CC BY
13
203_
ORIGINAL ARTICLE
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 616.24-036.12-053.2-008.9-074
Горяинова А.В.1, Шумилов П.В.1, Семыкин С.Ю.1, Зобкова Г.Ю.2, Донников А.Е.2
клинико-генетические особенности синдрома дисплазии
соединительной ткани при муковисцидозе у детей
1 Российская детская клиническая больница Минздрава России, 119571, г. Москва, Россия, Ленинский просп., д. 117;
2 Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова, 117198, г Москва, Россия, ул. Академика Опарина, д. 4
Для определения клинико-генетических особенностей синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани (нДСТ) у детей с муковисцидозом (МВ) и возможного модифицирующего действия полиморфизмов генов соединительной ткани на развитие тяжёлой патологии бронхолёгочной системы при МВ было обследовано 188 больных МВ средне-тяжёлого и тяжёлого течения в возрасте от 3 до 17 лет. Установлены значимые ассоциации между полиморфизмами матриксной металлопротеиназы 3, фенотипическими признаками нДСТ и тяжёлыми клиническими проявлениями со стороны респираторного тракта у больных МВ.
Ключевые слова: муковисцидоз, дети; хроническая бронхолёгочная патология; дисплазия соединительной ткани; полиморфизмы генов; матриксная металлопротеиназа 3; пневмофиброз. Для цитирования: Горяинова А.В., Шумилов П.В., Семыкин С.Ю., Зобкова Г.Ю., Донников А.Е. Клинико-генетические особенности синдрома дисплазии соединительной ткани у детей с муковисцидозом. Российский педиатрический журнал. 2018; 21(4): 203-207. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-4-203-207.
Goryainova A.V.1, Shumilov P.V.1, Semykin S.Yu.1, Zobkova G.Yu.2, Donnikov A.E.2
CLINICAL AND GENETIC FEATURES OF CONNECTIVE TISSUE DYSPLASIA SYNDROME IN CYSTIC FIBROSIS IN CHILDREN
1Russian Children's Clinical Hospital, 117, Leninsky Prosp., 119571, Moscow, Russia;
2Academician V.I. Kulakov Research Center for Obstetrics and Gynecology and Perinatology, 4, Akademika Oparina str., 117997, Moscow, Russia
The aim of the study was to determine the clinical and genetic features of the syndrome of undifferentiated connective tissue dysplasia (CTD) in cystic fibrosis (CF) children and the possible modifying effect ofpolymorphisms of connective tissue genes on the development of severe pathology of the bronchopulmonary system in CF cases. 188 patients with the moderate to severe course of CF, agedfrom 3 to 17 years were examined. In CF patients significant associations have been established between polymorphisms of matrix metalloproteinase 3, the phenotypic signs of CTD and severe clinical signs of respiratory disorders.
Keywords : cystic fibrosis; children; chronic bronchopulmonary pathology; connective tissue dysplasia; gene polymorphisms; matrix metalloproteinase 3; pneumofibrosis.
For citation: Goryainova A.V., Shumilov P.V., Semykin S.Yu., Zobkova G.Yu., Donnikov A.E. Clinical and genetic features of connective tissue dysplasia syndrome in cystic fibrosis in children. Rossiiskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2018; 21(4): 203-207. (In Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-4-203-207.
For correspondence: Anastasia V Goryainova, MD, pediatrician of the Pediatric Department of the Russian Children's Clinical Hospital, 117, Leninsky Prosp., Moscow, 119571, Russia. E-mail: dr.goryainova@gmail.com
Information about authors:
Shumilov P. V., ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9567-6761
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgment. The study had no sponsorship.
Received 26.08.2018 Accepted 26.08.2018
рогрессирующая патология лёгких при му-ковисцидозе (МВ) у детей является причиной летальности пациентов, несмотря на активное использование различных препаратов, пролонгирующих их жизнь, включая муколитическую, антимикробную терапию, и появление патогенетической таргетной терапии [1-5]. По данным Регистра РФ за 2015 г. число живых больных МВ составило 2877 человек, умерло 39 пациентов, из них 31 (79%)
Для корреспонденции: Горяинова Анастасия Васильевна, врач педиатр, гастроэнтеролог, отд-ние педиатрии ФГБУ РДКБ Минздрава России, E-mail: dr.goryainova@ gmail.com
из-за декомпенсации тяжелой бронхо-лёгочной патологии и хронической дыхательной недостаточности [6].
Установлено, что наряду с нейтрофильной эласта-зой (НЭ) и катепсином С ключевая роль в патогенезе лёгочной патологии при МВ принадлежит матрикс-ным металлопротеиназам (ММП) - семейству, состоящему из более чем 25 ферментов, ответственных за деградацию белков во внеклеточном матриксе (ВКМ) [7]. Обычно выделяют шесть групп ММП: коллагена-зы (ММП-1,-8,-13), желатиназы (ММП-2,-9), строме-лизины (ММП-3,-7,-10,-11), матрилизины, мембранные (ММП-14,-15,-16,-17,-24,-25) и неклассифицированные. Существуют ингибиторы металлопротеиназ:
204
Российский педиатрический журнал. 2018; 21(4) DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-4-203-207
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
а-макроглобулин и ТИМП [8-10]. Полагают, что ММП могут вносить свой вклад в патогенез МВ путём про-теолитической модификации белка, участвующего в транспорте ионов хлора через мембрану клетки (трансмембранного регулятора муковисцидоза, англ. CFTR — Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), а также гена CFTR. Ранее были проведены измерения активности ММП (в частности ММП-8,9) в образцах мокроты, бронхо-альвеолярном лаваже и сыворотке крови при МВ и установлено, что уровни плазменных ММП-1, ММП-8 и ММП-9 были выше при МВ; их активность увеличивалась во время обострений и уменьшалась после терапии антибиотиками [10-12]. При этом было выявлено, что ММП-7 и ММП-12 могут проявлять защитные свойства в дыхательных путях при МВ, контролируя воспалительный ответ [12, 13]. В настоящее время разрабатываются и тестируются моноклональные антитела и однодоменные антитела (наночастицы) к ММП (включая ММП-8), чтобы избирательно ограничить прогрессирование патологии бронхолёгочной системы при МВ [14]. ММП могут оказывать негативное действие при некоторых формах патологии и проявлять протективный эффект при других заболеваниях, что нужно учитывать при разработке таргетной терапии МВ [15]. Следует отметить, что среди других ММП недостаточно внимания уделялось исследованиям ММП-3, хотя была показана роль ММП-3 в патогенезе идиопатического и блеомицин-индуцированного фиброза легких [16-18].
Учитывая влияние ММП на белки соединительной ткани, можно полагать, что имеются ассоциации генетического дисморфогенеза соединительной ткани и клинических проявлений её недифференцированной дисплазии (нДСТ) [1, 19]. Это проявляется нарушением строения бронхиального дерева, слабостью и разрушением эластического каркаса лёгких, деструкцией межальвеолярных перегородок, снижением дренажной функции бронхов и мукоцилиарного клиренса. Их генетическим субстратом можно считать носительство мутантных аллелей генов ММП- 1 и ММП- 9 [10-12].
Для моногенных и многофакторных форм патологии лёгких, вызванных дисморфогенезом соединительной ткани, найдены ассоциации с полиморфными аллелями генов ММП, сурфактант-ассоциированных белков и трансформирующего фактора роста Р1 [20].
Однако определение фенотипических проявлений дисплазии соединительной ткани у больных МВ, выявление клинико-генетических корреляций и соотношений полиморфизмов в генах ММП с другими белками ВКМ при различных клинических проявлениях бронхо-лёгочной патологии у больных МВ изучены всё ещё недостаточно.
В связи с этим целью нашей работы явилось определение клинико-генетических особенностей синдрома нДСТ при МВ у детей.
Материалы и методы
Было комплексно обследовано 188 больных МВ в возрасте от 3 до 17 лет (девочек-99, мальчиков-89). Все дети были распределены на группы: 1-ю группу
составили 48 больных МВ с преимущественным поражением гепатобилиарной системы с наличием фиброза, цирроза печени с/или без признаков портальной гипертензии. Во 2-ю группу вошли 74 больных МВ с тяжёлой патологией бронхолёгочной системы (наличие диффузного пневмофиброза, бронхоэкта-зов, кистозно-фиброзной дисплазии лёгких, ателектазов) и тяжёлыми вентиляционными нарушениями. 3-я группа (референтная) была представлена 66 больными МВ со средне-тяжёлым течением без выраженных поражений печени и тяжёлой бронхолёгочной патологии. Встречаемость полиморфных вариантов гена ММП-3 определяли у крови 315 здоровых детей, проходивших обследование в ФГБУ НМИЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова (использована коллекция крови биобанка). Исследование было одобрено локальным этическим комитетом.
Для диагностики МВ и нДСТ у больных использовали: клинико-генеалогический метод, определение степени тяжести нДСТ (бальная оценка феноти-пических признаков, включающих локомоторные и висцеральные нарушения, суммирующий балл даёт представление о степени тяжести ДСТ: 0-20 баллов -лёгкая степень, 21-40 средне-тяжёлая степень, более 40 баллов- тяжёлая степень), по модифицированным таблицам для больных МВ [21]. Клинические, биохимические и инструментальные исследования проводили в соответствии с рекомендациями по диагностике патологии лёгких при МВ у детей [22].
Геномную ДНК выделяли из образцов цельной периферической крови с помощью специализированных наборов («НПО ДНК-Технология»); определение замен одиночных нуклеотидов с использованием комплектов реагентов «Муковисцидоз Скрин» и «Дисплазия соединительной ткани» («НПО ДНК-Технология»). Указанные реагенты позволяют выявлять 24 мутации в гене CFTR, ассоциированные с развитием МВ, и мутации в генах, экспрессирующихся в соединительной ткани. В качестве подтверждающего метода проводилось выборочное автоматическое сек-венирование ДНК по Сэнгеру с применением автоматического секвенатора ABI PRISM® 310 Genetic Analyzer (Applied Biosystems, США).
Все полученные данные вносились в тематическую карту и в электронные таблицы MS Excel. Статистическая обработка полученных данных была проведена при помощи программного пакета «SPSS Statistics 17.0 forWindows». Статистически значимыми считали различия при уровне _р<0,05.
Результаты
В зависимости от тяжести клинических проявлений нДСТ в каждой группе больные были распределены на подгруппы. Группирующей переменной была выбрана оценка в 30 баллов - дети с оценкой менее 30 баллов расценивались как пациенты с лёгкими фенотипическими проявлениями нДСТ, с оценкой более 30 баллов, как больные с признаками тяжёлой нДСТ [22]. При этом установлено, что медианы возраста, индекса массы тела, показателей спирометрии (ФЖЕЛ, ОФВ1) у больных МВ с тяжёлой патологией
205_
ORIGINAL ARTicLE
Таблица 1
Встречаемость полиморфного варианта MMP-3 в общей выборке больных муковисцидозом с тяжёлой и лёгкой выраженностью дисплазии соединительной ткани
Полиморфизмы Генотипы Дети с лёгкой степенью ДСТ (<30 баллов) Дети с тяжёлой степенью ДСТ (>30 баллов) Различия между группами, p Fisher (p)
для генотипов (p)
rs 3025058 ( -171>5А/6А) T/T (5А/5А) 43 (51,2%) 19 (18,3%) 1,8*10-6p <0.05
Del/T (5А/6А) 32 (38,1%) 57 (54,8%) 1,8*10-6 p< 0.05
Del/del (6А/6А) 9 (10,7%) 28 (26,9%) 0,005
лёгких существенно не различались от детей группы сравнения.
При анализе связей мутаций в гене CFTR с формированием тяжёлой патологии лёгких при МВ значимых различий между встречаемостью патологических аллелей у больных МВ в выделенных группах и подгруппах больных не было выявлено, так как у больных МВ во всех группах встречались мутации I и II классов, относящиеся к «тяжёлым», у больных МВ с тяжёлой бронхолегочной патологией их частота составила 77%, а в группе сравнения - 73,5%. Часто встречающимися мутациями были delF508 - 46,9%, del2,3 - 10,4%, С542Х - 3,1% и 2184гаА - 3,1%, что совпадает с данными Регистра РФ по МВ [6].
У всех обследованных больных МВ и у больных МВ с тяжёлой патологией лёгких встречаемость тяжёлой степени нДСТ была самой выраженной (65% в общей группе (122 ребёнка), и 78 % (58 детей) в группе с тяжёлой бронхолёгочной патологией, что гораздо выше популяционных данных [6]. В группе сравнения 61% детей (41 ребёнок) не имел выраженных клинических проявлений нДСТ и лишь 39% (26 детей) были с выраженными признаками нДСТ.
Из всей панели исследуемых генов соединительной ткани были выявлены значимые различия в исследуемых выборках только для полиморфизмов гена ММП-3 (идентификатор ге 3025058, полиморфизм 1171>5А/6А).
В общей выборке больных МВ (188 детей) ноcительство мутантных аллелей Del/Del (генотип 6А/6А) было ассоциировано с выраженной нДСТ, у детей в подгруппе с выраженными фенотипическими признаками ДСТ (>30 баллов) встречаемость патологических аллелей в гомозиготном и гетерозиготном положении определялась значительно чаще: генотип 6А/6А встречался у 28 детей (26,9%), 5А/6А - у 57 пациентов (54,8%), отсутствие полиморфизмов - у 19 детей (18,3%); чем в подгруппе с лёгкими признаками нДСТ (<30 баллов) - генотип 6А/6А - 9 детей (10,7%), 5А/6А - 32 ребёнка (38,1%), отсутствие полиморфизмов - 43 ребёнка (51,2%) (табл. 1).
У больных МВ с тяжёлым поражением лёгких (74 пациента), ситуация была идентичной, также в подгруппе с лёгкой степенью ДСТ, процент встречаемости полиморфных аллелей был достоверно ниже - отсутствие полиморфизма-генотип 5А/5А
- наблюдался у 11 детей (68,7%), гетерозиготное носительство-генотип 5А/6А - встречался у 5 детей (31,25%), гомозиготное носительство-генотип 6А/6А
- не встречался в данной подгруппе; обратная ситуация была у больных МВ с тяжёлой патологией лёгких и тяжёлыми фенотипическими признаками нДСТ (> 30 баллов) - генотип 6А/6А встречался у 16 детей (27,6%), генотип 5А/6А - у 30 детей (51,7%), отсутствие полиморфизма (5А/5А) - у 12 детей (20,7%) (табл. 2).
В группе сравнения, в которую вошли дети со средне-тяжёлым течением МВ, соответственно, с отсутствием тяжелой патологии лёгких и гепато-билиарной системы (66 пациентов), отмечалась такая же связь встречаемости полиморфизма rs 3025058, 1171>5А/6А со степенью фе-нотипической выраженности нДСТ, как и в группе с тяжёлой лёгочной патологией, и в общей выборке. В подгруппе пациентов с незначительными проявлениями нДСТ, встречаемость гомозигот и гетеро-зигот с полиморфным вариан-
Таблица 2
Встречаемость полиморфного варианта MMP-3 у больных муковисцидозом с преимущественным поражением лёгких и тяжёлой выраженностью дисплазии
соединительной ткани
Дети с лёгкой степенью выраженности ДСТ (<30 баллов) Р Дети с тяжёлой степенью выраженности ДСТ (>30 баллов) Р
Генотипы Число детей % Генотипы Число детей %
5А/5А (T/T) 11 68,75 p<0.05 5А/5А (Т/Т) 12 20,7 p<0.05
5А/6А (del/T) 5 31,25 p<0.05 5А/6А (del/T) 30 51,7 p<0.05
6А/6А (del/del) 0 0 p<0.05 6А/6А (del/del) 16 27,6 p<0.05
206
Российский педиатрический журнал. 2018; 21(4) DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-4-203-207
оригинальная статья
том исследуемого гена была достоверно ниже, чем у детей с выраженными клиническими признаками дисплазии.
В группе контроля (315 человек) распределение генотипов 5А/6А встречалось с 50% частотой (157 человек популяционной выборки), гомозиготное но-сительство аллелей 6А гена MMn-3, генотип 6А/6А - было выявлено у 28% (88 человек), отсутствие полиморфных вариантов гена ММП-3 - у 20% (70 человек).
По приведенным показателям была определена статистически значимая ассоциация полиморфизма гена ММП-3 (идентификатор rs3025058, полиморфизм ММР3 5A/6A) и тяжёлых клинических проявлений со стороны бронхолёгочной системы (odds ratio 1.26, CI: 1.1 - 1.4, p<0.001).
Обсуждение
Проведенные нами исследования выявили частую встречаемость у больных МВ мутаций I и II классов, детерминирующих панкреатический фенотип заболевания, и не влияющих на формирование сопутствующей патологии респираторного тракта и гепато-билиарной системы [23, 24]. При этом нами установлена более высокая по сравнению с популяционной встречаемость тяжёлых форм нДСТ в общей выборке пациентов с МВ и у больных МВ с тяжёлыми поражениями бронхолёгочной системы, что указывает на возможное участие нДСТ в формировании интерстициального фиброза, бронхоэктазов, кистозно-фиброзной дисплазии при МВ у детей [16, 18]. Это положение подтверждается низкой частотой тяжёлых форм нДСТ у детей без патологии лёгочной и гепатобилиарной систем (39% с тяжёлыми клиническими признаками дисплазии соединительной ткани (>30б.), против 61% детей с легкими фенотипиче-скими признаками нДСТ).
Патологические аллели ММП-3 в подгруппах больных МВ с тяжёлой нДСТ встречались существенно чаще. Эти данные позволяют считать, что полиморфные варианты гена ММП-3 являются модификатором формирования нДСТ при МВ у детей.
В группе контроля было выявлено, что встречаемость полиморфизмов гена ММП-3 практически совпадает с выборкой обследованных больных МВ, но тем не менее, полиморфизм MMP-3 встречаемый в гомозиготном положении с частотой 50%, и в гетерозиготном положении с частотой 28% не вызывает у здоровых людей формирования лёгочной и гепато-билиарной патологии, но, видимо, может служить предиктором формирования нДСТ.
Таким образом, полиморфизмы гена ММП-3 (rs 3025058, полиморфизм 1171>5А/6А), являются предиктором формирования патологии соединительной ткани, которая, в свою очередь, у больных МВ при воздействии многофакторных триггеров, приводит к формированию тяжёлой патологии респираторного тракта и циррозу печени. При МВ у детей нДСТ встречаются чаще, чем в популяции. При этом степень фенотипической выраженности нДСТ влияет на тяжесть течения МВ, формирование патологии брон-
холёгочной системы, а тяжёлая степень нДСТ является клиническим предиктором формирования патологии лёгких и гепато-билиарной системы у больных МВ. Использование балльной шкалы оценки степени выраженности нДСТ позволят выделить группу риска по развитию тяжёлой патологии лёгких и печени у пациентов с МВ.
Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
1. Terlizzi V, Castaldo G, Salvatore D, Lucarelli M, Raia V, Angioni A. et al. Genotype-phenotype correlation and functional studies in patients with cystic fibrosis bearing CFTR complex alleles. J Med Genet. 2017; 54(4): 224-35.
2. Смирнов И.Е., Тарасова О.В., Лукина О.Ф., Кустова О.В., Сорокина Т.Е., Симонова О.И. Структурно-функциональное состояние легких при муковисцидозе у детей. Российский педиатрический журнал. 2015; 18 (2): 11-7.
3. Благовидов Д.А., Симонова О.И., Костинов М.П., Смирнов И.Е. Синегнойная инфекция у больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких и проблемы ее вакцинопрофилакти-ки. Российский педиатрический журнал. 2015; 18(6): 54-60.
4. Rowe SM, Verkman AS. Cystic fibrosis transmembrane regulator correctors and potentiators. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013;3(7). pii: a009761. doi: 10.1101/cshperspect.a009761.
5. Kuk K, Taylor-Cousar JL. Lumacaftor and ivacaftor in the management of patients with cystic fibrosis: current evidence and future prospects. Ther AdvRespirDis. 2015; 9(6): 313-26.
6. Кондратьева Е.И., Красовский С.А., Воронкова А.Ю., Амелина Е.Л.,Черняк А.В., Каширская Н.Ю. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2015 год. М.; Медпрактика-М, 2016.
7. Gaggar A, Hector A, Bratcher PE, Mall MA, Griese M, Hartl D. The role of matrix metalloproteinases in cystic fibrosis lung disease. Eur Respir J. 2011; 38(3): 721-7.
8. Jablonska-Trypuc A, Matejczyk M, Rosochacki S. Matrix metallo-proteinases (MMPs), the main extracellular matrix (ECM) enzymes in collagen degradation, as a target for anticancer drugs. Enzyme In-hib Med Chem. 2016; 31 (1): 177-83.
9. Roderfeld M, Rath T, Schulz R, et al. Serum matrix metalloproteinases in adult CF patients: relation to pulmonary exacerbation. J Cyst Fibros. 2009; 8(5): 338-47.
10. Devereux G, Steele S, Jagelman T, et al. An observational study of matrix metalloproteinase (MMP)-9 in cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2014; 13(5): 557-63.
11. Averna M, Bavestrello M, Cresta F, Pedrazzi M, De Tullio R, Minicucci L.et al. Abnormal activation of calpain and protein kinase Ca promotes a constitutive release of matrix metalloproteinase 9 in peripheral blood mononuclear cells from cystic fibrosis patients. Arch Biochem Biophys. 2016; 604(1): 103-12.
12. Garratt LW, Sutanto EN, Ling KM, Looi K, Iosifidis T, Martinovich KM. et al. Matrix metalloproteinase activation by free neutrophil elastase contributes to bronchiectasis progression in early cystic fi-brosis. Eur Respir J. 2015; 46(2): 384-94.
13. Nakamura M, Miyamoto S, Maeda H, et al. Matrix metalloproteinase-7 degrades all insulin-like growth factor binding proteins and facilitates insulin-like growth factor bioavailability. Biochem Biophys Res Commun. 2005; 333(3): 1011-6.
14. Demeestere D, Dejonckheere E, Steeland S, et al. Development and validation of a small single-domain antibody that effectively inhibits matrix metalloproteinase 8. Mol Ther. 2016; 24(5): 890-902.
15. Talamo Guevara M, McColley SA. The safety of lumacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2017; 16(11): 1305-11.
16. Craig VJ, Zhang L, Hagood JS, Owen CA. Matrix metalloprotei-nases as therapeutic targets for idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol. 2015; 53(5): 585-600.
17. Yamashita CM, Dolgonos L, Zemans RL, Young SK, Robertson J, Briones N. et al. Matrix metalloproteinase 3 is a mediator of pulmonary fibrosis. Am J Pathol. 2011; 179(4): 1733-45.
18. Cabrera S, Selman M, Lozano-Bolanos A, Konishi K, Richards TJ, Kaminski N, Pardo A. Gene expression profiles reveal molecular
ORIGINAL ARTIcLE
mechanisms involved in the progression and resolution of bleomy-cin-induced lung fibrosis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2013; 304 (9):L593-601.
19. De Rose V. Mechanisms and markers of airway inflammation in cystic fibrosis. Eur. Respir. J. 2002; 19 (2): 333-40.
20. Maillé E, Trinh NT, Privé A, Bilodeau C, Bissonnette E, Grandvaux N. et al. Regulation of normal and cystic fibrosis airway epithelial repair processes by TNF-a after injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2011; 301(6): 945-55.
21. Кадурина Т. И., Горбунова В. Н. Дисплазия соединительной ткани. Руководство для врачей. СПб; Элби. 2009.
22. Smyth AR, Bell SC, Bojcin S. European Cystic Fibrosis Society. European Cystic Fibrosis Society standards of care: best practice guidelines. J CystFibros. 2014; 13(Suppl 1):S23-42.
23. Noone P.G., Zhou Z., Silverman L.M., Jowell P.S., Knowles M.R., and Cohn J.A. Cystic fibrosis gene mutations and pancreatitis risk: relation to epithelial ion transport and trypsin inhibitor gene mutations. Gastroenterology. 2001; 121 (6): 1310-9.
24. Schwarzenberg S.J., Bellin M., Husain S.Z., Ahuja M., Barth B., Davis H. et al. Pediatric chronic pancreatitis is associated with genetic risk factors and substantial disease burden. JPediatr. 2015; 166 (4): 890-1.
REFERENCES
1. Terlizzi V, Castaldo G, Salvatore D, Lucarelli M, Raia V, Angioni A. et al. Genotype-phenotype correlation and functional studies in patients with cystic fibrosis bearing CFTR complex alleles. J Med Genet. 2017; 54(4): 224-35.
2. Smirnov I.E., Tarasova O.V., Lukina O.F., Kustova O.V., Sorokina T.E., Simonova O.I. Structural and functional state of the lungs in cystic fibrosis in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2015; 18 (1): 14-20. (in Russian)
3. Blagovidov D.A., Simonova o.I., Kostinov M.P., Smirnov I.E. Pseudomonas infections in patients with chronic nonspecific pulmonary diseases and problems of its vaccine prevention. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2015; 18(6): 54-60. (in Russian)
4. Rowe SM, Verkman AS. Cystic fibrosis transmembrane regulator correctors and potentiators. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013; 3(7). pii: a009761. doi: 10.1101/cshperspect.a009761.
5. Kuk K, Taylor-Cousar JL. Lumacaftor and ivacaftor in the management of patients with cystic fibrosis: current evidence and future prospects. Ther AdvRespirDis. 2015; 9(6): 313-26.
6. Kondratieva E.I., Krasovskii S.A., Voronkova A.Yu., Amelina E.L., Chernyak A.V., Kashirskaya N.Yu. The register of patients with cystic fibrosis in the Russian Federation. 2015 year. [Registr bolnykh mukovistsidozom v Rossiyskoy Federatsii. 2015 god]. Medprakti-ka-M, 2016. (in Russian)
7. Gaggar A, Hector A, Bratcher PE, Mall MA, Griese M, Hartl D. The role of matrix metalloproteinases in cystic fibrosis lung disease. Eur Respir J. 2011; (3): 721-7.
8. Jablonska-Trypuc A, Matejczyk M, Rosochacki S. Matrix metallo-proteinases (MMPs), the main extracellular matrix (ECM) enzymes in collagen degradation, as a target for anticancer drugs. Enzyme In-hibMedChem. 2016; 31 (1):177-83.
9. Roderfeld M, Rath T, Schulz R, et al. Serum matrix metalloprotei-nases in adult CF patients: relation to pulmonary exacerbation. J Cyst Fibros. 2009; 8(5): 338-47.
10. Devereux G, Steele S, Jagelman T, et al. An observational study of matrix metalloproteinase (MMP)-9 in cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2014; 13(5): 557-63.
11. Averna M, Bavestrello M, Cresta F, Pedrazzi M, De Tullio R, Minicucci L.et al. Abnormal activation of calpain and protein kinase Ca promotes a constitutive release of matrix metalloproteinase 9 in peripheral blood mononuclear cells from cystic fibrosis patients. ArchBiochemBiophys. 2016; 604(1): 103-12.
12. Garratt LW, Sutanto EN, Ling KM, Looi K, Iosifidis T, Martinovich KM. et al. Matrix metalloproteinase activation by free neutrophil elastase contributes to bronchiectasis progression in early cystic fi-brosis. Eur Respir J. 2015; 46(2): 384-94.
13. Nakamura M, Miyamoto S, Maeda H, et al. Matrix metalloproteinase-7 degrades all insulin-like growth factor binding proteins and facilitates insulin-like growth factor bioavailability. Biochem Biophys Res Commun. 2005; 333(3): 1011-6.
14. Demeestere D, Dejonckheere E, Steeland S, et al. Development and validation of a small single-domain antibody that effectively inhibits matrix metalloproteinase 8. Mol Ther. 2016; 24(5): 890-902.
15. Talamo Guevara M, McColley SA. The safety of lumacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2017; 16(11): 1305-11.
16. Craig VJ, Zhang L, Hagood JS, Owen CA. Matrix metalloprotei-nases as therapeutic targets for idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol. 2015; 53(5): 585-600.
17. Yamashita CM, Dolgonos L, Zemans RL, Young SK, Robertson J, Briones N. et al. Matrix metalloproteinase 3 is a mediator of pulmonary fibrosis. Am J Pathol. 2011; 179(4): 1733-45.
18. Cabrera S, Selman M, Lozano-Bolanos A, Konishi K, Richards TJ, Kaminski N, Pardo A. Gene expression profiles reveal molecular mechanisms involved in the progression and resolution of bleomy-cin-induced lung fibrosis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2013; 304 (9): L593-601.
19. De Rose V. Mechanisms and markers of airway inflammation in cystic fibrosis. Eur. Respir. J. 2002; 19 (2): 333-40.
20. Maillé E, Trinh NT, Privé A, Bilodeau C, Bissonnette E, Grandvaux N. et al. Regulation of normal and cystic fibrosis airway epithelial repair processes by TNF-a after injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2011; 301(6): 945-55.
21. Kadurina TI, Gorbunova VN. Connective tissue dysplasia. A guide for doctors. [Dysplaziya soedinitelnoy tkani]. SPb: Elbi. 2009.( in Russian)
22. Smyth AR, Bell SC, Bojcin S. European Cystic Fibrosis Society. European Cystic Fibrosis Society standards of care: best practice guidelines. J Cyst Fibros. 2014; 13(Suppl 1):S23-42.
23. Noone P.G., Zhou Z., Silverman L.M., Jowell P.S., Knowles M.R., and Cohn J.A. Cystic fibrosis gene mutations and pancreatitis risk: relation to epithelial ion transport and trypsin inhibitor gene mutations. Gastroenterology. 2001; 121 (6): 1310-9.
24. Schwarzenberg S.J., Bellin M., Husain S.Z., Ahuja M., Barth B., Davis H. et al. Pediatric chronic pancreatitis is associated with genetic risk factors and substantial disease burden. J Pediatr. 2015; 166 (4): 890-1.
Поступила 26.08.2018 Принята в печать 26.08.2018
Сведения об авторах:
Шумилов Пётр Валентинович, доктор мед. наук, проф., зав. каф. госпитальной педиатрии им. акад. В.А. Таболина ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава, зам. гл. врача по педиатрии ФГБУ РДКБ Минздрава России, E-mail: peter_shumilov@mail.ru; Семыкин Сергей Юрьевич, канд. мед. наук, зав. педиатрическим отд-нием РДКБ ФГБУ Минздрава России, E-mail: dr.semykin@ mail.ru; Донников Андрей Евгеньевич, канд. мед. наук, зав. лаб. молекулярно-генетических методов ФГБУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России; Зобкова Гаухар Юрьевна, аспирант каф. медицинской генетики ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.
