Изучение кожной фототоксичности борхлорина - нового фотосенсибилизатора в лиофилизированной липосомальной лекарственной форме Текст научной статьи по специальности «Ветеринарные науки»

50

МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»

О.И. Коняева1. Н.Ю. Кульбачевская1,

Н.П. Ермакова1, Н.Б. Морозова2,

Р.И. Якубовская2, В.М. Бухман1, Т.И. Малова3

ИЗУЧЕНИЕ КОЖНОЙ ФОТОТОКСИЧНОСТИ

БОРХЛОРИНА - НОВОГО ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРА

В ЛИОФИЛИЗИРОВАННОЙ ЛИПОСОМАЛЬНОЙ

ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЕ

ФГБУ «РОНЦим. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва; 2ФГБУ НМИРЦМинздрава России, Москва; 3ООО «ВЕТА-Гранд», Москва

Введение. Борированный хлорин е6 синтезирован в Институте элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН. В фотосенсибилизатор был введен бор, что позволяет дополнить фотодинамическую терапию бор-нейтронозахватной терапией. В РОНЦ им. Н.Н. Блохина разработана лиофилизированная липосомальная лекарственная форма (ЛЛЛФ) борхлорина.

Цель исследования — показать безопасность использования ЛЛЛФ борхлорина в тесте кожной фототоксичности у животных.

Материалы и методы. Работа проведена на 60 мышах-самках, гибридах [С57Б1/61хСВА] F1. Изучена фармакоки-нетика ЛЛЛФ борхлорина в коже, мышцах, жировой ткани, глазах, печени и крови здоровых мышей с использованием флуоресцентного анализа. Для изучения кожной фототоксичности выбраны интервалы облучения: 3, 24 и 72 ч после однократного внутривенного введения препарата в терапевтической дозе 5,0 мг/кг. Облучение проводили светодиодным источником красного света, разработанным в ГНЦ «НИОПИК», с максимумом длины волны 661 ± 16 нм. Плотность мощности составила 95 мВт/см2, плотность энергии — 150 Дж/см2, время облучения — 26,3 мин.

Результаты. При изучении фармакокинетики показано, что препарат в течение 3 ч накапливается в коже, достигая максимального значения, а через 48 ч уже не регистрируется. В мышце и глазах нормированная флуоресценция (НФ) препарата не определяется через 5 сут. В жировой ткани НФ регистрируется в течение 5 сут. В печени остаточное количество НФ препарата определяется > 5 сут. В крови НФ препарата регистрировалась в течение 2 сут. Результаты изучения фототоксичности показали, что у всех животных после облучения в течение первых суток развивался отек, интенсивность которого зависела от интервала времени между введением препарата и облучением. При облучении через 3 ч после введения препарата время сохранения отека составило 17,7 ± 1,0 сут; через 24 ч — 5,0 ± 0,1 сут; через 72 ч — 4,0 ± 0,1 сут и у контрольных животных — 2,0 ± 0,1 сут. Полученные данные свидетельствуют о снижении кожной фототоксичности препарата через 24 ч после введения в 3,5 раза, а через 72 ч — в 4,4 раза. На 2-е сутки наблюдения у животных, облученных через 3 и 24 ч после введения препарата, образовывался некротический струп. При облучении через 3 сут струпы отсутствовали. Время сохранения струпа составило 18,0 ± 0,7 и 8,3 ± 0,7 сут соответственно.

Заключение. ЛЛЛФ борхлорина обладает низкой кожной токсичностью в дозе 5,0 мг/кг. При использовании ЛЛЛФ борхлорина в терапевтической дозе световой режим целесообразно соблюдать в течение 4 сут.

О.И. Коняева1, Н.Ю. Кульбачевская1, Н.П. Ермакова1 В. А. Чалей1, И. Б. Меркулова1, Т. В. Абрамова1, В.М. Бухман1, Т.И. Малова2

ТОКСИЧНОСТЬ НОВОГО ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРА БОРХЛОРИНА В ЛИОФИЛИЗИРОВАННОЙ ЛИПОСОМАЛЬНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЕ

ФГБУ «РОНЦим. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва; 2ООО «ВЕТА-Гранд», Москва

Введение. Борированный хлорин е6 синтезирован в Институте элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН. В РОНЦ им. Н.Н. Блохина разработана лиофилизированная липосомальная лекарственная форма (ЛЛЛФ) борхлорина.

Цель исследования — изучение субхронической токсичности ЛЛЛФ борхлорина на собаках, а также ее местно-раздражающего и аллергизирующего действия.

Материалы и методы. Работа проведена на 6 здоровых собаках породы английский бигль, полученных из разведения РОНЦ им. Н.Н. Блохина. Препарат вводили собакам внутривенно ежедневно 5-кратно в 2 суммарных дозах 2,5 и 5 мг/кг (дозы препарата были лимитированы объемом при максимально возможной концентрации — 0,25 мг/мл). Срок наблюдения после курса введения — 30 сут. Аллерги-зирующее действие изучали на 60 морских свинках-самках, полученных из питомника ГУ НЦ биомедицинских технологий филиал «Андреевка»; местно-раздражающее действие — на 12 кроликах, полученных из ОПХ «Манихино».

Результаты. ЛЛЛФ борхлорина в изученных суммарных дозах не вызывала видимых проявлений локальной токсичности (местнораздражающего действия) и внешних проявлений интоксикации (общетоксического действия). Препарат вызывал небольшие недозозависимые изменения в периферической крови собак-самок: уменьшение количества лейкоцитов и увеличение скорости оседания эритроцитов (суммарная доза 2,5 мг/кг), уменьшение количества эритроцитов, гемоглобина, показателей гематокрита, снижение среднего объема тромбоцитов и тромбокрита, увеличение (в 3 раза) количества тромбоцитов (суммарная доза 5,0 мг/кг), недозозависимое снижение относительного количества лимфоцитов. Препарат вызывал у собаки-самки (суммарная доза 2,5 мг/кг) небольшое увеличение содержания мочевины в сыворотке крови, на вскрытии на 30-е сутки обнаружена морфологическая картина гло-мерулонефрита и пиелонефрита. ЛЛЛФ борхлорина в суммарной дозе 5,0 мг/кг вызывала функциональные и морфологические проявления кардиотоксичности. Препарат не оказывал влияния на углеводный обмен, морфофунк-циональное состояние поджелудочной железы и печени.

Заключение. Определены уровни токсических доз: суммарная доза 2,5 мг/кг охарактеризована как низкая токсическая доза (умеренные морфофункциональные изменения в органах и тканях животных, обратимые к концу наблюдения), суммарная доза 5,0 мг/кг — как высокая токсическая доза (значительные необратимые морфофунк-циональные изменения в органах и тканях собак). Отмечены небольшие половые различия в токсическом действии препарата (самки более чувствительны к ЛЛЛФ борхлорина). Установлено, что ЛЛЛФ борхлорина в фиксированной концентрации 0,25 мг/мл не вызывает мест-

№1 / том 15 / 2016

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ