые образуют параллельные друг другу нити в структуре саркомера: тонкие и толстые филаменты соответственно [21-23]. Молекула миозина состоит из двух тяжелых и двух легких цепей, которые в своей структуре имеют шарнирные участки. Легкий меромиозин обеспечивает агрегацию молекул миозина, тяжелый меромиозин имеет связывающие актин участки и обладает АТФазной активностью. За счет АТФазной активности головок миозина осуществляется скольжение толстых и тонких фила-ментов [24, 25].
Скорость синтеза миозина в клетках также оказывает влияние на то, как быстро сформируется актомиозиновый комплекс, следовательно, как быстро произойдет сокращение. В одной из работ было показано, что креатин, конечный продукт распада энергетического обмена в мышцах, вовлечен в регуляцию синтеза мышечных белков. Еще в 1972 г. авторы подтвердили, что в скелетных мышечных волокнах in vivo и in vitro синтез тяжелой цепи миозина происходит быстрее при добавлении креатина в концентрации 10-100 цМ. Причем эффект достигается уже через 4 ч после добавления данного агента [26].
В настоящее время показано, что молекулярные механизмы регуляции синтеза мышечных белков могут также контролировать размер скелетных мышечных волокон, что является морфологическим критерием фенотипа. Было проведено исследование изучения синтеза мышечных белков, в частности тяжелой цепи миозина, в волокнах типа 1, 2А, 2Х и 2В m.plantaris мыши в ответ на пищевую деприва-цию в течение 48 ч и удаление хирургическим путем m. soleus и дистальной части m.gastrocnemius, т. е. мышц, обладающих синергическим действием. Пищевая депри-
вация привела к статистически значимому снижению уровня экспрессии мышечных белков во всех типах волокон и площади поперечного сечения скелетных мышечных волокон типа 2Х и 2В у мышей опытной группы по сравнению с контрольной. Удаление мышц-синергистов вызвало обратный эффект: увеличение уровня экспрессии мышечных белков во всех четырех типах волокон [27]. Таким образом, данное исследование доказывает тот факт, что уровень синтеза мышечных белков можется изменяться в волокнах разного фенотипа под действием различных внешних факторов. Следовательно, фенотип скелетных мышечных волокон может изменяться также под действием внешних факторов. Однако регулируют данные изменения соответствующие белки.
Молекулы глобулярного актина (G-актин) полимеризуются и образуют фибриллярный F-актин [28, 29]. Белок титин связывает нити миозина с Z-дисками и через а-актинин связывается с молекулой титина соседнего саркомера [30]. Тропомио-зин — белок, препятствующий движению головок миозина [31]. Мутация гена тро-помиозина-3 вызывает немалиновую миопатию — наличие в мышечных волокнах палочковидных или нитевидных включений, что ведет к нарушению обмена веществ в мышечной ткани. Тропонин С является кальций-связывающим белком. Тропо-нин I препятствует взаимодействию актина и миозина [32, 33]. Нибулин — фибриллярный белок, ассоциированный с тонкими нитями. Нибулин проходит от Z-линии до свободного конца тонких нитей и контролирует их длину [34]. В настоящие время показано, что регуляция длины тонких актиновых филаментов отражается на фенотипе скелетных мышечных волокон человека [35].
Таким образом, литературные данные свидетельствуют о том, что структурно-функциональные белки миофибрилл играют важную роль в регуляции фенотипа скелетных мышечных волокон.
В настоящий момент представление о факторах, оказывающих влияние на регу-ляторную активность мышц, расширяется. К таким факторам можно отнести факторы роста и рецепторы к ним.
В одной из работ было исследовано регуляторное влияние пептидов инсули-нового суперсемейства — инсулина, инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) и релаксина, а также эпидермального фактора роста (ЭФР) — на активность глико-генсинтетазы в скелетных мышцах крыс в норме и при экспериментальном сахарном диабете 1-го и 2-го типов. Было показано, что при сахарном диабете 1-го типа базальная активность гликогенсинтетазы не изменялась, а влияние инсулина in vitro было резко снижено по сравнению с действием ИФР-1 и релаксина на 30-е сутки развития диабета. При сахарном диабете 2-го типа активность гликогенсинтетазы (как общая, так и активная форма) снижалась, а стимулирующее влияние пептидов и ЭФР на фермент отсутствовало [36].
Имеются также литературные данные о том, что у крыс, страдающих синдромом хронической функциональной перегрузки, уровень экспрессии фактора роста эндотелия сосудов и гепарин-связывающего эпидермального фактора роста выше на ранних стадиях компенсаторного роста скелетных мышц m. plantaris и m. soleus. Было показано, что постоянно экспрессия исследуемых факторов роста в волокнах крыс контрольной группы коррелирует с основной функцией этих белков в клетках поперечнополосатой мускулатуры. Однако при хронической функциональной перегрузке мышечных волокон был обнаружен специфический паттерн экспрессии фак-
тора роста эндотелия сосудов. Предполагается, что данный фактор может вызывать необратимые изменения в нервной системе и, как следствие, нарушение координации работы мышц и кровеносных сосудов, мышечную гипертрофию [37].
Было выявлено, что фактор роста СD34, находящийся в покоящихся сателит-ных клетках, активирует транскрипционный фактор роста Рах7, что, в свою очередь, вызывает синтез транскрипционного фактора MyoD и затем экспрессию миогени-нов, основной функцией которых является рост и пролиферация миобластов [38].
Ряд авторов исследовали на линиях клеток С2С12 и ММ14 скелетных мышц мыши возможную взаимосвязь между экспрессией рецептора к фактору роста фи-бробластов и рецептора к эпидермальному фактору роста и образованием постми-тотического фенотипа клеток. Результаты исследования показали, что отсутствие экспрессии рецептора к фактору роста фибробластов не является причиной прекращения пролиферации и последующей дифференцировки по биохимическим показателям и, таким образом, приобретением клетками линии ММ14 определенного постмитотического фенотипа. Отсутствие экспрессии рецептора к эпидермальному фактору роста влияет на образование определенного постмитотического фенотипа клеток ММ14 во время дифференцировки. Механизмы, однако, остаются неизученными [39].
Данные о влиянии различных представителей семейства миогенных регулятор-ных факторов совместно с факторами роста на фенотип скелетных мышечных волокон неоднородны. Так, например, Агергаард и соавт. в 2013 г. исследовали влияние интенсивности экспрессии мРНК генов миогенного, матриксного и ростового факторов на интенсивность процесса мышечного сокращения. Целью работы явилось изучение молекулярных механизмов сигналинга клетки, ответственных за регуляцию трансляции соответствующих специфических белков. Так, авторы анализировали, как физическая нагрузка низкой (16%) и высокой (70%) интенсивности влияет на уровень экспрессии мРНК изучаемых факторов в фазе расслабления после одной сессии упражнений и 12 недель тренировок. В результате было показано, что у мужчин, подверженных высокой и низкой физической нагрузке, мышечная активность не равнозначна. Предполагают, что причина этого заключается в определенном соотношении волокон разного типа скелетных мышц. С помощью метода обратной полимеразной цепной реакции в режиме реального времени было установлено, что уровень экспрессии мРНК генов миогенного фактора 6 (му"6), миогенина, внутриклеточного белка-ингибитора циклин-зависимой киназы (р21) был достоверно выше, в то время как уровень мРНК гена миостатина был достоверно ниже в группе мужчин с высокой физической нагрузкой после одной сессии упражнений. Таким образом, авторы делают вывод, что физическая нагрузка отражается на уровне экспрессии белков, вызывающих увеличение интенсивности мышечного сокращения и впоследствии мышечную гипертрофию [40].
Противоречивыми являются данные о том, что миогенные регуляторные факторы и факторы роста принимают участие в регуляции мышечной массы, но не оказывают влияния на распределение волокон разного типа скелетных мышц. Вначале была выдвинута гипотеза, что феномен мышечной адаптации у крыс, вызванный устойчивостью к физической нагрузке в течение длительного времени, является результатом увеличения уровня экспрессии мРНК генов миогенных регуляторных факторов и инсулиноподобного фактора роста (ИФР) в скелетных мышечных во-
локнах. Однако в результате была выявлена положительная корреляция между площадью поперечного сечения волокон и повышенным уровнем экспрессии мРНК генов миогенного регуляторного фактора 5 (MyoD5), миогенина и инсулиноподоб-ного фактора роста. В то же время, несмотря на то что площадь поперечного сечения является морфологическим критерием фенотипа скелетных мышечных волокон, авторы утверждают, что повышенная экспрессия изучаемых факторов не влияет на частоту встречаемости мышечных волокон определенного фенотипа. Доказательством является тот факт, что в исследуемых мышцах крыс на фоне повышения экспрессии изучаемых факторов обнаружено равное распределение волокон типа IIX/D и IIA [41].
Авторы, занимающиеся изучением механизмов старения скелетных мышц и функциональной роли сателитных клеток в данном процессе, предполагают, что фактор роста фибробластов и его участие во внутриклеточном сигналинге являются лимитирующими факторами данного процесса. Данная гипотеза основана на изучении отдельных изолированных сателитных клеток и сателитных клеток отдельных миофибрилл и их пролиферации в течение жизненного цикла.
Так или иначе, существуют данные о том, что факторы роста совместно с мио-генными регуляторными факторами участвуют в регуляции каких-либо параметров фенотипа скелетных мышечных волокон. Особенно привлекает внимание тот факт, что в разных скелетных мышцах млекопитающих экспрессируются не только определенные факторы роста, но и рецепторы к ним. Например, известно, что трансмембранный рецептор к эпидермальным факторам роста, связанный с белком латрофи-лином (ETL), экспрессируется в гладких мышцах, кардиомиоцитах плода и взрослой особи крысы [42]. Рецепторы BAI2, BAI3 (специфические ингибиторы ангиогенеза мозга) обнаружены в поперечнополосатых и сердечных мышцах [43]. В скелетных и гладких мышцах было установлено наличие белковой молекулы CD97 [44, 45].
Возможно, что эти рецепторы включены в развитие фенотипа мышц. Одним из косвенных доказательств данного предположения является снижение локомоторной активности мышей нокаутных по CD97 за один пробег в колесе.
Молекулярное строение и функциональная активность СD97. CD97 представляет собой белковую молекулу, которая является членом семейства трансмембранных рецепторов эпидермальных факторов роста (ЭФР) адгезионного класса, сопряженных с G-белками [46, 47].
Для всех членов семейства характерно наличие семи доменов, пронизывающих мембрану (трансмембранных спиралей). Данное семейство поучило свое название за счет способности связываться с гетеротримерными G-белками. Активация рецептора начинается с взаимодействия с лигандом, что вызывает затем активацию G-белка. За счет энергии аденозин- или гуанозинтрифосфата запускается последующий внутриклеточный сигнальный процесс, активирующий аденилатциклазу, гуанилатциклазу, ионные каналы и другие белки [48]. В состав семейства семиспи-ральных рецептеров входит 5 подсемейств: рецепторы к глутомату, родопсину, секретину, адгезионные и вкусовые рецепторы второго типа. CD97 относится к адгезионному подсемейству, которое далее подразделяется на 8 групп [49].
Особенностью строения CD97 является наличие большого внеклеточного N-концевого участка молекулы (а-спирали), за счет которого данный рецептор способен связываться с различными лигандами. В состав экстраклеточного участ-
ка входят специфичные ЭФР-подобные домены, связывающиеся с эпидермальны-ми факторами роста. Количество и состав этих доменов, следовательно изоформа СD97, определяются альтернативным сплайсингом матричной РНК [50, 51].
CD97 экспрессируется в различных тканях, где его функция достаточно хорошо изучена. Впервые СD97 был обнаружен на поверхности лимфоцитов в 1994 г. [52]. Считается, что СD97 экспрессируется во всех типах лейкоцитов, причем наибольший уровень экспрессии обнаружен в миелоидных клетках [53]. Было показано, что СD97 играет роль на первых этапах миграции лейкоцитов через стенки кровеносных сосудов к очагу воспаления, связываясь с лигандом СD55, тем самым активируя макрофаги [54]. Кроме того, было выявлено, что СD97 также экспрессируется в эпителиальных клетках злокачественных опухолей щитовидной железы и желудочно-кишечного тракта [55]. Интенсивность экспрессии была различной на разных этапах дифференцировки клеток [56]. Также было показано, что СD97 экспрессируется с разной интенсивностью в гладкомышечных клетках кровеносных сосудов мочевого пузыря, бронхиолах легких, миометрии и желудочно-кишечного тракта [45]. Относительно функциональной роли CD97 в поперечнополосатой мускулатуре вопрос остается открытым.
Необходимо отметить, что данные по электронной микроскопии выявили аномалии в структуре саркоплазматического ретикулюма CD97-нокаутных мышей. Полученные результаты поднимают вопрос о внутриклеточном расположении CD97 на мембране саркоплазматического ретикулюма. В настоящий момент в литературе имеется ряд доказательств расположения CD97 на мембране саркоплазмати-ческого ретикулюма. С помощью метода флуоресцентной иммуногистохимии с анализом изображений на конфокальном лазерном микроскопе в продольных срезах скелетных мышечных волокон человека была показана колокализация CD97 с белками мембраны саркоплазматического ретикулюма: Са-АТФазой-1, Са-АТФазой-2. В частности, при высоком увеличении объектива видно, что в поперечных срезах этих же волокон CD97 имеет такой же рисунок экспрессии, как Са-АТФазы-2 [44].
Таким образом, Са-АТФаза-1 и -2 локализованы на мембране в продольной части саркоплазматического ретикулюма, можно выдвинуть гипотезу о том, что СБ97 участвует в регуляции механизмов сокращения и расслабления скелетных мышц посредством взаимодействия с Са-связывающими белками в этой части ретикулюма.
Молекулярные механизмы сокращения и расслабления скелетных мышц. Перемещение тела в пространстве, поддержание определенной позы у человека и позвоночных животных связаны с функциональной активностью скелетных мышечных волокон. Центральным механизмом в регуляции данных функций является поддержание баланса ионов кальция. Механизм мышечного сокращения запускается выходом ионов Са2+ из саркоплазматического ретикулюма в цитоплазму клетки в ответ на деполяризацию плазматической мембраны. Под этим процессом подразумевается процесс сопряжения сжатия и сокращения, который происходит в месте триадного контакта, где поперечные Т-трубочки (инвагинации) клеточной мембраны находятся в тесном контакте с терминальными цистернами саркоплазма-тического ретикулюма [57]. Было показано, что самым важным механизмом первоначальных этапов процесса сжатия-сокращения скелетных мышц является электромеханическое сопряжение между дигидропиридиновыми рецепторами, расположенными на поверхности Т-трубочек и рианодиновыми рецепторами на мембране
саркоплазматического ретикулюма [58]. Дигидропиридиновые рецепторы представляют собой медленные потенциалчувствительные Са-каналы L-типа) передающие электрический сигнал на мембрану саркоплазматического ретикулюма. Рианодино-вые рецепторы представляют собой Са-каналы саркоплазматического ретикулюма, через которые необходимые для мышечного сокращения ионы кальция поступают из саркоплазмы в цитоплазму клетки. Деполяризация плазматической мембраны приводит к изменению конформации Са-каналов L-типа, это изменение конформа-ции передается рианодиновым рецепторам, что приводит к открыванию Са-каналов саркоплазматического ретикулюма [59-63].
Повышение уровня ионов кальция в цитоплазме клеток является центральным звеном механизма скользящих нитей актомиозинового комплекса. В поперечнополосатых мышцах тяжи тропомиозина закрывают участки тонких нитей актина и блокируют взаимодействие миозиновых поперечных мостиков с мономерами актина, предотвращая тем самым сокращение. Когда уровень ионов кальция в цитоплазме повышается, они связываются с тропонином. При этом молекулы тропонин-тропо-миозинового комплекса глубже опускаются в желобки между цепочками мономеров актина, снимая тропомиозиновую блокаду прикрепления поперечных миозиновых мостиков к актиновым нитям, обнажая их активные участки. Этим обеспечивается доступ миозиновых головок к актиновым участкам и начинается циклическое образование поперечных мостиков, вызывающее сокращение мышц [25].
Важным элементом организации движения является процесс мышечного расслабления, который активируется работой саркоплазматических Са-АТФаз, которые транспортируют ионы кальция из цитоплазмы в СР с использованием энергии молекулы аденозинтрифосфата (рис.) [64-68].
Рис. Молекулярный механизм сокращения и расслабления скелетных мышечных волокон: СР — саркоплазматический ретикулюм; О) — рианодиновые рецепторы (кальциевый канал); О) — рецептор к инозитолтрифосфату; Щ — дигидропиридиновый рецептор; — №/Са-обменник; ^ — Са-АТФаза саркоплазматического ретикулюма; • — ион кальция.
Итак, структуру саркоплазматического ретикулюма можно разделить на три части: область Т-трубочек, терминальную область и продольную часть. В каждой ча-
сти на мембране или в просвете саркоплазматического ретикулюма локализованы Са-связывающие белки, которые регулируют поддержание определенного баланса ионов кальция внутри клетки. Например, к терминальной области относятся риа-нодиновые рецепторы, располагающиеся на мембране и являющиеся кальциевыми каналами, и белок кальсеквестрин, находящийся в просвете и являющийся акцептором ионов кальция. Предполагают, что кальсеквестрин участвует в регуляции работы рианодиновых рецепторов, однако каким образом и посредством каких еще белков — неизвестно [69]. Кальсеквестрин имеет 2 изоформы: первая локализована в быстрых скелетных мышечных волокнах, вторая — в медленных и сердечной мышце. Было показано, что у кальсеквестрин-1-нокаутных мышей наблюдается снижение концентрации кальция внутри саркоплазматического ретикулюма во время продолжительной сократительной активности скелетных мышц [70]. Другим ярким представителем терминальной области саркоплазматического ретикулюма является гистидин-богатый Ca-связывающий белок. Считается, что данный белок участвует в формировании триадного контакта, следовательно, в регуляции работы рианоди-новых рецепторов. У мышей, нокаутных по данному белку, наблюдалось снижение массы тела и скелетных мышц. Однако при воздействии изопротеронола гипертрофия сердечной мышцы развивалась значительно быстрее у мышей, нокаутных по гистидин-богатому Ca-связывающему белку, по сравнению с группой мышей дикого типа [71]. Представители семейства джанкто филинов и белок триадин также участвуют в формировании и поддержании структуры триадного контакта в скелетных мышцах. Отсутствие данных белков ведет к развитию морфологических аномалий и различным патологиям процессов сокращения и расслабления скелетных мышечных волокон. Так, например, у джанктофилин-1-нокаутных мышей было обнаружено аномальное строение саркоплазматического ретикулюма, уменьшение количества триадных контактов. При этом форма и размер миофибрилл, количество волокон и митохондрий мутантных мышей были сопоставимы с таковыми параметрами у мышей дикого типа. Физиологические тесты показали снижение силы сокращения в ответ на электростимуляцию у джанктофилин-1-нокаутных мышей [72]. В результате альтернативного сплайсинга также образуется несколько изоформ белка триа-дина, причем важнейшей является триск 51, которая экспрессируется в скелетных мышечных волокнах. У триадин-дефицитных мышей в m. soleus структурных аномалий в отношении саркоплазматического ретикулюма выявлено не было. В m. extensor digitorum longus была обнаружена нетрадиционная ориентация триадных контактов: часть из них изменили свое положение на продольное вместо поперечного. На орга-низменном уровне было показано, что активность скелетных мышц у триадин-нока-утных мышей снижена. Возможно, это связано с тем, что у данных мышей наблюдается пониженный уровень экспрессии белка кальсеквестрина. Противоречивым является факт повышения уровня экспрессии дигидропиридиновых рецепторов [73]. Необходимо отметить еще один хорошо изученный белок терминальной цистерны саркоплазматического ретикулюма — митсугунин 29. У митсугунин 29-нокаутных мышей были обнаружены аномалии в строении саркоплазматическом ретикулюме и Т-трубочках. На фоне увеличения сократительной активности после влияния кофеина у взрослых мутантных мышей в эмбриональном и неонатальном периодах была снижена способность к регуляции поступления ионов кальция из цитоплазмы клетки обратно в саркоплазматический ретикулюм [74-76].
Крайне важными в пределах рассматриваемой гипотезы являются белки продольной части саркоплазматического ретикулюма, так как именно здесь расположен рецептор к эпидермальным факторам роста CD97, колокализованный с Са-АТФазой.
В настоящий момент известно четыре белка, которые могут оказывать влияние на активность работы Са-АТФазы. В частности, было показано, что Са-АТФаза-2а на мембране саркоплазматического ретикулюма колокализована с двумя эндогенными молекулами: фосфоламбаном и саркалюменином [67, 77]. Механизм воздействия фосфоламбана на Са-АТФазу хорошо изучен. Известно, что в норме фосфоламбан ин-гибирует активность Са-АТФазы-2а. При повышении концентрации кальция в цитоплазме фосфоламбан фосфорилируется цАМФ, цГМФ- или кальмодулинзависимой протеинкиназой, что приводит к активации Са2+-АТФазы-2а, следовательно, к усилению потока ионов Са2+ в саркоплазматическом ретикулюме [78-81]. Неразрывную взаимосвязь работы фосфоламбана и Са-АТФазы-2а доказывает тот факт, что у фос-фоламбан-нокаутных мышей резко снижается уровень экспрессии Са-АТФазы-2а, что приводит к мышечной гипертрофии и диастолической дисфункции [82].
Несмотря на то что считается, что Са-связывающие свойства сарколюменина аналогичны таковым у кальсеквестрина, роль данного белка в регуляции циркуляции внутриклеточного кальция остается неясной [83].
Ряд авторов для выявления физиологической функции сарколюменина провели серию экспериментов на нокаутных по данному белку мышах. Было показано, что мутантные мыши были нормальными в отношении роста, веса, репродукции и физического состояния в целом. Скелетные мышечные волокна сарколюменин-дефицитных мышей, содержащие нарушения в структуре саркоплазматического ретикулюма, сохраняли нормальную силу сокращения, однако при этом более медленную фазу расслабления по сравнению с контрольной линией мышей. Более того, наблюдалось снижение активности в поглощении ионов кальция из цитоплазмы в саркоплазматический ретикулюм у опытных животных. Таким образом, экспериментальные данные предполагают, что наличие сарколюменина в саркоплазмати-ческом ретикулюме не является необходимым условием для выполнения основных мышечных функций. Вероятно, сарколюменин способствует поступлению ионов кальция в просвет саркоплазматического ретикулюма, а также поддерживает активность белковых кальциевых насосов [84].
Предполагают, что сарколипин блокирует активность работы Са-АТФазы-2а [85]. Возможно, данный эффект достигается за счет взаимодействия С-терминального конца сарколипина посредством его специфического домена с фосфоламбаном [86]. Одновременный нокаут генов белков сарколипина и фосфоламбана в сердечной мышце у мышей приводит к увеличению уровня экспрессии Са-АТФазы-2а, следовательно, к повышению уровня кальция внутри саркоплазматического ретикулюма и, как результат, к развитию гипертрофии сердечной мышцы [87]. Полученные экспериментальные данные подтверждают ВаЬи е! а1. в своих экспериментах на сарко-липин-нокаутных мышах. Отсутствие сарколипина в сердечной мышце приводит к увеличению эффективности работы Са-АТФазы-2а и повышению амплитуды сокращений предсердий. Изменений в уровнях экспрессии других Са-связывающих белков, в частности фосфоламбана, обнаружено не было. Патологий сердечной мышцы не наблюдалось [88].
Фосфолемман выполняет функцию регуляции потоков ионов через Na/K-АТФазу на наружной мембране клетки и через Са-АТФазу на внутриклеточной мембране сердечной мышцы. Предположительно фосфолемман является ингибитором Са-АТФазы [89].
Таким образом, можно предположить, что CD97 входит в состав белкового комплекса, регулирующего работу Са-АТФазы-2а скелетных мышечных волокон. Однако с какими именно Са-связывающими белками сопряжена функция CD97 в данном комплексе и каким образом он регулирует работу Са-АТФазы-2а — неизвестно.
Изучение молекулярных механизмов регуляции фенотипа скелетных мышечных волокон у млекопитающих, страдающих различными видами миопатий. В настоящее время известно несколько заболеваний и патологий скелетных мышц, напрямую связанных с нарушением механизмов регуляции фенотипа скелетных мышечных волокон. Например, одним из распространенных заболеваний является злокачественная гипертермия — фармакогенетический дефект скелетных мышц. Данное заболевание сопровождается повышением уровня метаболизма и температуры тела, окостенением мышечной ткани. Причиной возникновения злокачественной гипертермии является фармакологическое воздействие галогенсодержащими ингаляционными анестетиками и деполяризующими плазмалемму миорелаксанта-ми: галотаном и сукцинилхолином соответственно [90, 91]. Считается, что данные агенты вызывают неконтролируемое мышечное сокращение, что приводит к повышенному гидролизу АТФ, ацидозу, цианозу и нарушению терморегуляции [92]. Во-первых, неконтролируемое мышечное сокращение обусловлено нарушением механизмов регуляции поступления ионов кальция из саркоплазматического ретику-люма в цитоплазму клеток. Так, эксперименты, проведенные in vitro на биопсийный образцах скелетных мышц пациентов, страдающих злокачественной гипертермией, показали, что исследуемые мышечные волокна более чувствительны к низким концентрациям кофеина и галотана по сравнению с образцами мышц здоровой группы пациентов [93]. Во-вторых, генетический анализ выявил мутацию в гене рианоди-новых рецепторов 1 (RyR1) у свиней, страдающих злокачественной гипертермией
[94]. В-третьих, у свиней, страдающих злокачественной гипертермией, концентрация ионов кальция в цитоплазме мышечных волокон была значительно выше по сравнению с контрольной группой. Более того, исследуемые волокна показали сильную чувствительность в ответ на влияние кофеина и галотана и низкую чувствительность в ответ на воздействие высокими концентрациями кальция и магния
[95]. В-четвертых, у пациентов с данным заболеванием обнаружены четыре разные мутации гена рианодиновых рецепторов 1 (RyR1), которые приводят к увеличению чувствительности данных кальциевых каналов при деполяризации наружной плазматической мембраны посредством дигидропиридиновых рецепторов и при влиянии различными активаторами [96, 97].
Другим не менее известным заболеванием, также связанным с нарушением работы рианодиновых рецепторов, является медленно прогрессирующее поражение сердцевины мышечных волокон. При биопсии пораженных скелетных мышц в сердцевине мышечных волокон выявлено отсутствие митохондрий, некоторых элементов саркоплазматической сети, а также ферментов окислительного типа обмена. Известно, что одна из мутаций гена рианодиновых рецепторов 1 (RyR1) в определенном участке белка (регион 3) препятствует активации данного рецептора, сле-
довательно выходу кальция в цитоплазму клетки [98]. Более того, дезактивация рианодиновых рецепторов приводит к нарушению механизма сопряжения-сжатия с дигидропиридиновыми рецепторами, что является первой ступенью начала процесса мышечного сокращения [99].
Миопатия Броди была впервые описана в 1996 г. Ирвином Броди. Это редкий генетический аутосомно-рецессивный синдром, который сопровождается мышечными судорогами и нарушением моторики мышц в процессе расслабления после физической нагрузки. Синдром касается нарушения работы мышц рук, ног и глазных век [100]. Позднее было установлено, что причинами данного синдрома могут являться: мутация в гене ATP2A1, который кодирует Са-АТФазу-1 [101], или нарушение работы сарколипина, который также регулирует активность Са-АТФазы-1 [102]. Доказательством данного факта являются снижение активности Са-АТФазы-1 и значительное увеличение временного интервала, необходимого для восстановления базального уровня ионов кальция внутри саркоплазматического ретикулюма, после сокращения мышц у пациентов, страдающих синдромом Броди [103].
Таким образом, литературные данные свидетельствуют о том, что различные виды миопатий напрямую связаны с регуляцией работы рианодиновых рецепторов, кальций-связывающих белков, Са-АТФаз. Функциональная активность данных белков лежит в основе механизмов регуляции физиологического критерия фенотипа скелетных мышечных волокон. Нарушение работы данных белков, мутации в их генах влекут за собой развитие различных мышечных аномалий и заболеваний.
Анализ литературных данных показал, что исследование молекулярных механизмов регуляции фенотипа скелетных мышечных волокон является важной и актуальной темой. Становление определенного фенотипа скелетных мышечных волокон — многоступенчатый сложный процесс. В регуляцию данного процесса вовлечены различные молекулярные компоненты. Механизмы взаимодействия различных белковых факторов между собой в данном процессе широко изучаются в настоящее время. Исследование различных заболеваний мышц с точки зрения нарушения молекулярных механизмов регуляции фенотипа мышечных волокон является ведущей областью современной миологии.
Литература
1. Ranvier L. De quelques faits relatifs 'a l'histologie et 'a la physiologic des muscles strikes // Arch. Physiol. norm. path. 1874. Vol. 6. P. 1-15.
2. Olson C. B., Swett C. P. Effect of prior activity on properties of different types of motor units // J. Neu-rophysiol. 1971. Vol. 34. P. 1-16.
3. Close R. Dynamic properties of mammalian skeletal muscles // Physiol. Rev. 1972. Vol. 52. P. 129-197.
4. Kordylewski L. Morphology of muscle fibres in amphibian submandibular muscle Z // Mikrosk. Anat. Forsch. 1979. Vol. 93 (2). P. 225-243.
5. Lannergren J., Smith R. S. Types of muscle fibres in toad skeletal muscle // Acta physiol. Scand. 1966. Vol. 68. P. 263-274.
6. Burke R. E. Motor unit types of cat triceps surae muscle // J. Physiol. 1967. Vol. 193. P. 141-160.
7. Edstroem L., Kugelberg E. Histochemical composition, distribution of fibres and fatiguability of single motor units // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 1968. Vol. 31. P. 424-433.
8. Owen V. J., Lamb G. D., Stephenson D. G., Fryer M. W. Relationship between depolarization-induced force responses and Ca2+ content in skeletal muscle fibres of rat and toad // J. Physiol. 1997. Vol. 498 (3). P. 571-586.
9. Louch W. E., Vangheluwe P., Bito V. et al. Phospholamban ablation in hearts expressing the high affinity SERCA2b isoform normalizes global Ca2+ homeostasis but not Ca2+-dependent hypertrophic signaling // Am. J. Physiol. Heart Circ. 2012. Vol. 302 (12). P. 2574-2582.
10. Punkt K., Kuschea T., Guntherb S. et al. Changes in metabolic profile and population of skeletal muscle fibers of mice overexpressing calsequestrin: Influence of losartan // Acta Histochemica. 2011. Vol. 113. P. 547-555.
11. Punkt K., Fritzsche M., Stockmar C. et al. Nitric oxide synthase in human skeletal muscles related to defined fibre types // Histochem. Cell Biol. 2006. Vol. 125 (5). P. 567-573.
12. Punkt K. Fibre types in skeletal muscles // Adv. Anat. Embryol. Cell. Biol. 2002. Vol. 162. P. 1-112.
13. Liu Y., Kranias E. G., Schneider M. F. Regulation of Ca21 handling by phosphorylation status in mouse fast- and slow-twitch skeletal muscle fibers // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 1997. Vol. 273. P. 1915-1924.
14. Zhao, Yamazaki D., Park K. et al. Ca Overload and Sarcoplasmic Reticulum Instability in tric-a Null Skeletal Muscle // The Journal of biological chemistry. 2010. Vol. 285 (48). P. 37370-37376.
15. Tjondrokoesoemo A., Park K. H., Ferrante. et al. Disrupted Membrane Structure and Intracellular Ca Signaling in Adult Skeletal Muscle with Acute Knockdown of Bin1 // PLoS One. 2011. Vol. 6 (9). P. 25740.
16. Blaauw B., Piccolo P., Rodriguez L. et al. No evidence for inositol 1,4,5-trisphosphate-dependent Ca-release in isolated fibers of adult mouse skeletal muscle // J. Gen. Physiol. Vol. 140 (2). P. 235-241.
17. Ferreira J. C. B., Bacurau A. V., Bueno Junior C. R. et al. Aerobic exercise training improves Ca21 handling and redox status of skeletal muscle in mice // Experimental Biology and Medicine. 2010. Vol. 235. P. 497-505.
18. Calderón J. C., Bolaños P., Torres S. H. et al. Different fibre populations distinguished by their calcium transient characteristics in enzymatically dissociated murine flexor digitorum brevis and soleus muscles // J. Muscle Res. Cell Motil. 2009. Vol. 30 (3-4). P. 125-137.
19. Carlsen F., Knappeis G. G. The fine structure of the Z disc in skeletal muscle revealed by electron microscopy // Dan. Med. Bull. 1962. P. 9-18.
20. Knappeis G. G., Carlsen F. The ultrastructure of the Z disc in skeletal muscle // J. Cell Biol. 1962. Vol. 13. P. 323-335.
21. Huxley H. E. Electron microscope studies of the organisation of the filaments in striated muscle // Biochim. et Biophysic. Acta. 1953. Vol. 12. P. 387-394.
22. Hanson E. J., Huxley H. E. Structural basis of the cross-striations in muscle // Nature. 1953. Vol. 172 (4377). P. 530-532.
23. Spiro D. The ultrastructure of striated muscle at various sarcomere lengths // J. Biophys. Biochem. Cytol. 1956. Vol. 2 (4). P. 157-162.
24. Mommaerts W. F. The reaction between actomyosin and adenosine triphosphate // J. Gen. Physi-ol. 1948. Vol. 31(4). P. 361-375.
25. Huxley A. F., Niedergerke R. Structural changes in muscle during contraction; interference microscopy of living muscle fibres // Nature. 1954. Vol. 173 (4412). P. 971-973.
26. Ingwall J. S., Morales M. F., Stockdale F. E. Creatine and the control of myosin synthesis in differentiating skeletal muscle // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1972. Vol. 69 (8). P. 2250-2253.
27. Goodman C. A., Kotecki J. A., Jacobs B. L. et al. Muscle fiber type-dependent differences in the regulation of protein synthesis // PLoS One. 2012. Vol. 7 (5). P. 1-11.
28. Hanson J., Lowy J. The structure of F-actin and of actin filaments isolated from muscle // J. Mol. Biol. 1963. Vol. 6. P. 46-60.
29. Littlefield R., Fowler V. M. De ning actin lament length in striated muscle: Rulers and caps or dynamic stability // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 1998. Vol. 14. P. 487-525.
30. Papa I., Astier C., Kwiatek O. et al. Alpha actinin-CapZ, an anchoring complex for thin lamentsin Z-line // J. Muscle Res. Cell Motil. 1999. Vol. 20. P. 187-197.
31. Bailey K. Tropomyosin: a new asymmetric protein component of the myofibril // Biochem. J. 1948. Vol. 43 (2). P. 271-279.
32. Ebashi S., Kodama A. A new protein factor promoting aggregation of tropomyosin // J. Biochem. 1965. Vol. 58 (1). P. 107-108.
33. Yasui B., Fuchs F., Batoos F. N. The role of the SH groups of tropomyosin and troponin in the calcium control of actomyosin contractility // J. Biol. Chem. 1968. Vol. 243 (4). P. 735-742.
34. Wright J., Huang Q. Q., Wang K. Nebulin is a full-length tem- plate of actin lamentsin the skeletal muscle sarcomere: an immunoelectron microscopic study of its orientation and span with site-speci c monoclonal antibodies // J. Muscle Res. Cell Motil. 1993. Vol. 14. P. 476-483.
35. Gokhin D. S., Kim N. E., Lewis S. A. et al. Thin-filament length correlates with fiber type in human skeletal muscle // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2012. Vol. 302 (3). P. 555-565.
36. Кузнецова Л. А., Чистякова О. В. Экспериментальные модели сахарного диабета 1-го и 2-го типов у крыс: регуляция активности гликогенсинтетазы пептидами инсулинового суперсемейства
и эпидермальным фактором роста в скелетных мышцах // Медицинская экспертиза и право. 2012. Т. 1. С. 22-28.
37. Parvaresh K. C., Huber A. M., Brochin R. L. et al. Acute vascular endothelial growth factor expression during hypertrophy is muscle phenotype specific and localizes as a striated pattern within fibres // Exp. Physiol. 2010. Vol. 95 (11). P. 1098-1106.
38. Ieronimakis N., Balasundaram G., Rainey S. et al. Absence of CD34 on Murine Skeletal Muscle Satellite. Cells Marks a Reversible State of Activation during Acute Injury // PLoS One. 2010. Vol. 5 (6). P. 1-16.
39. Olwin B. B., Hauschka S. D. Cell Surface Fibroblast Growth Factor and Epidermal Growth Factor Receptors Are Permanently Lost during Skeletal Muscle Terminal Differentiation in Culture // The Journal of Cell Biology. 1988. Vol. 107. P. 761-769.
40. Agergaard J., Reitelseder S., Pedersen T. G. et al. Myogenic, matrix, and growth factor mRNA expression in human skeletal muscle: effect of contraction intensity and feeding // Muscle Nerve. 2013. Vol. 47 (5) P. 748-759.
41. Aguiar A. F., Vechetti-Junior I. J., Alves de Souza R. W. et al. Myogenin, MyoD and IGF-I regulate muscle mass but not fiber-type conversion during resistance training in rats // Int. J. Sports Med. 2013. Vol. 34 (4). P. 293-301.
42. Nechiporuk T., Urness L. D., Keating M. T. ETL, a novel seven-transmembrane receptor that is de-velopmentally regulated in the heart. ETL is a member of the secretin family and belongs to the epidermal growth factor-seven-transmembrane subfamily// J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276 (6). P. 4150-4157.
43. Shiratsuchi T., Nishimori H., Ichise H. et al. Cloning and characterization of BAI2 and BAI3, novel genes homologous to brain-specific angiogenesis inhibitor 1 (BAI1) // Cytogenet. Cell Genet. 1997. Vol. 79 (12). P. 103-108.
44. Schneider R., Gebhardt C., Sittig D. et al. CD97 knock-out mice show a disturbed structure of the sarcoplasmatic reticulum (SR) in skeletal muscles // J. Muscle Res. Motil. (XXXVIth European Muscle Conference of the European Society for Muscle Res, Stockholm, Sweeden). 2007. P. 15.
45. Aust G., Wandel E., Boitze C. et al. Diversity of CD97 in smooth muscle cells (SMCs) // Cell Tissue Res. 2006. Vol. 323. P. 1-9.
46. Kwakkenbos M. J., Kop E. N., Stacey M. et al. The human EGF-TM7 family: a postgenomic view // Im-munogenetics. 2004. Vol. 55. P. 655-666.
47. Yona S., Lin H. H., Siu W. O. et al. Adhesion-GPCRs: emerging roles for novel receptors // Trends Biochem. Sci. 2008. Vol. 33. P. 491-500.
48. Oldham W. M., Hamm H. E. Heterotrimeric G protein activation by G-protein-coupled receptors // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2008. Vol. 9. P. 60-71.
49. Lagerstrom M. C., Schioth H. B. Structural diversity of G protein-coupled receptors and significance for drug discovery // Nat. Rev. Drug. Discov. 2008. Vol. 7. P. 339-357.
50. Hamann J., Vogel B., van Schijndel G. M. et al. The seven-span transmembrane receptor CD97 has a cellular ligand (CD55, DAF) // J. Exp. Med. 1996. Vol. 184. P. 1185-1189.
51. Gray J.X., Haino M., Roth M. J. et al. CD97 is a processed, seven-transmembrane, heterodimeric receptor associated with inflammation // J. Immunol. 1996. Vol. 157. P. 5438-5447.
52. Eichler W., Aust G., Hamann D. Characterization of the early activation-dependent antigen on lymphocytes defined by the monoclonal antibody BL-Ac(F2)// Scand. J. Immunol. 1994. Vol. 39. P. 111-115.
53. Kop E. N., Matmati M., Pouwels W. et al. Differential expression of CD97 on human lymphocyte subsets and limited effect of CD97 antibodies on allogeneic T-cell stimulation // Immunol. Lett. 2009. Vol. 123. P. 160-168.
54. Kop E. N., Kwakkenbos M. J., Teske G. J. et al. Identification of the epidermal growth factor-TM7 receptor EMR2 and its ligand dermatan sulfate in rheumatoid synovial tissue // Arthritis Rheum. 2005. Vol. 52. P. 442-450.
55. Jaspars L. H., Vos W., Aust G. et al. Tissue distribution of the human CD97 EGF-TM7 receptor // Tissue Antigens. 2001. Vol. 57. P. 325-331.
56. Aust G., Eichler W., Laue S. et al. CD97: a dedifferentiation marker in human thyroid carcinomas // Cancer. Res. Vol. 57. P. 1798-1806.
57. Schneider M. F., Chandler W. K. Voltage dependent charge movement of skeletal muscle: a possible step in excitation-contraction coupling // Nature. 1973. Vol. 242. P. 244-246.
58. Takeshima H., Iino M., Takekura H. et al. Excitation-contraction uncoupling and muscular degeneration in mice lacking functional skeletal muscle ryanodine-receptor gene // Nature. 1994. Vol. 369. P. 556-559.
59. Endo M. Calcium release from the sarcoplasmic reticulum // Physiol. Rev. 1977. Vol. 57 (1). P. 71-108.
60. Berridge M. J., Lipp P., Bootman M. D. The versatility and universality of calcium signaling // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2000. Vol. 1. P. 11-21.
61. Ogawa Y., Kurebayashi N., Murayama T. Ryanodine receptor isoforms in excitation- ontraction coupling // Adv. Biophys. 1999. Vol. 36. P. 27-64.
62. Takekura H., Franzini-Armstrong C. Correct targeting of dihydropyridine receptors and triadin in dyspedic mouse skeletal muscle in vivo // Dev. Dyn. 1999. Vol. 214. P. 372-380.
63. Powell J. A., Petherbridge L., Flucher B. E. Formation of triads without the dihydropyridine receptor alpha subunits in cell lines from dysgenic skeletal muscle // J. Cell Biol. 1996. Vol. 134. P. 375-387.
64. Mouller J. V., Juul B., le Maire M. Structural organization, ion transport, and energy transduction of P-type ATPases // Biochim. Biophys. Acta. 1996. Vol. 1286. P. 1-51.
65. Mintz E., Guillain F. Ca2+ transport by the sarcoplasmic reticulum ATPase // Biochim. Biophys. Acta. 1997. Vol. 1318. P. 52-70.
66. Periasamy M., Kalyanasundaram A. SERCA pump isoforms: their role in calcium transport and disease // Muscle Nerve. 2007. Vol. 35 (4). P. 430-442.
67. Vittone L., Mundina-Weilenmann C., Mattiazzi A. Phospholamban phosphorylation by CaMKII under pathophysiological conditions // Front Biosci. 2008. Vol. 1 (13). P. 5988-6005.
68. Tada M., Yabuki M., Toyofuku T. Molecular regulation of phospholamban function and gene expression // Ann. NY Acad. Sci. 1998. Vol. 853. P. 116-129.
69. Royer L., Ríos E. Deconstructing calsequestrin. Complex buffering in the calcium store of skeletal muscle // J. Physiol. 2009. Vol. 587. P. 3101-3111.
70. Canato M., Scorzeto M., Giacomello M. et al. Massive alterations of sarcoplasmic reticulum free calcium in skeletal muscle fibers lacking calsequestrin revealed by a genetically encoded probe // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. Vol. 107 (51). P. 22326-22331.
71. Jaehnig E. J., Heidt A. B., Greene S. B. et al. Increased susceptibility to isoproterenol-induced cardiac hypertrophy and impaired weight gain in mice lacking the histidine-rich calcium-binding protein // Mol. Cell. Biol. 2006. Vol. 26 (24). P. 9315-9326.
72. Hirata Y., Brotto M., Weisleder N. et al. Uncoupling store-operated Ca2+ entry and altered Ca2+ release from sarcoplasmic reticulum through silencing of junctophilin genes // Biophys. J. 2006. Vol. 90 (12). P. 4418-4427.
73. Oddoux S., Brocard J., Schweitzer A. et al. Triadin deletion induces impaired skeletal muscle function // J. Biol. Chem. 2009. Vol. 284 (50). P. 34918-34929.
74. Kurebayashi N., Takeshima H., Nishi M. et al. Changes in Ca2+ handling in adult MG29-deficient skeletal muscle // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2003. Vol. 310. P. 1266-1272.
75. Nagaraj R. Y., Nosek C. M., Brotto M. A. et al. Increased susceptibility to fatigue of slow- and fast-twitch muscles from mice lacking the MG29 gene // Physiol. Genom. 2000. Vol. 4. P. 43-49.
76. Pan Z., YangD., Nagaraj R. Y. et al. Dysfunction of storeoperated calcium channel in muscle cells lacking mg29 // Nat. Cell Biol. 2002. Vol. 4. P. 379-383.
77. O'Connell K., Gannon J., Doran P., Ohlendieck K. Reduced expression of sarcalumenin and related Ca2+-regulatory proteins in aged rat skeletal muscle // Exp. Gerontol. 2008. Vol. 43 (10). P. 958-961.
78. de Jonge H. W., van der Wiel C. W., Eizema K. et al. Presence of SERCA and calcineurin during fetal development of porcine skeletal muscle // J. Histochem. Cytochem. 2006. Vol. 54 (6). P. 641-648.
79. Singh P., Salih M., Tuana B. S. Alpha-kinase anchoring protein alphaKAP interacts with SERCA2A to spatially position Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II and modulate phospholamban phosphorylation // J. Biol. Chem. 2009. Vol. 284 (41). P. 28212-28221.
80. Vittorini S., Storti S., Parri M. S. et al. SERCA2a, phospholamban, sarcolipin, and ryanodine receptors gene expression in children with congenital heart defects // Mol. Med. 2007. Vol. 13 (1-2). P. 105-111.
81. Chen Z., Akin B. L., Jones L. R. Ca2+ binding to site I of the cardiac Ca2+ pump is sufficient to dissociate phospholamban // J. Biol. Chem. 2010. Vol. 285 (5). P. 3253-3260.
82. Louch W. E., Vangheluwe P., Bito V. et al. Phospholamban ablation in hearts expressing the high affinity SERCA2b isoform normalizes global Ca2+ homeostasis but not Ca2+-dependent hypertrophic signaling // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2012. Vol. 302 (12). P. 2574-2582.
83. Shimura M., Minamisawa S., Takeshima H. et al. Sarcalumenin alleviates stress-induced cardiac dysfunction by improving Ca2+ handling of the sarcoplasmic reticulum // Cardiovasc. Res. 2008. Vol. 77 (2). P. 362-370.
84. Yoshida M., Minamisawa S., Shimura M. et al. Impaired Ca2+ Store Functions in Skeletal and Cardiac Muscle Cells from Sarcalumenin-deficient Mice // The journal of biological chemistry. 2005. Vol. 280 (5). P. 3500-3506.
85. Winther A. M., Bublitz M., Karlsen J. L. et al. The sarcolipin-bound calcium pump stabilizes calcium sites exposed to the cytoplasm // Nature. 2013. Vol. 495 (7440). P. 265-269.
86. Gorski P. A., Glaves J. P., Vangheluwe P. et al. Sarco/endoplasmic reticulum calcium ATPase (SERCA) inhibition by sarcolipin is encoded in its luminal tail // J. Biol. Chem. 2013. Vol. 288 (12). P. 8456-8467.
87. Shanmugam M., Gao S., Hong C., Fefelova N. et al. Ablation of phospholamban and sarcolipin results in cardiac hypertrophy and decreased cardiac contractility // Cardiovasc. Res. 2011. Vol. 89 (2). P. 353-361.
88. Babu G. J., Bhupathy P., Timofeyev V. et al. Ablation of sarcolipin enhances sarcoplasmic reticulum calcium transport and atrial contractility // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007. Vol. 104 (45). P. 17867-17872.
89. Tucker A. L., Song J., Zhang X. Q. et al. Altered contractility and [Ca2+]i homeostasis in phospho-lemman-deficient murine myocytes: role of Na+/Ca2+ exchange // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2006. Vol. 291 (5). P. 2199-2209.
90. Jurkat-Rott K., McCarthy T., Lehmann-Horn F. Genetics and pathogenesis of malignant hyperthermia // Muscle Nerve. 2000. Vol. 23. P. 4 -17.
91. Mickelson J. R., Louis C. F. Malignant hyperthermia: excitation-contraction coupling, Ca2+ release channel, and cell Ca2+ regulation defects // Physiol. Rev. 1996. Vol. 76. P. 537-592.
92. Apkon M. Cellular physiology of skeletal, cardiac and smooth muscle // Medical physiology: a cellular and molecular approach. 2003. P. 230-254.
93. MacLennan D. H., Phillips M. S. Malignant hyperthermia // Science. 1992. Vol. 256. P. 789-794.
94. Fujii J., Otsu K., Zorzato F. et al. Identification of a mutation in porcine ryanodine receptor associated with malignant hyperthermia //Science. 1991. Vol. 253. P. 448-451.
95. Dirksen R. T., Avila G. Altered ryanodine receptor function in central core disease: leaky or uncoupled Ca2+ release channels // Trends Cardiovasc. Med. 2002. Vol. 12. P. 189-197.
96. Ikemoto N., Yamamoto T. Regulation of calcium release by interdomain interaction within ryanodine receptors // Front. Biosci. 2002. Vol. 7. P. 671-683.
97. Yamamoto T., El-Hayek R., Ikemoto N. Postulated role of interdomain interaction within the ryanodine receptor in Ca2+ channel regulation // J. Biol. Chem. 2000. Vol. 275. P. 11618-11625.
98. Du G. G., Khanna V K., Guo X., MacLennan D. H. Central core disease mutations R4892W, I4897T and G4898E in the ryanodine receptor isoform 1 reduce the Ca2_sensitivity and amplitude of Ca2_-depen-dent Ca2_ release // Biochem. J. 2004. Vol. 382. P. 557-564.
99. Avila G., O'Brien J. J., Dirksen R. T. Excitation — contraction uncoupling by a human central core disease mutation in the ryanodine receptor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. Vol. 98. P. 4215-4220.
100. Brody I. A. Muscle contracture induced by exercise: a syndrome attributable to decreased relaxing factor // J. Med. 1969. Vol. 281. P. 187-192.
101. Odermatt A., Taschner P. E., Khanna V. K. et al. Mutations in the gene-encoding SERCA1, the fast-twitch skeletal muscle sarcoplasmic reticulum Ca2-ATPase, are associated with Brody disease // Nat. Genet. 1996. Vol. 14. P. 191-194.
102. MacLennan D. H. Ca2-signalling and muscle disease // J. Biochem. 2000. Vol. 267. P. 5291-5297.
103. Benders A. A., Veerkamp J. H., Oosterhof A. et al. Ca2-homeostasis in Brody's disease: a study in skeletal muscle and cultured muscle cells and the effects of dantrolene and verapamil // J. Clin. Invest. 1994. Vol. 94. P. 741-748.
Статья поступила в редакцию 16 декабря 2013 г.
Контактная информация
Зырянова Татьяна Юрьевна — магистр биологии; [email protected]
Zyryanova Tatiana Y. — Master of Biology; [email protected]
