Изучение ассоциации полиморфизма-G308A гена фактора некроза опухоли TNF-a и нарушения сна в открытой популяции среди мужчин 25-64 лет мегаполиса Западной Сибири [г. Новосибирск) [эпидемиологическое исследование по программе ВОЗ «MONICA-psychosocial»]

Гафаров В.В.; Панов Д.О.; Громова Е.А.; Гагулин И.В.; Гафарова А.В.

10. Petersen, H., Boysen, G., Prescott, E. Major life events and the risk of cardiovascular disease: findings from Copenhagen city heart study // EuroPRevent. - 2008. - Abstract Details.

11. Гафаров, В.В. Влияние депрессии на риск развития острых сердечно-сосудистых заболеваний у женщин / В.В. Гафаров, Е.А. Громова, Д.О. Панов, И.В. Гагулин, А.В. Гафарова // Клиническая медицина. - 2013. - № 9 (91).

12. Кмтдй, M., Leino-Arjas, P., Luukkonen, R. Work stress and risk of cardiovascular mortality: prospective cohort study of industrial employees // BMJ. - 2002. - № 325(7377).

13. Myint, PK., Luben, RN., Welch, AA. Effect of age on the relationship of occupational social class with prevalence of modifiable cardiovascular risk factors and cardiovascular diseases. A population-based cross-sectional study from European Prospective Investigation into Cancer -Norfolk (EPIC-Norfolk) // Gerontology. - 2006. - № 52(1).

Bibliography

1. Kim, D., Roux, A., Kiefe, C., et al. Do Neighborhood Socioeconomic Deprivation and Low Social Cohesion Predict Coronary Calcification? The CARDIA Study // Am J Epidemiol. - 2010. - 172(3).

2. Wang, H., Mittleman, M., Leineweber, C., et al. Depressive Symptoms, Social Isolation, and Progression of Coronary Artery Atherosclerosis: The Stockholm Female Coronary Angiography Study // Psychother Psychosom. - 2006. - №. 75(2).

3. Jensen, R., Shea, S., Ranjit, N. et al. Psychosocial Risk Factors and Retinal Microvascular Signs The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis / / Am J Epidemiol. - 2010. - № 171(5).

4. Croezen, S., Haveman-Nies, A., Picavet, H. et al .Positive and negative experiences of social support and long-term mortality among middle-aged Dutch people // Am J Epidemiol. - 2010. - № 172(2).

5. MONICA Psychosocial Optional Study. Suggested measurement instruments. — WHO Facsimile Urgent 3037 MRC. - 1988.

6. Gafarov, V., Panov, D., Gromova, E., et al.. The influence of social support on risk of acute cardiovascular diseases in female population aged 25-64 in Russia // Int J Circumpolar Health. - 2013. - V. 72.

8. Peterson, H., Prescott, E. Social network and the risk of stroke: findings from the Copenhagen City Heart Study // EuroPRevent. - 2009. -Abstract book.

9. Vogt, TM., Mullooly, JP., Ernst, D., et al. Social networks as predictors of ischemic heart disease, cancer, stroke and hypertension: incidence, survival and mortality // J Clin Epidemiol. - 1992. - № 45.

10. Petersen, H., Boysen, G., Prescott, E. Major life events and the risk of cardiovascular disease: findings from Copenhagen city heart study // EuroPRevent. - 2008. - Abstract Details.

11. Gafarov, V.V. Vliyanie depressii na risk razvitiya ostrihkh serdechno-sosudistihkh zabolevaniyj u zhenthin / V.V. Gafarov, E.A. Gromova, D.O. Panov, I.V. Gagulin, A.V. Gafarova // Klinicheskaya medicina. - 2013. - № 9 (91).

12. Kivimaki, M., Leino-Arjas, P., Luukkonen, R. Work stress and risk of cardiovascular mortality: prospective cohort study of industrial employees // BMJ. - 2002. - № 325(7377).

13. Myint, PK., Luben, RN., Welch, AA. Effect of age on the relationship of occupational social class with prevalence of modifiable cardiovascular risk factors and cardiovascular diseases. A population-based cross-sectional study from European Prospective Investigation into Cancer -Norfolk (EPIC-Norfolk) // Gerontology. - 2006. - № 52(1).

Статья поступила в редакцию 20.07.14

УДК 616-055.2+616.1

Gafarov V.V., Panov D.O, Gromova E.A, Gagulin I.V., Gafarova A.V. STUDY POLYMORPHISM-G308A GENE OF TUMOR NECROSIS FACTOR TNF-a AND SLEEP DISTURBANCE IN OPEN POPULATIONS OF MEN OF THE AGE OF 25-64 IN MEGAPOLICE WESTERN SIBERIA (NOVOSIBIRSK) (EPIDEMIOLOGICAL STUDY ON THE WHO PROGRAM «MONICA-PSYCHOSOCIAL»). Collaborative Laboratory of Epidemiology of Cardiovascular Diseases of the RAMN 1; FGBU NII TPM CO RAMN 2; FGBU Institute of Cytology and Genetics RAN 3. The WHO Programme «MONICA-psychosocial» in 1994 has been surveyed a random representative sample of men 25-64 years of age open population of Novosibirsk, made in 1994 (n = 657 males, mean age - 44,3 ± 0, 4 years responsum - 82.1%). Level of sleep disorders in the male population aged 25-64 was 48.3%. Among carriers of the heterozygous genotype A / G gene TNF-a, compared with carriers of other genotypes, more sleep was "satisfactory" (30%) than "good" (15.2%). Key words: male population, sleep disturbances, G308A polymorphism of tumor necrosis factor gene TNF- a.

В.В. Гафаров, д-р мед. наук, проф., рук. Межведомственной лаборатории эпидемиологии ССЗ СО РАМН, зав. лаборатории психологических и социологических проблем терапевтических заболеваний ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАМН, г. Новосибирск, E-mail: [email protected]; Д.О. Панов, канд. мед. наук, н.с. Межведомственной лаборатории эпидемиологии ССЗ СО РАМН, ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАМН, г. Новосибирск; Е.А. Громова, д-р мед. наук, с.н.с. Межведомственной лаборатории эпидемиологии ССЗ СО РАМН, ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАМН, г. Новосибирск; И.В. Гагулин, с.н.с. Межведомственной лаборатории эпидемиологии ССЗ СО РАМН, ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАМН, г. Новосибирск; А.В. Гафарова, канд. мед. наук, с.н.с. Межведомственной лаборатории эпидемиологии ССЗ СО РАМН, ФГБу «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАМН, г. Новосибирск, E-mail: [email protected]

ИЗУЧЕНИЕ АССОЦИАЦИИ ПОЛИМОРФИЗМА-С308Д ГЕНА ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ TNF-A И НАРУШЕНИЯ СНА В ОТКРЫТОЙ ПОПУЛЯЦИИ СРЕДИ МУЖЧИН 25-64 ЛЕТ МЕГАПОЛИСА ЗАПАДНОЙ СИБИРИ (Г. НОВОСИБИРСК) (ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПО ПРОГРАММЕ ВОЗ «MONICA-PSYCHOSOCIAL»)*

В рамках программы ВОЗ «MONICA-psychosocial» в 1994 г, была обследована случайная репрезентативная выборка мужчин 25-64 лет открытой популяции г. Новосибирска, выполненного в 1994 г (n=657 мужчин, средний возраст - 44,3±0,4 года, респонс - 82,1%). Уровень нарушений сна в мужской популяции 25-64 лет составил 48,3%. Среди носителей гетерозиготного генотипа A/G гена TNF-a, в сравнении с носителями всех других генотипов, чаще сон был «удовлетворительный» (30%), чем «хороший» (15,2%).

Ключевые слова: мужская популяция, нарушения сна, полиморфизм G308A гена фактора некроза опухоли TNF-a.

TNF-a (фактор некроза опухоли-a) - является про-воспа-лительным цитокином, вносящий вклад в образование атероск-леротической бляшки. Хотя в ранних обзорах показана противоречивая связь с ИБС [1], в настоящее время связывают замену G (гуанидина) на A (аденин) в положении 308 в промоуторном регионе с повышением продуцирования TNF-a [2], а также с усилением воспалительной реакции после кардиохирургического вмешательства [3], инсулинорезистентностью [4, 5], ИБС, у лиц с сахарным диабетом II типа [6] и увеличением С- реактивного белка у лиц с жизненным истощением, определяемого как состояние с излишней усталостью, трудностью засыпания, общим недомоганием, апатией, раздражительностью и недостатком энергии [7]. Кроме того, было высказано предположение, что вариабельность в локализации 308 может влиять на развитии депрессивных симптомов, например, аллель A больше распространён среди пациентов с большой депрессией, чем в контрольной группе [8]. Есть связь между обструктивным апное сна и наличием аллели А [9].

Поскольку большинство заболеваний, из вышеперечисленных, сопровождается ухудшением качества сна, мы предприняли попытку проанализировать самооценку сна у носителей различных генотипов - G308A полиморфизма гена фактора некроза опухоли TNF-a среди открытой популяции мужчин 25-64 лет г. Новосибирска.

Материалы и методы. Изучение ассоциации полиморфиз-ма-G308A гена фактора некроза опухоли TNF-a в популяции мужчин 25-64 лет г. Новосибирска с нарушением сна проводилось на материале крупномасштабного эпидемиологического исследования, выполненного в рамках III скрининга программы ВОЗ «MONICA» (Multinational Monitoring of Trends and Determinants of Cardiovascular Disease) в 1994 г. [10]. Были обследованы мужчины в возрасте 25-64 лет, жители одного из районов г. Новосибирска. Репрезентативная выборка была сформирована согласно требованиям протокола программы «MONICA» [11] на основе избирательных списков с использованием таблицы случайных чисел. Обследованы 657 мужчин (средний возраст 44,3±0,4 года). Отклик составил -82,1%.

Для оценки уровня сна использовался вопросник, который испытуемые заполняли самостоятельно. Было предложен вопрос: как Вы спите? Варианты ответов: «очень хорошо», «хорошо», «удовлетворительно», «плохо» и «очень плохо». Методики были строго стандартизированы и соответствовали требованиям протокола проекта «МОНИКА». Обработка материала произведена в Хельсинки (Финляндия). Контроль качества проводился в центрах контроля качества MONICA: Данди (Шотландия), Прага (Чехия), Будапешт (Венгрия). Представленные результаты признаны удовлетворительными [12].

Генотипирование изучаемого полиморфизма-G308A гена фактора некроза опухоли TNF-a проводилось по опубликованным методикам [13] в лаборатории молекулярно-генетических исследований ФГБУ НИИТПМ СО РАМН (г. Новосибирск) (зав. лаб. д.м.н. Максимов В.Н.).

Статистический анализ проводился с помощью пакета программ "SPSS-11,5" [14]. Анализировалось распределение признаков и их числовых характеристик. Проводился анализ простых связей между переменными (таблицы сопряженности). Методом построения таблиц сопряженности проверялась гипотеза о независимости факторов А и В или однородности фактора В по отношению к уровням фактора А. Достоверность независимости факторов оценивалась по критерию X2 [15].

Результаты. По нашим данным, уровень нарушений сна в мужской популяции 25-64 лет составил: 48,3%: оценка сна «удовлетворительно» - 39,6%, «плохо» - 7,6%, «очень плохо» - 1,1%. Дали оценку сна «хорошо» - 46,2%, «очень хорошо» - 5,6%.

Частоты генотипов -G308A полиморфизма гена фактора некроза опухоли TNF-a в популяции мужчин г. Новосибирска находятся в равновесии Харди-Вайнберга. Генотип G/G гена TNF-aCBстречался у 79,1% лиц, генотип A/G встречался в 19% случаев и, наконец, генотип A/A был только у 1,9% мужчин. В популяции у 88,6% мужчин присутствовал аллель G и только у 11,4% наблюдается аллель A.

Наблюдалась тенденция того, что генотип G/G гена TNF-a чаще встречался не только у лиц с очень хорошим (88,2%)

и хорошим (83,3%) сном, но и в группе с нарушением сна: плохой (84,2%) и очень плохой (100%) сон. А генотип A/G гена TNF-a чаще всего встречался среди мужчин, считающих свой сон «удовлетворительным» (30%). Генотип A/A гена TNF-a не превышал 5,3% среди всех категорий нарушений сна. Также наблюдалась тенденция более частой встречаемости аллель G гена TNF-a среди всех категорий мужчин с различной оценкой своего сна, и аллель A гена TNF-a® группе мужчин, оценивающих свой сон как удовлетворительный (17,5%).

Сравнительный анализ в группах с различной самооценкой сна показал, что среди носителей генотипа G/G гена TNF-a, в сравнении с носителями всех других генотипов, гораздо чаще встречается оценка сна «хорошо» (98,3%), чем удовлетворительно (67,5%) X2 =36,943 df=1 p=0,0001 ; ОШ=27,685 (95 % ДИ 6,339120,906), а также оценка «хорошо»(98,3%), чем «плохо» (84,2%) X2 =9,151 df=1 p=0,02; 0Ш=10,781 (95 % ДИ 1,672-69,537). Напротив, среди носителей гетерозиготного генотипа A/G гена TNF-a, в сравнении с носителями всех других генотипов, чаще сон был удовлетворительный (30%), чем хороший (15,2%) X2 =6,756 df=1 p=0,009. Сравнительный анализ между носителями разных генотипов гена TNF-a, помог выявить, то, что у носителей генотипа G/G чаще встречается хороший сон (84,6%), а не удовлетворительный (69,2%), в то время как у носителей генотипа A/G наоборот преобладает удовлетворительный сон (30,8%), а не хороший (15,4%) X2 =7,013 df=1 p=0,008; ОШ=2,434 (95 % ДИ 1,247-4,751)

Сравнительный анализ носителей аллелей G и A TNF-a, среди мужчин с различной самооценкой сна, не показал достоверных различий.

Обсуждение. В нашей популяции почти половина мужчин испытывали проблемы со сном. Мы предприняли попытку проанализировать ассоциацию полиморфизма -308G/A гена фактора некроза опухолей TNF-att нарушением сна в открытой популяции мужчин 25-64 лет г. Новосибирска. В популяции г. Новосибирска наиболее часто встречаемым генотипом^308А полиморфизма гена фактора некроза опухоли TNF-a оказался генотип G/G: он наблюдался почти у 80% мужчин, кроме того этот же генотип преобладал во всех группах, отличающихся по качеству сна. Сравнительный анализ показал, что лица с гомозиготным генотипом G/G гораздо чаще дают положительные оценки своего сна, в отличие от носителей всех других генотипов вместе взятых, которые оценивают сон - удовлетворительно или даже плохо. Кроме того, гетерозиготные носители с генотипом A/G реже позитивно оценивают сон, чем носители гомозиготного генотипа G/G. Хотя в мировой литературе нет прямых аналогичных исследований, тем не менее, косвенную связь могут дать исследования, посвященные изучению обструктивного апное сна. По данным различных авторов, инсомния наблюдается от 42 до 54.9% больных с нарушением дыхания во сне [16]. В мета-анализе, опубликованном в 2012 году, была показана ассоциация между 308G/A и обструктивным апное сна: наличие 308 A аллеля повышает риск развития обструктивного апное на 65%, в сравнении с лицами, имеющими гомозиготный G/G генотип (ОШ=1.65, 95% ДИ=1.02-2.68, p=0.04) [9].

Выводы

1. Уровень нарушений сна в мужской популяции 25-64 лет г. Новосибирска составил: 48,3%.

2. Генотип G/G гена TNF-a-308 встречался у 79,1% лиц, генотип A/G в 19% случаев и генотип A/A - 1,9% мужчин. В популяции у 88,6% мужчин присутствовал аллель G и у 11,4% наблюдается аллель A.

3. Носители генотипа G/G гена TNF-a-308 в сравнении с носителями всех других генотипов гораздо чаще оценивают сон «хорошо» (98,3%), чем удовлетворительно (67,5%) или «плохо» (84,2%).

4. Носители гетерозиготного генотипа A/G гена TNF-a-308, в сравнении с носителями всех других генотипов, чаще оценивают сон как удовлетворительный (30%), чем хороший (15,2%).

* Исследование поддержано грантом РГНФ № 14-06-00227

Библиографический список

1. Allen RA, Lee EM, Roberts DH, Park BK, Pirmohamed M. Polymorphisms in the TNF-alpha and TNF-receptor genes in patients with coronary artery disease. Eur J Clin Invest 2001; 31:843-51.

2. Wilson AG, Symons JA, McDowell TL, McDevitt HO, Duff GW. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94:3195-9.

3. Tomasdottir H, Hjartarson H, Ricksten A, Wasslavik C, Bengtsson A, Ricksten SE. Tumor necrosis factor gene polymorphism is associated with enhanced systemic inflammatory response and increased cardiopulmonary morbidity after cardiac surgery. Anesth Analg 2003; 97:944-9.

4. Nicaud V, Raoux S, Poirier O, Cambien F, O'Reilly DS, Tiret L. The TNF alpha/G-308A polymorphism influences insulin sensitivity in offspring of patients with coronary heart disease: The European Atherosclerosis Research Study II. Atherosclerosis 2002; 161:317-25.

5. Dalziel B, Gosby AK, Richman RM, Bryson JM, Caterson ID. Association of the TNF-alpha -308 G/A promoter polymorphism with insulin resistance in obesity. Obes Res 2002; 10:401-7

6. Vendrell J, Fernandez-Real JM, Gutierrez C, Zamora A, Simon I, Bardaji A, Ricart W, Richart C. A polymorphism in the promoter of the tumor necrosis factor-alpha gene (-308) is associated with coronary heart disease in type 2 diabetic patients. Atherosclerosis 2003; 167:257-64.

7. Jeanmonod P, von Kanel R, Maly FE, Fischer JE. Elevated Plasma C-reactive protein in chronically distressed subjects who carry the A allele of the TNF-alpha -308 G/A polymorphism. Psychosom Med 2004; 66:501-6.

8. Jun TY, Pae CU, Hoon H, Chae JH, Bahk WM, Kim KS, Serretti A. Possible association between -G308A tumour necrosis factor-alpha gene polymorphism and major depressive disorder in the Korean population. Psychiatr Genet 2003; 13:179-81.

9. Huang J, Liao N, Huang QP, Xie ZF. Association between tumor necrosis factor-a-308G/A polymorphism and obstructive sleep apnea: a metaanalysis. Genet Test Mol Biomarkers. 2012 Apr;16(4): 246-51.

10. WHO Proposal for the Multinational Monitoring of Trends in cardiovascular disease. - Geneva, 1985

11. World Health Organization. MONICA Psychosocial Optional Study. Suggested Measurement Instruments. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe, 1988.

12. WHO MONICA Project prepared by Kuulasmaa K. et al. Baseline population survey data book. MONICA Memo 178 A. Helsinki, 1990

13. Warzocha K., Ribeiro P., Jacques Bienvenu, Pascal Roy, Carole Charlot, Dominique Rigal, Bertrand Coiffier, Salles G. Genetic polymorphisms in the Tumor Necrosis Factor Locus Influence Non-Hodgkin's Lymphoma Outcome // Blood. - 1998. - Vol. 91 - № 10. - May 15.

14. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей / пер. с нем. Ахим Бююль, Петер Цёфель. - СПб., 2002.

15. Glants С. Biomedical statistics. Transl. From eng. - М., 1998.

16. Beneto A. Et al. Comorbidity between sleep apnea and insomnia. Sleep Med. Rev., 13 2009 287-293.

Bibliography

1. Allen RA, Lee EM, Roberts DH, Park BK, Pirmohamed M. Polymorphisms in the TNF-alpha and TNF-receptor genes in patients with coronary artery disease. Eur J Clin Invest 2001; 31:843-51.

2. Wilson AG, Symons JA, McDowell TL, McDevitt HO, Duff GW. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94:3195-9.

3. Tomasdottir H, Hjartarson H, Ricksten A, Wasslavik C, Bengtsson A, Ricksten SE. Tumor necrosis factor gene polymorphism is associated with enhanced systemic inflammatory response and increased cardiopulmonary morbidity after cardiac surgery. Anesth Analg 2003; 97:9449.