CC BY
60
l0
Є
Вакцинация в современном мире
В.В. Ботвиньева, Л.С. Намазова, А.Г. Гайворонская, Е.Г. Филянская
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Изучение эффективности и безопасности вакцинации против гемофильной инфекции типа В у детей раннего возраста
В ДАННОЙ СТАТЬЕ ОБСУЖДАЕТСЯ ПРОБЛЕМА БАКТЕРИОНОСИТЕЛЬСТВА ГЕМОФИЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ. ПРЕДСТАВЛЕН ШИРОКИЙ СПЕКТР БОЛЕЗНЕЙ, ЭТИОЛОГИЧЕСКИМ ФАКТОРОМ КОТОРЫХ ВЫСТУПАЕТ HAEMOPHILUS INFLUENZAE. ЕДИНСТВЕННЫМ НАДЕЖНЫМ СРЕДСТВОМ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ЯВЛЯЕТСЯ АКТИВНАЯ ИММУНИЗАЦИЯ. АВТОРЫ, ОСНОВЫВАЯСЬ НА СОБСТВЕННОМ ОПЫТЕ, ДЕМОНСТРИРУЮТ БЕЗОПАСНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЯЕМОЙ ВАКЦИНЫ, А ТАКЖЕ ДАЮТ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ОПТИМИЗАЦИИ ВАКЦИНАЦИИ У ЭТОЙ КАТЕГОРИИ ДЕТЕЙ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ГЕМОФИЛЬНАЯ ИНФЕКЦИЯ, ВАКЦИНАЦИИ, ДЕТИ.
Контактная информация:
Гайворонская Анна Геннадьевна, врач педиатр-иммунолог отделения вакцинопрофилактики детей с отклонениями состояния здоровья детей НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва,
Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел. (499) 134-20-92 Статья поступила 17.03.2008 г., принята к печати 14.08.2008 г.
Haemofilus influenzae, относящаяся к семейству Pasteurellaceae, представляет собой маленькие (1x0,3 мкм) грамотрицательные, неподвижные, полиморфные, неспорообразующие палочки (или коккобациллы) [1]. Различают капсулообразующие (капсулированные) и не образующие капсул (некапсулированные) штаммы гемофильной палочки. Они являются факультативными анаэробами. Капсулированные штаммы Haemophilus influenzae подразделены на 6 сероти-пов (a, b, c, d, e, f) в зависимости от антигенных свойств капсулы. Наличие капсулы имеет большое клиническое значение, так как она является основным фактором вирулентности. Большинство инвазивных инфекций вызывается штаммами H. influenzae типа b (Hib). Капсула Hib состоит из полирибозил-ри-битол-фосфата (PRP), определяющего более высокую вирулентность микроорганизма по сравнению с другими капсульными типами. H. influenzae является исключительно человеческим патогеном. Передача Hib происходит воздушнокапельным путем или при контакте с инфицированным материалом как от бессимптомных носителей, так и от больных. Но контагиозность невелика, в связи с чем заболевание не носит эпидемического характера. Только у небольшого процента лиц, контактировавших с возбудителем, в дальнейшем развиваются клинические проявления болезни [2].
Бактерионосительство Haemophilus influenzae типа b (Hib) весьма широко распространено среди детей раннего возраста. Исследования, проведенные в НИИ педиатрии НЦЗД РАМН в 1994-1997 гг., показали, что Hib можно выделить у 4,3% здоровых детей в возрасте до 5 лет [3].
V.V. Botvinieva, L.S. Namazova, A.G. Gayvoronskaya, E.G. Filyanskaya
Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Studying the efficiency and safety of vaccination against hemophilic infections type B of infants
THIS ARTICLE TAKES UP THE ISSUE OF CARRYING HEMOPHILIC BACTERIA
INFECTIONS. IT REPRESENTS A WIDE RANGE OF DISEASES WHOSE ETIOLOGICAL FACTOR IS HAEMOPHILUS INFLUENZAE. THE ONLY DEPENDABLE MEANS OF SPECIFIC PROPHYLAXIS IS THE ACTIVE IMMUNIZATION. BASED ON THEIR EXPERIENCE OF VACCINE APPLICATION, THE AUTHORS DEMONSTRATE THE SAFETY AND EFFICIENCY OF THE APPLIED VACCINE AND GIVE RECOMMENDATIONS TO OPTIMIZE INFANT VACCINATION.
KEY WORDS: HEMOPHILIC INFECTION, VACCINATION, INFANTS.
-e-
Н/Ь-инфекция широко распространена в мире, наиболее часто она обусловливает менингит, эпиглоттит, сепсис и пневмонию. Реже встречается целлюлит, эндокардит, фас-циит и септический артрит [1]. Так, до введения вакцинации против Н/Ь-инфекции частота болезней (на 100 000 детей) этой этиологии у детей до 5 лет достигала в США 60-130, в Австралии — 53, в Шотландии — 25,5 [4-6]. Значение заболеваемости Н/Ь-менингитами в Москве, рассчитанное на основании этиологической расшифровки всех случаев бактериального менингита и популяционного надзора в течение 2 лет, составляет 5,7 на 100 000 детей в возрасте до 5 лет (определено в 1999-2001 гг.) [7]. Наибольшее бремя Н/Ь-менингитов несут дети, относящиеся к возрастной группе от 4 до 18 месяцев жизни. Дети младше 3 мес и старше 6 лет этой болезнью страдают редко [8]. По данным ВОЗ, общий груз Н/Ь-инфекции для стран, еще не приступивших к массовой вакцинации, оценивается в 100-200 случаев на 100 тыс. детского населения [9]. После оценки значения данной инфекции, частоты бактерионосительства, роста резистентности к антибиотикам, наличия осложненных форм Н/Ь-инфекции, высокого процента летальных исходов становятся понятными необходимость, а также медицинская и экономическая целесообразность профилактики данной инфекции. Единственным надежным средством специфической профилактики этого заболевания является активная иммунизация [10].
По рекомендации ВОЗ, вакцинация против Н/Ь-инфекции включена в национальный календарь прививок всех развитых и многих развивающихся стран (более 80). В мире к настоящему времени использовано более 50 млн доз препарата, привиты более 15 млн детей. Вакцинация в России разрешена информативным письмом МЗ РФ № 2510/10099-97-32 от 30.12.97 г. и методическими рекомендациями по эпидемиологическому надзору за гемофильной инфекцией МЗ РФ от 24.12.98 г. (регистрационное удостоверение МЗ РФ П.-8-007627 от 05.07.96 г.) [11].
Исследование проводилось в отделении вакцинопрофи-лактики детей с отклонениями в состоянии здоровья и лаборатории клинической иммунологии, иммуногенетики и вирусологии НЦЗД РАМН. На вакцинацию с информированного согласия родителей были отобраны 40 детей (22 мальчика — 55% и 18 девочек — 45%). Преобладали дети в возрасте от 1 до 5 лет — 33 ребенка (82,5%), в возрасте до 1 года было 3 (7,5%) пациента, старше 5 лет — 4(10%). Дети были распределены по группам здоровья. Контрольную группу практически здоровых детей составили 7 человек (17,5%); группу детей с различными проявлениями аллергических болезней — 26 (65%) пациентов; часто болеющих детей было 3 (7,5%); с поражениями почек было 2 ребенка (5%): с наследственной патологией — также 2 ребенка. В зависимости от исходного состояния здоровья при необходимости назначалась медикаментозная подготовка перед вакцинацией. Детей вакцинировали двумя вакцинами. 25 детей (62,5%) иммунизировали вакциной Акт-Хиб (Франция) — 13 мальчиков (52%) и 12 девочек (48%), а 15 детей (37,5%) — вакциной Хибе-рикс (Бельгия) — 9 мальчиков (60%) и 6 девочек (40%). Обе вакцины вводились в дозе 0,5 мл внутримышечно в переднелатеральную поверхность бедра (верхняя треть) у детей до 4 лет или в дельтовидную мышцу у детей старше 4 лет. С целью изучения иммунного статуса детей и наличия или отсутствия антител к гемофильной палочке типа В мы брали анализ крови непосредственно до вакцинации и через 4-6 нед после вакцинации. Определяли такие показатели иммунного статуса, как иммуноглобулины (^) G, М, А, Е, цитокины — фактор некроза опухоли альфа
(TNF а), интерферон гамма (INF 7), интерлейкин 5 и 13 (ИЛ 5, ИЛ 13), а также кортизол, прокальцитонин и С-ре-активный белок. Оценивали изменения титров антител против гемофильной инфекции (IgG-PRP). Уровень иммуноглобулинов определяли турбидиметрическим методом на приборе «Clima» (Испания), уровень интерлейкинов — иммуноферментным методом на аппарате «Сапфир» (Россия) с использованием зарубежных реактивов. Кортизол определяли на автоматической системе «Vitros ECI-diagnostica» (Johnson & Johnson, США) иммуно-флюоресцентным методом. Антитела против Hib-инфекции выявляли с помощью иммуноферментного набора «Immunozym Hib IgG» (IBL, Hamburg).
Клинически при применении вакцины Акт-Хиб общие реакции в виде повышения температуры (не выше 38,5°) и общего недомогания наблюдались у 2-х детей из 17, которые купировались однократным приемом жаропонижающего препарата. Местные реакции при использовании вакцины Акт-Хиб отмечались у 3-х детей (болезненность и покраснение места инъекции), которые самостоятельно прошли на 2-3-и сутки. Оценить переносимость вакцины Хиберикс сложно, так как она применялась одновременно с вакциной Инфанрикс, но и в этой комбинации общая реакция в виде субфебрильной температуры (не выше 37,6°) наблюдалась у 2-х детей из 14 (14%). Местная реакция (покраснение в месте инъекции, которое прошло самостоятельно в течение 2-х сут) отмечена у 1 ребенка (7%).
Иммунный статус оценивали раздельно у мальчиков и девочек, так как при вакцинации встречается половой диморфизм. Как видно из табл. 1, до иммунизации против Hib-инфекции у мальчиков иммуноглобулины классов G, A, M не превышали возрастную норму, после вакцинации достоверных отклонений со стороны этих трех классов иммуноглобулинов (G, M, А) не выявлено, хотя имелась лишь небольшая тенденция к повышению IgG и снижению IgA и IgM. Что касается иммуноглобулина Е, то у 20 мальчиков (из 22) в динамике (до и после вакцинации) достоверных изменений не было обнаружено. Однако были выявлены два ребенка, у которых исходный уровень иммуноглобулина Е был увеличен (у одного ребенка он превышал норму в 2,5 раза, а у другого — в 25 раз, т. е. составлял почти 1500 МЕ/мл). У них после вакцинации произошло увеличение этих показателей (на 20-30%). У ребенка, уровень IgE которого превышал норму в 25 раз, в анамнезе был отек Квинке на введение творога в возрасте 6 мес. Второй мальчик (с IgE, превышающим норму в 2,5 раза) полгода назад перенес серозный менингит. Следует отметить, что клинически поствакцинальный период протекал у обоих детей гладко.
Как следует из табл. 2, у 18 девочек на фоне вакцинации значимых изменений в содержании иммуноглобулинов не выявлено, хотя имелась тенденция к повышению в основ-
Таблица 1. Содержание иммуноглобулинов классов в, А, М, Е у мальчиков (п = 22) до и после вакцинации против Н/Ь-инфекции
Ig До вакцинации, M1 ± m1 После вакцинации, M2 ± m2
G 617 ± 35,11 мг% 644,1 ± 33,38 мг%
A 53,59 ± 5,82 мг% 47,86 ± 4,52 мг%
M 92,36 ± 6,9 мг% 85,59 ± 5,7 мг%
E* 9,9 ± 3,58 МЕ/мл 15,65 ± 4,64 МЕ/мл
Примечание: * — n = 20.
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2008/ ТОМ 5/ № 5
Таблица 2. Содержание иммуноглобулинов классов в, А, М, Е в сыворотке крови у девочек до и после вакцинации против Н/Ь-инфекции
Ig До вакцинации, M1 ± m1 (n = 18) После вакцинации, M2 ± m2 (n = 16)
G 577,5 і 41,13 мг% 692,86 і 55,95 мг%
A 44,13 і 6,09 мг% 47,64 і 5,88 мг%
M 74,3 і 6,93 мг% 82,94 і 9,86 мг%
E 12,5 і 4,7 МЕ/мл 17,75 і 4,82 МЕ/мл
Таблица 3. Содержание интерлейкинов в сыворотке крови у мальчиков (п = 22) до и после вакцинации против Н/Ь-инфекции
До вакцинации После вакцинации
ИЛ M1 і m1, пг/мл M2 і m2, пг/мл
TNF а 7,84 і 0,86 6,77 і 0,59
INF у 1,05 і 0,19 0,96 і 0,15
Таблица 5. Уровень антител против Н/Ь-инфекции у мальчиков (п = 22) до и после вакцинации
Отрицательные Сомнительные Положительные
показатели показатели показатели
(< 1 мкг/мл) (1 мкг/мл) (> 1 мкг/мл)
До вакцинации 5 (22,7%) 11 (50%) 6 (27,3%)
После вакцинации G 2 (9%) 20 (91%)
Таблица 6. Уровень антител против Н/Ь-инфекции у девочек до и после вакцинации
Отрицательные Сомнительные Положительные
показатели показатели показатели
(< 1 мкг/мл) (1 мкг/мл) (> 1 мкг/мл)
До вакцинации (n = 18) 4 (25%) 8 (50%) 4 (25%)
После вакцинации (n = 16) 0 0 16 (100%)
s
s
щ
S
Щ
а
в
о
о
в
ос
X
га
са
Таблица 4. Содержание интерлейкинов в сыворотке крови у девочек до (п = 18) и после (п = 16) вакцинации против Н/Ь-инфекции
До вакцинации После вакцинации
ИЛ M1 і m1, пг/мл M2 і m2, пг/мл
TNF а 8,34 і 0,8 8,66 і 1,47
INF у 0,97 і 0,12 1,15 і 0,24
ном иммуноглобулинов G. Две девочки на повторное исследование не явились.
Как видно из табл. 3 и 4, со стороны интерлейкинов достоверных изменений на введение вакцины не было отмечено ни у мальчиков, ни у девочек, хотя отмечался довольно выраженный разброс индивидуальных показателей.
При анализе иммуногенности вакцины (табл. 5 и б) против Hib-инфекции выявлено, что у всех девочек (n = 16) был выраженный иммунный ответ на вакцинацию (выработка антител в самых высокий титрах (более б мкг/мл). У 2 мальчиков (из 22) антитела против гемофильной палочки типа В после вакцинации не выработались — оказались отрицательными как до, так и после вакцинации. В анамнезе у матери одного из мальчиков имелся рак щитовидной же-
лезы. Мать оперирована за 2 года до данной беременности, находится на заместительной гормональной терапии все время, в том числе и во время беременности. У матери второго мальчика в анамнезе первичное невынашивание беременности. Данная беременность наступила после двух беременностей, закончившихся выкидышем на ранних сроках, протекала на фоне гормональной терапии. У обоих мальчиков выявлено достоверное снижение (по сравнению с нормой) иммуноглобулинов класса А. Уровни прокальцитонина и С-реактивный белок на фоне вакцинации у всех детей оставались отрицательными. Выводы. Таким образом, как показали наши данные, вакцины против Н/Ь-инфекции переносятся хорошо. Выраженных (значимых) отклонений в показателях иммунного статуса на фоне вакцинации даже у детей с различными отклонениями в состоянии здоровья выявлено не было. У детей, в анамнезе которых имелись тяжелые болезни в основном аллергического характера, иммунизацию рекомендовано проводить с предварительным определением уровня ^Е. Вакцинация дает выраженное повышение уровня антител (^в^Р) практически у всех детей. Дети с отягощенным семейным анамнезом (матери которых имели тяжелые болезни и получали гормональную терапию) оказались до и после вакцинации серонегативными, поэтому после тщательного изучения анамнеза таких детей необходимо исследовать их иммунологический статус до начала вакцинации.
12
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Таточенко В.К., Катосова Л.К., Федоров А.М. Данные о роли гемофильной палочки В в патологии детского возраста (аналитический обзор). — М., 2003. — С. 2-12.
2. Devarajan V. Haemophilus Influenzae Infections. // Pediatr. Res. — 1994. — № 36. — Р. 129-136.
3. Таточенко В.К., Катосова Л.К., Зейгарник М.В. и др. К вопросу о частоте инфекции, вызванной Haemophilus influenzae типа b. Сб. трудов научно-практической конференции «Актуальные вопросы эпидемиологии, клиники, диагностики и профилактики инфекции, вызванной H. influenzae тип b». — М., 1998. — С. 45-49.
4. Clements D.A., Gilbert G.L. Immunization for the prevention of Haemophilus influenzae type b infections: a review // Aust. N. Z. J. Med. — 1990. — № 20. — Р 828-834.
5. Harris A., Hendrie D., Bower C. et al. The burden of Haemophilus influenzae type b disease in Australia and economic appraisal of the vaccine PRP-OMP // Med. J. Austr. — 1994. — V. 160, № 8. — Р. 483-488.
6. Brewster D. The epidemiology of Haemophilus influenzae type b invasive disease in Scotland prior to immunisation // Health Bull. — 1993. — V. 51, № 6. — P 385-393.
7. Спирихина Л.В., Королева И.С. Состояние эпидемиологического надзора, диагностики и профилактики Hib-инфекции в Российской Федерации // Эпидемиология и вакцинопрофилакти-ка. — 2006. — № 1. — Р. 28-30.
8. Mulholland K.H.S., Adegbola R., Usen S. еt al. Randomised trial of Haemophilus influenzae type b tetanus protein conjugate for prevention of pneumonia and meningitis in Gambian infants // The Lancet. — 1997. — V. 349. — P. 1191-1197.
9. Wenger J. H. influenzae b (HIB) assessment of the disease burden — studies in progress // WHO/EURO document CMDS 01 01 02/9 28. — October 1998.
10. Костинов М.П., Гурвич Э.Б. Вакцины нового поколения в профилактике инфекционных заболеваний. — М., 2002. — С. 5-8, 117-123.
11. «О профилактике гемофильной инфекции». Письмо Минздрава Российской Федерации № 2510/10099-97-352 от 30.12.97.
