CC BY
14
ORIGINAL ARTICLE
© ЕГОРОВ М.С., 2018
УДК 616.37-003.4-004.1-06:616.24. М90
Егоров М.С.
изменения активности матриксных металлопротеиназ у детей с муковисцидозом (десятилетний мониторинг)
ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, г Москва, Россия, Ломоносовский просп., 2, стр. 1
Представлены данные обследования 80 больных детей с легочно-кишечной формой муковисцидоза (МВ) в условиях стационара, которое проводилось в 2008 и в 2018 г. на фоне непрерывной антибактериальной терапии. Референтную группу составили 16 детей с отсутствием легочной патологии. С помощью иммуноферментного анализа (ЕИЗЛ)в сыворотке крови определяли концентрации матриксных металлопротеиназ (ММП-2, ММП-8, ММП-9), тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ (ТИМП-1), а также трансформирующего фактора роста-в (ТФР-в). Установлено, что длительное антибактериальное лечение больных муковисцидозом детей сопровождалось изменениями содержания ММП и ТИМП-1 в крови, которые характеризовались значительным увеличением активности ММП-9, уменьшением уровней ТИМП-1 и ММП-2, что может быть проявлением нарастающего фиброза легочной ткани у больных, наблюдавшихся в течение 10 лет. Это подтверждено выраженными изменениями легочной ткани по данным компьютерной томографии. Содержание ТФР-в в крови больных быгло повышено в 9,8 раз по сравнению с группой контроля, что может указывать на выраженный фибротический процесс в легочной ткани. Авторы полагают, что повышение активности ММП, ТИМП и ТФР-в ассоциировано с повреждением легочной ткани при длительном лечении Мв и может иметь прогностическое значение.
Ключевые слова: дети, муковисцидоз, матриксные металлопротеиназы; тканевой ингибитор матрикс-ных металлопротеиназ, воспаление, повреждение легочной ткани, прогноз.
Для цитирования: Егоров М.С. Изменения активности матриксных металлопротеиназ у детей с муковисцидозом (десятилетний мониторинг). Российский педиатрический журнал. 2018; 21(5): 279-284. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-5-279-284.
Egorov M.S.
BLOOD MATRIX METALLOPROTEINASES LEVELS IN CYSTIC FIBROSIS CHILDREN (TEN YEARS OBSERVATION)
National Medical Research Center for Children's Health, 2, Building 1, Lomonosov avenue, 119991, Moscow, Russian Federation
Introduction. Destructive fibrotic changes in lung tissue play a key role in the pathogenesis of cystic fibrosis (CF) in children. The development ofpulmonary fibrosis may be caused by a violation of the pattern of matrix metalloproteinases (MMPs) and elevated production ofprofibrogenic growth factors (TGF-e1).
Aim of the study. To compare the peculiarities of MMP patterns and transforming growth factor TGF-e1 with the data of the visualisation of airways features in cystic fibrosis (CF) children.
Patients and Methods. The study included 80 inpatients aged offrom 3 months to 18 years suffered from CF with the involvement of the lungs and digestive system observedfor ten years. All patients were administered antibiotics (cefoper-azone/sulbactam, ceftazidime, tienam, meropenem, amikacin) and inhalation (colisthmethate sodium, tobramycin) intravenouslyfor a long time period. The reference group consisted of 16 children without pulmonary pathology. Blood serum concentrations of transforming growth factor-e1 (TGF-e1), matrix metalloproteinases (MMP-2, MMP-8, MMP-9) and tissue inhibitor of matrix metalloproteinases (TIMP-1) were determined by ELISA method. The morphological features of airways were evaluated by means of computer tomography (CT) with (GE Discovery CT750 HD). Results. In CF children patients blood serum MMP9 levels were significantly higher whereas TIMP-1 and MMP-2 appeared to be less than in children with intact airways. TGF-e1 levels in CF children were 9.8 times more than in cases from the reference group. CT data showed the pronounced changes in the airways structure as multiple bronchoectasias and pneumofibrosis.
Conclusion. The revealed morphologic signs of the deterioration in airways ' structure in CF children patients can be related to the elevation of the rate of the fibrosis development due to the violation in the MMP and profibrogenic factors patterns and transforming growth factor TGF-в1
Keywords : inflammation; cystic fibrosis; matrix metalloproteinases; chronic nonspecific lung diseases; pulmonary fibrosis; tissue inhibitors of matrix metalloproteinases.
For citation: Egorov M.S. Blood matrix metalloproteinases levels in cystic fibrosis children (ten years observation). Rossiiskii Pediatricheskii Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2018; 21(5): 279-284. (In Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-5-279-284.
For correspondence: Maksim S. Egorov, a postgraduate student of the Department of cystic fibrosis of the National Medical Research Center for Children's Health, E-mail: ozzyozzy27@yandex.ru Information about authors:
Maksim S. Egorov, https://orcid.org/0000-0003-3675-6777
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgment. The study had no sponsorship.
Received 12.12.2018 Accepted 14.12.2018
Для корреспонденции: Егоров Максим Сергеевич, аспирант отд-ния муковисцидоза ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, E-mail: ozzyozzy27@yandex.ru
280
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Муковисцидоз (МВ) - моногенное наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным наследованием, поражающее все экзокринные железы. МВ является актуальной медико-социальной проблемой, что связано с ранней инвалидизацией, необходимостью постоянного лечения и активного стационарного наблюдения, возникают также проблемы с его ранней диагностикой. Частота МВ среди больных европеоидной расы в целом колеблется от 1:600 до 1:18 000, а в нашей стране составляет 1 случай на 4900 новорожденных. По данным регистра РФ за 2015 г. число живых больных МВ составило 2877 человек, умерло 39 пациентов вследствие дыхательной недостаточности и тяжелой бронхолегочной патологии [1-3].
Причиной МВ является мутации гена, который обозначается как трансмемборанный переносчик муковисцидоза (cFTR - cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), был открыт в 1989 г. в результате генетического анализа и позиционного клонирования. Ген cFTR контролирует секреторные функции - секреты экзокринных желез сгущаются, что приводит к развитию мультисистемного заболевания с поражением бронхолегочной системы, пищеварительной системы (в первую очередь поджелудочной железы и печени, репродуктивной системы). Ген cFTR расположен на длинном плече 7-й хромосомы, в области q31, включает 27 экзонов. Известно более 2000 мутаций гена, ответственных за развитие симптомов МВ, из которых большинство вызывают тяжелое течение заболевания [4].
В основе патогенеза МВ лежит длительный воспалительный процесс, который появляется вследствие присоединения патогенной микробиоты (Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia) и обострения основного заболевания в виде респираторных симптомов (кашель, очаговая патология легочной ткани, хрипы в легких, одышка), которые возникают вследствие развития обструкции периферических дыхательных путей, что приводит к нарушению самоочищения бронхов [5-7]. Pseudomonas aeruginosa самый распространенный патогенный микроорганизм, вызывающий хроническую инфекцию при МВ, что является основной причиной повышения смертности [7, 8].
Патогенез хронической синегнойной легочной инфекции (Pseudomonas aeruginosa) при МВ связан с гиперчувствительностью III типа, которая характеризуется образованием иммунных комплексов и миграцией больного количества нейтрофилов, вызывающих выраженный воспалительный ответ [8, 9].
Патогенное влияние Pseudomonas aeruginosa сопровождается глубокой и необратимой деструкцией ткани легких с формированием пневмофиброза, бронхоэктазов и булл. Установлено, что колонизация P. aeruginosa при бронхоэктазах у детей выявляется преимущественно у пациентов с МВ и, как правило, ассоциирована с более тяжелым течением заболевания [9-13].
В механизмах поражения легочной ткани при МВ у детей значимое место принадлежит матриксным ме-таллопротеиназам (ММП) - семейству эндопептидаз, ответственных за деградацию белков во внеклеточном
матриксе [14]. Описано более 60 различных ферментов, входящих в состав семейства ММП, из которых более 20 обнаруживаются в тканях человека [15].
Все ММП имеют общие свойства: способны ги-дролизовать основные компоненты внеклеточного матрикса, содержат ионы 2п2+ в активном центре и используют ионы Са2+ для стабилизации молекулы, секретируются из клеток в неактивной форме. ММП синтезируются и экспрессируются многими клетками организма - фибробластами, фагоцитами, лимфоцитами [16-18].
Выделяется 6 групп ММП: коллагеназы (ММП-1,8,13), желатиназы (ММП-2,9), стромелизины (ММП-3,7,10,11), матрилизины, мембранные (ММП-14,15,16,17,24,25) и неклассифицированные ММП [13, 14]. ММП-2 (желатиназа а) экспрессируется в мезенхимальных клетках (главным образом в фи-бробластах) в период развития и регенерации ткани. Вместе с ММР-9 она участвует в деградации коллагена IV типа, главного компонента базальных мембран и желатина (денатурированного коллагена). Она может расщеплять моноцитарный хемотаксический белок-3, что приводит к уменьшению воспаления [16, 17]. ММП-9 (желатиназа в) принимает участие в процессах воспаления, ремоделирования ткани и репарации, мобилизации матрикс-связанных факторов роста и процессинга цитокинов. ММП-8 (ней-трофильная коллагеназа) ключевой фермент, начинающий разрушение внеклеточного матрикса, в том числе при воспалительных процессах [19, 20].
Трансформирующий фактор роста-в (ТФР-в) является биологически активным соединением, вовлеченным в механизмы формирования фиброзирован-ной легочной ткани, что может быть использовано в оценке активности этого процесса при хронической легочной патологии [21-23].
Активность ММП контролируется ингибиторами тканевых металлопротеиназ (ТИМП), которые могут блокировать разрушение внеклеточного матрикса. Имеются четыре известных ТИМП (ТИМП 1-4). Все ТИМП состоят из двух доменов, фиксируемых шестью дисульфидными связями [15, 24].
Показано, что при МВ изменяется преимущественно активность ММП-2 и ММП-9, которая тесно коррелирует с вязкостью мокроты, обострениями основного заболевания, ухудшением легочной функции [19, 25]. Установлено также, что нейтрофиль-ная эластаза (ММП-8) расщепляет ингибирующий остаток ММП-2 и ММП-9, а также ухудшает функции ТИМП-1 [26]. При МВ нейтрофильная эластаза в дыхательных путях может увеличивать активацию ММП-9 и уменьшать ингибирование ММП, что приводит к постоянной активности последних и способствует ремоделированию дыхательной системы [27].
ММП могут использоваться в качестве дополнительных биомаркеров хронического воспаления, а на фоне длительно проводимой антибактериальной терапии могут служить средством оценки активности воспаления [28]. В связи с этим целью нашей работы было определение изменений активности указанных ММП у детей с МВ, в течение 10 лет получавших антибактериальные средства.
ORIGINAL ARTicLE
Материалы и методы
В условиях стационара было комплексно обследовано 80 больных со легочно-кишечной формой МВ. Эти же дети ранее были обследованы в тех же условиях в 2010 г. Референтную группу составили 16 условно здоровых детей того же возраста. Диагноз МВ у всех включенных в группу больных был подтвержден лабораторными исследованиями: потовый тест - троекратный анализ содержания электролитов в поте методом пилокарпинового электрофореза (по Гибсону и Куку) и на аппарате «Орион-417» (США). Концентрация электролитов (хлора) у всех детей превышала норму - 60 мэкв/л. На базе отделения муковисцидоза с целью уточнения диагноза, обследуемым детям проводился потовый тест на аппарате «Нанодакт». Степень тяжести течения легочно-кишечной формы МВ у детей определялась по следующим показателям: дыхательная недостаточность в виде одышки в покое и при физической нагрузке, постоянный и чаще всего сухой кашель, бледность и цианоз кожных покровов, деформация пальцев и ногтей рук и ног по типу «барабанных палочек» и «часовых стекол», наличие или усиление хрипов в легких, длительная или незначительная прибавка в весе (измерялась посредством индекса массы тела ИМТ кг/м2). Определялся микробиологический профиль мокроты (с последующим определением патологической микробиоты, её чувствительности к антибактериальным препаратам, исследовали также промывные воды бронхов для выделения и идентификации этиологически значимого возбудителя) [29].
Компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки проводилась всем больным для определения морфологических изменений легочной ткани на фоне длительно текущего воспалительного процесса. При этом бронхоэктазы были выявлены у 35 (67%) больных у 24 (46%) детей была обнаружена деформация бронхов, пневмофиброз - у 11 (21%), фиброателектаз легкого - у 7 (13%) детей, у 3(3,8%) пациентов отмечались признаки хронического бронхита. Был проведен также микробиологический анализ мокроты - у половины больных преобладал в посеве мокроты staphylococcus aureus (51%), второе место по частоте встречаемости заняла Pseudomonas aeruginosa (21%).
По данным обследования назначалась антибактериальная терапия, эффективность которой оценивалась по следующим критериям: прекращение выделения возбудителя или уменьшение концентрации возбудителя в биологическом материале; самочувствие больного; число обострений бронхолегочного процесса за год.
В 2010 г. были исследованы концентрации коллагена IV типа, гиалуроновой кислоты, а также ММП-2, ММП-9, ТИМП-1 и ТФР-Р, которые определялись иммуноферментным методом с помощью специальных наборов реагентов [18]. Всем больным была проведена КТ органов грудной клетки.
Все эти больные МВ получали длительное комплексное лечение, которое включало противовоспалительную, энзимозамещающую, кинезитерапию, а
также курсы антибактериальной терапии: ингаляционной (колистиметат натрия, тобрамицин 300 мг/4 мл) и внутривенной (цефаперазон/сульбактам 150-300 мг/кг, цефтазидим 150-300 мг/кг, тиенам 150-300 мг/ кг, меропенем 100-120 мг/кг, амикацин 20 мг/кг). Колистиметат натрия - циклический антибиотик, относится к группе полимиксинов, которые благодаря ка-тионной природе повреждают клеточные мембраны и оказывают бактерицидное действие на грамотрица-тельные бактерии. Доза колистиметата натрия 1 млн ЕД (1 флакон) 2 раза в сутки. Тобрамицин - антибактериальный препарат из группы аминогликозидов, которые ингибируют синтез белка, необратимо связываясь с бактериальной рибосомой 30S и эффективны в отношении большинства грамотрицательных бактерий. Ингаляционные антибиотики применялись после применения бронхолитических препаратов и дренажа. За весь период было проведено 16 внутривенных вливаний антибиотиков (2 госпитализации в год), а также проводились постоянные ингаляции тобрамицином и колистиметатом натрия детям с высевом Pseudomonas aeruginosa. Ингаляции проводились на небулайзере с распылителем LC+. Число обострений основного заболевания у данной группы больных составило 4-6 [29].
В 2018 г. были проведены те же самые клинико-лабораторные исследования, а также определялись концентрации ТФР-ß, матриксных металлопротеиназ ММП-2, ММП-9, ММП-8 и их тканевого ингибитора - ТИМП-1 в сыворотке крови всех обследованных детей твердофазным иммуноферментным анализом (ELISA) с использованием наборов реагентов. Исследование проводилось на фоне обострения основного заболевания, которое проявлялось дыхательной недостаточностью 2-й степени, обусловленной одышкой в покое с втяжением уступчивых мест грудной клетки, увеличением сухого и навязчивого кашля с трудноотделяемой мокротой гнойного характера, а также наличием разнокалиберных хрипов. У всех пациентов были взяты образцы мокроты для определения состава микробиоты, а также проведена КТ органов грудной клетки.
Все полученные данные были обработаны статистически с использованием пакета прикладных программ «Statistica 6,0 for Windows» (StatSoft Inc.)
Результаты
У больных МВ определялась повышенная активность ММП, ТИМП и ТФР-ß в сыворотке крови по сравнению с данными у детей референтной группы. Это указывает на длительное течение воспалительного процесса, при котором разрушается легочная ткань. Деструкция легочной ткани была выявлена у больных МВ по данным КТ грудной клетки - наличие в легких бронхоэктазов, булл, пневмосклероза, которые наблюдались у 69 детей (86%).
У больных МВ увеличивалась активность всех изученных биомаркеров по сравнению с данными у детей референтной группы, что, возможно, свидетельствует о роли наследственной дисфункции протео-лиза при МВ (табл.). Длительное антибактериальное
282
оригинальная статья
Изменения активности матриксных металлопротеиназ при длительной антибактериальной терапии муковисцидоза у детей (2010-2018 гг.)
Изученные соединения 2010 г. Муковисцидоз 2018 г. Муковисцидоз 2010 г. Референтная группа
ММП-2 (нг/мл) 394,9±10,39 348,3 ± 9,67* 232,13 ± 14,54
ММП-9 (нг/мл) 224,42 ± 11,38 352,23 ± 27,73* 161,17± 15,14
ТИМП-1 (нг/мл) 442,85 ± 16,42 258,74 +11,46* 319,32 ±19,45
ТФР-ß (пг/мл) 56,87 ± 11,73 78,8 ±12,6* 16,40 ±5,60
Примечание. Здесь звездочкой обозначены уровни значимости различий (р<0,05) между показателями 2008 и 2018 г.
лечение МВ у детей в течение 10 лет сопровождалось существенными изменениями уровней ММП и ТИПМ в сыворотке крови и характеризовалось повышением активности желатиназы-бета (ММП-9), что указывает на активный воспалительный процесс. При этом концентрации ТИПМ-1 уменьшились, что может указывать на смещение баланса в сторону желатиназы-бета. В том и другом случае молярное соотношение ТИМП и ММП-9 было низким. Содержание ММП-2 у больных МВ уменьшилось, что может быть связано с преобладанием фибротического процесса над протеолитическим в течение длительного времени (табл.). Однако концентрации ТФР-ß увеличивались, что свидетельствует о его вовлеченности в формирование фиброза легочной ткани у больных МВ (табл.).
В образцах мокроты у детей с МВ преобладала синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa) (50%), второе место по частоте встречаемости занял Staphylococcus aureus (21%). По данным КТ органов грудной клетки больных МВ в 2018 г было выявлено увеличение частоты бронхоэктазов - у 69 пациентов (86,3%), деформации бронхов - у 2 больных (2,5%), пневмофиброз - у 3 (3,8%), фиброателектаз легкого - у 3 (3,8%) детей, хронический бронхит- у 3 (2,5%). Это означает, что с течением времени, даже, несмотря на проводимую антибактериальную терапию, легочная ткань при МВ продолжает активно замещаться соединительной тканью [30].
Обсуждение
Как было установлено ранее, при МВ в процесс хронического воспаления преимущественно вовлекаются нейтрофилы, альвеолярные и интерстици-альные макрофаги, полиморфноядерные лейкоциты, фибробласты, эндотелий сосудов и бронхиальный эпителий [31]. Все эти элементы продуцируют биологически активные соединения, которые участвуют в формировании активного воспаления и следующего за ним фиброза -ММР-2, ММР-9, ТИМП-1, ТФР-ß [30, 32]. Свободные молекулы ТИМП способны ин-гибировать активные формы ММП. Таким образом, ТИМП играет важную роль в создании баланса с ММП, что может привести к уменьшению разрушения легочной ткани за счет снижения интенсивности деструктивного процесса. Однако в связи с особен-
ности течения МВ у детей, воздействия патогенной микробиоты в респираторной системе и снижения легочной функции баланс между ММП и их ингибиторами смещается в сторону первых, что может способствовать разрушению легочной ткани, которое было выявлено нами у больных МВ [30,31]. При этом было установлено увеличение уровней ММР-9 и ТФР-Р в крови, несмотря на длительную и непрерывную в течение 10 лет терапию больных с МВ. У этих больных по данным КТ органов грудной клетки существенно увеличивалось число выявленных бронхоэктазов [32, 33]. Снижение показателей ММР-2 со временем может указывать на уменьшение протеолитических процессов. У этих больных МВ возрастали процессы разрушения и фиброзирования легочной ткани на фоне активного воспаления [30].
В целом, изучение динамики продукции этих соединений представляется значимым для оценки динамики воспалительного процесса при МВ у детей [33]. Данный вид диагностики активности воспаления может стать дополнительным способом оптимизации терапевтической тактики предупреждения прогрес-сирования МВ у детей.
Конфликт интересов. Автор данной статьи подтвердил отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
1. Андреев Д. А., Башлакова Е. Е., Хачанова Н. В., Давыдовская М. В. Регистры больных муковисцидозом: отечественный и зарубежный опыт. Педиатрическая фармакология. 2017;14(2):115—26.
2. Муковисцидоз. Под ред. Н.И. Капранова, Н.Ю. Каширской. М.: Медпрактика, 2014; 672.
3. Горинова Ю.В., Симонова О.И. Современные возможности контроля синегнойной инфекции при муковисцидозе. Эффективная фармакотерапия. 2015; (3): 38-45.
4. Hwang TC, Yeh JT, Zhang J, Yu YC, Yeh HI, Destefano S. Structural mechanisms of CFTR function and dysfunction. J Gen Physiol. 2018;150(4): 539-70.
5. Van Horck M, Alonso A, Wesseling G, de Winter-de Groot K, van Aalderen W, Hendriks H et al. Biomarkers in Exhaled Breath Condensate Are Not Predictive for Pulmonary Exacerbations in Children with Cystic Fibrosis: Results of a One-Year Observational Study. PLoS One. 2016;11(4):152-6.
6. Caverly LJ, LiPuma JJ. Cystic fibrosis respiratory microbiota: unraveling complexity to inform clinical practice. Expert Rev Respir Med 2018;12(10):857-65.
7. Благовидов Д.А., Симонова О.И., Костинов М.П., Смирнов И.Е. Синегнойная инфекция у больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких и проблемы ее вакцинопрофилакти-ки. Российский педиатрический журнал. 2015; 18(6): 54-60.
283_
ORIGINAL ARTIcLE
8. Шагинян И.А., Чернуха М.Ю., Аветисян Л.Р., Сиянова Е.А., Кулястова Д.Г., Медведева О.С. и соавт. Эпидемиологические особенности хронической инфекции легких у больных муко-висцидозом. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2017; 16(6):5-13.
9. Sagel SD, Gibson RL, Emerson J, McNamara S, Burns JL, Wagener JS. et al. Impact of Pseudomonas and Staphylococcus infection on inflammation and clinical status in young children with cystic fibrosis. JPediatr. 2009;154(2):183-8.
10. Heltshe SL, Khan U, Beckett V, Baines A, Emerson J, Sanders DB et al. Longitudinal development of initial, chronic and mucoid Pseudomonas aeruginosa infection in young children with cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2017; 26(17): 30919-20.
11. Sagel SD, Thompson V, Chmiel JF, Montgomery GS, Nasr SZ, Perkett E Effect of treatment of cystic fibrosis pulmonary exacerbations on systemic inflammation. Ann Am Thorac Soc. 2015;12(5):708-17.
12. Nichols DP, Chmiel JF. Inflammation and its genesis in cystic fibrosis. PediatrPulmonol. 2015;50, 40: 39-56.
13. Taylor SL , Rogers GB, Chen AC, Burr LD, McGuckin MA, Serisier DJ. Matrix metalloproteinases vary with airway microbiota composition and lung function in non-cystic fibrosis bronchiectasis. Ann Am Thorac Soc. 2015;12(5):701-7.
14. Visse R. Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry. Circ. Res. 2003; 92(6): 827-39
15. Gaggar A, Hector A, Bratcher PE, Mall MA, Griese M, Hartl D. The role of matrix metalloproteinases in cystic fibrosis lung disease. Eur Respir J. 2011;38(3):721-7.
16. Corbel M, Belleguic C, Boichot E, Lagente V. Involvement of gelatinases (MMP-2 and MMP-9) in the development of airway inflammation and pulmonary fibrosis. Cell Biol Toxicol. 2002;18(1):51-61.
17. Chakrabarti S, Patel KD. Matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) and MMP-9 in pulmonary pathology. Exp lung Res. 2005;31(6):599-621.
18. Смирнов И.Е., Соболев С.С., Кучеренко А.Г., Кустова О.В., Симонова О.И., Уртнасан Цэвэгмид. Матриксные металлопро-теиназы при хронической бронхолегочной патологии у детей. Российский педиатрический журнал. 2010; 6: 11-14
19. Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Егоров М.С., Смирнова Г.И., Уртнасан Цэвэгмид, Симонова О.И. и др. Матриксные металло-протеиназы при муковисцидозе у детей. Российский педиатрический журнал. 2018; 21(3): 145-51.
20. Garratt LW, Sutanto EN, Ling KM, Looi K, Iosifidis T, Martinovich KM. et al. Matrix metalloproteinase activation by free neutrophil elastase contributes to bronchiectasis progression in early cystic fi-brosis. Eur Respir J. 2015;46(2): 384-94
21. Ghatak S, Hascall VC, Markwald RR, Feghali-Bostwick C, Artlett CM, Gooz M, et.al Transforming growth factor P1 (TGFp1)-induced CD44V6-NOX4 signaling in pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis. J Biol Chem. 2017;292(25):10490-519.
22. Harris WT, Muhlebach MS, Oster RA, Knowles MR, Noah TL. Transforming growth factor-beta(1) in bronchoalveolar lavage fluid from children with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2009;44(11):1057-64.
23. Kramer EL, Clancy JP. TGFP as a therapeutic target in cystic fibrosis. Expert Opin Ther Targets. 2018;22(2):177-89.
24. Lagente V, Manoury B, Nénan S, Le Quément C, Martin-Chouly C, Boichot E. Role of matrix metalloproteinases in the development of airway inflammation and remodeling. Braz J Med Biol Res. 2005;38(10):1521-30.
25. Ramsey KA, Schultz A, Stick SM Biomarkers in Paediatric Cystic Fibrosis Lung Disease. Paediatr Respir Rev. 2015;16(4):213-8.
26. Смирнов И.Е., Кустова О.В., Сорокина Т.Е., Кучеренко А.Г. Маркеры фиброзирования при хронической бронхолегочной патологии у детей. Российский педиатрический журнал. 2015; 18(1): 14-20.
27. Cohen-Cymberknoh M, Kerem E, Ferkol T, Elizur A. Airway inflammation in cystic fibrosis: molecular mechanisms and clinical implications. Thorax. 2013;68(12):1157-1162.
28. Горинова Ю.В., Симонова О.И., Лазарева А.В., Черневич В.П., Смирнов И.Е. Опыт длительного применения ингаляций раствора тобрамицина при хронической синегнойной инфекции у детей с муковисцидозом. Российский педиатрический журнал. 2015; 18(3): 50-3.
29. Смирнов И.Е., Тарасова О.В., Лукина О.Ф., Кустова О.В., Сорокина Т.Е., Симонова О.И. Структурно-функциональное состоя-
ние легких при муковисцидозе у детей. Российский педиатрический журнал. 2015;18(2):11-7.
30. Bergin DA, Hurley K, Mehta A, Cox S, Ryan D, O'Neill SJ. et al. Airway inflammatory markers in individuals with cystic fibrosis and non-cystic fibrosis bronchiectasis. J Inflamm Res. 2013;6(1):1-11.
31. Maillé E, Trinh NT, Privé A, Bilodeau C, Bissonnette E, Grandvaux N. et al. Regulation of normal and cystic fibrosis airway epithelial repair processes by TNF-a after injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2011; 301(6):945-55.
32. Roderfeld M, Rath T, Schulz R, Seeger W, Tschuschner A, Graf J. et al. Serum matrix metalloproteinases in adult CF patients: Relation to pulmonary exacerbation. J Cyst Fibros. 2009;8(5):338-47.
33. Fischer N, Hentschel J, Markert UR, Keller PM, Pletz MW, Mainz JG. Non-invasive assessment of upper and lower airway infection and inflammation in CF patients. Pediatr Pulmonol. 2014;49(11):1065-75.
REFERENCES
1. Andreev D. A., Bashlakova E. E., Khachanova N. V., Davydovskaya M. V. Registers of patients with cystic fibrosis: domestic and foreign experience. Pediatricheskaya farmakologiya. 2017; 14 (2): 115-26. (in Russian)
2. The cystic fibrosis / Ed., N.I. Kapranov, N.Yu. Kashirskaya. [Mukovistsidoz]. Moscow; Medpractika. 2014. (in Russian)
3. Gorinova Yu.V., Simonova OI. Modern opportunities to control Pseudomonas purulent infection with cystic fibrosis. Effectivnaya farmacotherapiya. 2015; (3): 38-45. (in Russian)
4. Hwang TC, Yeh JT, Zhang J, Yu YC, Yeh HI, Destefano S. Structural mechanisms of CFTR function and dysfunction. J Gen Physiol. 2018;150(4): 539-70.
5. Van Horck M, Alonso A, Wesseling G, de Winter-de Groot K, van Aalderen W, Hendriks H et al. Biomarkers in Exhaled Breath Condensate Are Not Predictive for Pulmonary Exacerbations in Children with Cystic Fibrosis: Results of a One-Year Observational Study. PLoS One. 2016;11(4):152-6.
6. Caverly LJ, LiPuma JJ. Cystic fibrosis respiratory microbiota: unraveling complexity to inform clinical practice. Expert Rev Respir Med. 2018;12(10):857-65.
7. Blagovidov D.A., Simonova O.I., Kostinov M.P., Smirnov I.E. Pseudomonas aeruginosa infection in patients with chronic nonspecific lung diseases and its vaccination. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2015; 18(6): 54-60. (in Russian)
8. Shaginyan I.A., Chernukha M.Yu., Avetisyan L.R., Siyanova E.A., Kulyastova D.G., Medvedeva O.S. et al. Epidemiological Features of Chronic Lung Infection in Patients with Cystic Fibrosis. Epidemiologiya i vaktsinoprofilaktika. 2017; 16(6):5-13. (in Russian)
9. Sagel SD, Gibson RL, Emerson J, McNamara S, Burns JL, Wagener JS. et al. Impact of Pseudomonas and Staphylococcus infection on inflammation and clinical status in young children with cystic fibrosis. J Pediatr. 2009;154(2):183-8.
10. Heltshe SL, Khan U, Beckett V, Baines A, Emerson J, Sanders DB et al. Longitudinal development of initial, chronic and mucoid Pseudomonas aeruginosa infection in young children with cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2017; 26(17): 30919-20.
11. Sagel SD, Thompson V, Chmiel JF, Montgomery GS, Nasr SZ, Perkett E Effect of treatment of cystic fibrosis pulmonary exacerbations on systemic inflammation. Ann Am Thorac Soc. 2015;12(5):708-17.
12. Nichols DP, Chmiel JF. Inflammation and its genesis in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2015;50, 40: 39-56.
13. Taylor SL , Rogers GB, Chen AC, Burr LD, McGuckin MA, Serisier DJ. Matrix metalloproteinases vary with airway microbiota composition and lung function in non-cystic fibrosis bronchiectasis. Ann Am Thorac Soc. 2015;12(5):701-7.
14. Visse R. Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry. Circ. Res. 2003; 92(6): 827-39.
15. Gaggar A, Hector A, Bratcher PE, Mall MA, Griese M, Hartl D. The role of matrix metalloproteinases in cystic fibrosis lung disease. Eur Respir J. 2011;38(3):721-7.
16. Corbel M, Belleguic C, Boichot E, Lagente V. Involvement of gelatinases (MMP-2 and MMP-9) in the development of airway inflammation and pulmonary fibrosis. Cell Biol Toxicol. 2002;18(1):51-61.
17. Chakrabarti S, Patel KD. Matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) and MMP-9 in pulmonary pathology. Exp Lung Res. 2005;3Ц6):599-621.
284
оригинальная статья
18. Smirnov I.E., Sobolev S.S., Kucherenko A.G., Kustova O.V., Simon-ova O.I., Urtnasan Tsevegmid. Matrix metalloproteinases in children with chronic bronchopulmonary pathology. Rossiyskiy pediatriches-kiy zhurnal. 2010; 6: 11-4. (in Russian)
19. Smirnov I.E., Kucherenko A.G. Egorov V.S., Smirnova G.I., Urtnasan Tsevegmid, Simonova O.I. Matrix metalloproteinases in cystic fibrosis in children. Rossiyskiypediatricheskiy zhurnal. 2018; 21(3): 145-51. (in Russian)
20. Garratt LW, Sutanto EN, Ling KM, Looi K, Iosifidis T, Martinovich KM. et al. Matrix metalloproteinase activation by free neutrophil elastase contributes to bronchiectasis progression in early cystic fi-brosis. EurRespir J. 2015;46(2): 384-94.
21. Ghatak S, Hascall VC, Markwald RR, Feghali-Bostwick С, Artlett CM, Gooz M, et.al Transforming growth factor ß1 (TGFß1)-induced CD44V6-NOX4 signaling in pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis. J Biol Chem. 2017;292(25):10490-519.
22. Harris WT, Muhlebach MS, Oster RA, Knowles MR, Noah TL. Transforming growth factor-beta(1) in bronchoalveolar lavage fluid from children with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2009;44(11):1057-64.
23. Kramer EL, Clancy JP. TGFß as a therapeutic target in cystic fibrosis. Expert Opin Ther Targets. 2018;22(2):177-89.
24. Lagente V, Manoury B, Nenan S, Le Quement C, Martin-Chouly C, Boichot E. Role of matrix metalloproteinases in the development of airway inflammation and remodeling. Braz J Med Biol Res. 2005;38(10):1521-30.
25. Ramsey KA, Schultz A, Stick SM Biomarkers in Paediatric Cystic Fibrosis Lung Disease. Paediatr Respir Rev. 2015;16(4):213-8.
26. Smirnov I.E., Kustova O.V., Sorokina T.E., Kucherenko A.G. Markers of fibrosis in chronic bronchopulmonary pathology in children.
Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2015; 18(1): 14-20. (in Russian)
27. Cohen-Cymberknoh M, Kerem E, Ferkol T, Elizur A. Airway inflammation in cystic fibrosis: molecular mechanisms and clinical implications. Thorax. 2013;68(12):1157-62.
28. Gorinova Yu.V., Simonova O.I., Lazareva A.V., Chernevich V.P., Smirnov I.E. The experience of prolonged use of the inhalation solution of tobramycin in chronic Pseudomonas aeruginosa infection in children with cystic fibrosis. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2015; 18(3): 50-3. (in Russian)
29. Smirnov I.E., Tarasova O.V., Lukina O.F., Kustova O.V., Sorokina T.E., Simonova O.I. Structural and functional state of the lungs in cystic fibrosis in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2015; 18(2): 11-7. (in Russian)
30. Bergin DA, Hurley K, Mehta A, Cox S, Ryan D, O'Neill SJ. et al. Airway inflammatory markers in individuals with cystic fibrosis and non-cystic fibrosis bronchiectasis. J Inflamm Res. 2013;6(1):1-11.
31. Maillé E, Trinh NT, Privé A, Bilodeau C, Bissonnette E, Grandvaux N. et al. Regulation of normal and cystic fibrosis airway epithelial repair processes by TNF-a after injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2011; 301(6):945-55.
32. Roderfeld M, Rath T, Schulz R, Seeger W, Tschuschner A, Graf J. et al. Serum matrix metalloproteinases in adult CF patients: Relation to pulmonary exacerbation. J Cyst Fibros. 2009;8(5):338-47.
33. Fischer N, Hentschel J, Markert UR, Keller PM, Pletz MW, Mainz JG. Non-invasive assessment of upper and lower airway infection and inflammation in CF patients. Pediatr Pulmonol. 2014;49(11):1065-75.
Поступила 12.12.2018 Принята в печать 14.12.2018
