CC BY
33© ФГБУ «ФМИЦПН им. В.П. Сербского» Минздрава России, 2017 УДК 616.895.87-07-08
Для корреспонденции
Озорнин Александр Сергеевич - ассистент кафедры психиатрии, наркологии и медицинской психологии ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Тел.: 8 (924)-276-66-47
Адрес: 672090, Забайкальский край, г. Чита, ул. Горького, 34а E-mail: aozor@yandex.ru
А.С. Озорнин1, Н.В. Озорнина2, Н.В. Говорин1
Изменение процессов липопероксидации и содержания жирных кислот в эритроцитарных мембранах у больных параноидной шизофренией
Результаты оригинального исследования
1 ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия»
2 ГКУЗ «Краевая клиническая психиатрическая больница им. В.Х. Кандинского», Чита
Обследованы 68 пациентов с первым эпизодом шизофрении. Группу контроля составили 20 доноров, сопоставимых по возрасту и полу с исследуемыми больными. Было установлено, что у больных повышено содержание продуктов перекисного окисления липидов (ТБК-активные продукты и основания Шиффа), снижена активность ферментов глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы, каталазы. В эритроцитарных мембранах больных шизофренией были выявлены увеличение содержания насыщенных жирных кислот и разнонаправленное изменение количества полиненасыщенных: дефицит арахидоновой кислоты, увеличенная концентрация у-линолевой, эйкозапентоеновой, докозапентоеновой. Сделано предположение, что модификация жирнокислотного состава мембран эритроцитов у больных шизофренией связана с изменением метаболизма полиненасыщенных жирных кислот фосфолипазой А2, циклооксигеназой и липооксигеназой.
Ключевые слова: шизофрения, первый эпизод, перекисное окисление, липиды, жирные кислоты
A.S. Ozornin1, N.V. Ozornina2, N.V. Govorin1
Changes of lipid peroxidation and content of the erythrocyte membrane fatty acids in patients with paranoid schizophrenia
Original article
1 Chita State Medical Academy
2 Regional clinical psychiatric hospital named by V. H. Kandinsky, Chita
We have studied 68 patients with the first episode of schizophrenia. The control group was made up of 20 donors, comparable in age in gender to these patients. It has been established that patients have a high content of products of lipid peroxidation (TBA-active products and Schiff base), reduced activity of the glutathione peroxidase, glutathione reductase, and catalase enzymes. The erythrocyte membranes in schizophrenia patients have been found to contain the increased quantity of saturated fatty acids and the multidirectional alteration of the quantity of the polyunsaturated ones: the deficit of the arachidonic acid, the increased concentration of the y-linoleic, eicosapentaenoic, and docosapentaenoic acids. It has been suggested that the modification of the fatty acid content of erythrocyte membranes in schizophrenia patients is linked to the changes in metabolism of the polyunsaturated fatty acids by the phospholipase А 2, cyclooxygenase and lipoxygenase.
Keywords: schizophrenia, first episode, peroxidation, lipids, fatty acids
С середины XX столетия актуальным является исследование изменений биохимических параметров у больных шизофренией. Отечественными и зарубежными исследователями были изучены процессы перекисного окисления липидов у больных с шизофренией [1-3]. Установлено, что у пациентов, страдающих шизофренией, наблюдается усиление процессов перекисного окисления липи-дов при ослаблении антирадикальной защиты [4, 5], что, по мнению некоторых авторов, приводит к дефициту полиненасыщенных жирных кислот у больных шизофренией [6]. В то же время комплексных исследований по изучению процессов липопероксидации и содержанию жирных кислот в биологических средах у больных шизофренией не проводилось. Исходя из этого целью исследования стало изучение процессов липоперокси-дации и содержания жирных кислот в красных клетках крови у больных параноидной шизофренией. В качестве объекта изучения были выбраны пациенты с первым эпизодом шизофрении, поскольку они никогда не подвергались лечению психотропными средствами и у них отсутствуют закрепившиеся патологические механизмы, связанные с длительным течением заболевания [7].
Материал и методы
В исследование были включены 68 больных с манифестацией параноидной шизофрении (диагноз по МКБ-10 «Шизофрения параноидная, период наблюдения менее года», шифр F20.09) в возрасте от 18 до 40 лет (средний возраст больных составил 24,9±0,6 года). В исследуемой группе больных мужчин было 36 (52,9%), женщин - 32 (47,1%). У всех больных общий балл по шкале PANSS перед включением в исследование был не менее 80. Контрольную группу составили 20 психически и соматически здоровых людей, сопоставимых по возрасту, полу, социальной принадлежности с исследуемыми больными. Из исследования исключались больные шизофренией с сопутствующими органическими заболеваниями центральной нервной системы, острыми и хроническими соматическими заболеваниями, беременные и лактирующие женщины.
В работе с обследуемыми соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (World Médical Association Déclaration of Helsinki, 1964, 2000).
Для изучения уровня промежуточных интерме-диатов свободнорадикального окисления липидов использовали тест с тиобарбитуровой кислотой [8]. Общую антиокислительную активность (ОАА) сыворотки крови изучали методом М.Ш. Промыслова и соавт. (1990) [9] в незначительной модификации. Скорость каталазной реакции определяли методом М.А. Королюк и соавт. (1988) [10], активность супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы, глу-татионредуктазы - по методике А.И. Карпищенко
(2002) [11], устойчивость эритроцитов к перекис-ному гемолизу - по методу Г.А. Яровой (1987) [12].
Метиловые эфиры жирных кислот получали методом W. Onkenhout и соавт. (1995), в мембранах эритроцитов исследовали жирнокислотный спектр общих липидов. Анализ проводили на хроматографе «Кри-сталл-2000М» (Россия) с плазменно-ионизационным детектором. В работе использовали капиллярную колонку 0,35x50 м FFAP (USA). Для калибровки прибора применяли стандарт смеси жирных кислот (Supelco, США). Идентификацию и расчет осуществляли с помощью программно-аппаратного комплекса «Analitika» с использованием IBM Intel Pentium-4. В эритроци-тарных мембранах изучали: С14:0 - миристиновую, С15:0 - пентадекановую, С15:1 - пентадеценовую, С16:0 - пальмитиновую, С16:1 - пальмитоолеино-вую, С17:0 - гептадекановую, С17:1 - гептадеце-новую, С18:0 - стеариновую, С18:1 - олеиновую, С18:2ш6 - линолевую, С18:3ш3 - а-линоленовую, С18:3ш6 - Y-линоленовую, С20:3ш6 - дигомо-у-ли-ноленовую, С20:0 - арахиновую кислоты, С20:4ш6
- арахидоновую, С20:5ш3 - эйкозапентаеновую, С22:5ш3 - докозапентаеновую кислоты.
Статистическую обработку полученного материала проводили с использованием пакетов STATISTICA 6.1 для Windows. Проверку на нормальность распределения количественных показателей выполняли с использованием критерия Шапиро-Уилка. Так как не все изучаемые показатели подчинялись нормальному закону распределения, то применяли непараметрические методы: описательная статистика изучаемых параметров представлена медианой и межквартильным интервалом (25-го и 75-го процентилей); сравнение независимых выборок с помощью U-критерия Манна-Уитни. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принят на уровне менее 5% (р < 0,05).
Результаты и обсуждение
У больных с первым психотическим эпизодом шизофрении наблюдалось увеличение интенсивности процессов липопероксидации: значения оснований Шиффа на 54,2% (р<0,001) превосходили значения данного показателя в группе контроля, величины ТБК-активных веществ в сыворотке крови
- на 16,7% (р=0,002), ТБК-активных веществ в эритроцитах - на 2,9% (р<0,001) (табл. 1). Изменения со стороны факторов антирадикальной защиты выглядели следующим образом: в эритроцитах активность селензависимой глутатионпероксидазы была снижена на 37,2% (р<0,001), а глутатионредуктазы
- на 26,5% (р<0,001); скорость обезвреживания су-пероксиданион радикала была увеличена на 15,8% (р=0,021), а пероксида водорода соответствовала уровню контрольных значений, активность катала-зы в сыворотке была увеличена на 4,8% (р=0,020). Общая антиокислительная активность сыворотки крови и устойчивость эритроцитов к перекисному гемолизу не отличались от контрольных значений.
Таблица 1. Уровень показателей системы «Перекисное окисление липидов - антиоксиданты» крови у больных с первым эпизодом шизофрении
Показатель Группа контроля (п=20) Группа наблюдения (п=68)
Сыворотка
ТБК-активные продукты, мкмоль/мг липидов 1,80 (1,80; 1,90) 2,10 (1,90; 2,10) р=0,002
Активность каталазы, нмоль/с-мг белка 2,10 (2,00; 2,20) 2,20 (2,10; 2,30) р=0,020
Общая антиокислительная активность, % 12,90 (12,60; 13,10) 12,80 (12,60; 13,10)
Эритроциты
ТБК-активные продукты, мкмоль/мг липидов 68,80 (68,10; 69,40) 70,80 (70,50; 71,20) р<0,001
Основания Шиффа, УЕ на мг липидов 1,55 (1,30; 1,71) 2,39 (2,13; 2,83) р<0,001
ПРЭ (% гемолизированных клеток) 6,10 (5,80; 6,70) 6,15 (5,40; 6,88)
Активность каталазы, нмоль/с-мг белка 12,60 (12,40; 12,90) 12,70 (12,53; 13,10)
Активность глутатионпероксидазы, мкмоль/с-мг белка 98,70 (84,76; 137,89) 61,96 (43,45; 78,84) р<0,001
Активность глутатионредуктазы, мкмоль/с-мг белка 57,66 (54,09; 65,52) 42,38 (35,98; 49,06) р<0,001
Активность супероксиддисмутазы, % активности 35,97 (32,00; 40,04) 41,63 (37,26; 44,64) р=0,021
Примечание: п - число обследованных;р - уровень статистической значимости различий по сравнению с контролем (критерий Манна-Уитни).
Полученные нами результаты изучения показателей свободнорадикального окисления у больных шизофренией согласуются с результатами некоторых работ [1-3], авторы которых также указывали на увеличение интенсивности процессов перекис-ного окисления липидов при шизофрении. У больных с первым эпизодом шизофрении в мембранах эритроцитов нами было обнаружено снижение активности антирадикальных ферментов - се-лензависимой глутатионпероксидазы и глутатион-редуктазы. Похожие результаты были получены Л.П. Смирновой и соавт. (2008) [13]. По нашему мнению, незначительная активация супероксиддисму-тазы в эритроцитарных мембранах и каталазы в сыворотке может свидетельствовать о включении компенсаторных механизмов для послабления патологической цепной реакции процессов липо-пероксидации.
При изучении состава высших жирных кислот в эритроцитарных мембранах пациентов нами было обнаружено снижение пула полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) и увеличение пула
насыщенных по сравнению с контрольными показателями (см. рисунок, табл. 2).
Рисунок. Структура (%) основных классов жирных кислот липидов эритроцитарных мембран у больных с первым эпизодом шизофрении (п=68) и в группе контроля (п=20)
* Статистически значимые различия по сравнению с контролем.
Таблица 2. Жирнокислотный состав липидов эритроцитарных мембран у больных с первым эпизодом шизофрении, %
Шифр кислоты Группа контроля (п=20) Группа наблюдения (п=68)
С14:0 1,07 (0,82; 1,45) 1,67 (1,10; 2,10) р=0,041
С15:0 1,20 (0,23; 1,27) 1,27 (1,03; 2,07) р=0,049
С15:1 1,39 (0,79; 1,59) 1,56 (1,28; 1,74)
С16:0 23,95 (23,33; 25,5) 26,55 (25,10; 29,03) р=0,023
С16:1 2,00 (1,51; 2,83) 2,62 (2,40; 3,19) р=0,037
С17:0 1,27 (0,33; 1,37) 1,31 (1,22; 1,60) р=0,049
С17:1 1,32 (0,87; 1,47) 1,11 (1,05; 1,89) р=0,043
С18:0 16,29 (14,30; 19,69) 16,14 (14,98; 16,48)
С18:1 15,81 (14,73; 17,89) 16,65 (14,37; 18,39)
С18:2ш6 9,98 (9,14; 10,53) 9,34 (8,54; 10,36)
С18:3ш3 1,27 (0,62; 1,51) 1,20 (0,46; 1,94)
С18:3ш6 1,97 (1,67; 2,05) 2,54 (2,26; 2,89) р<0,001
С20:3ш6 1,71 (1,45; 1,85) 1,93 (1,41; 2,87) р=0,036
С20:4ш6 10,40 (6,35; 11,43) 4,24 (3,31; 5,38) р<0,001
С20:5ш3 2,97 (1,55; 3,5) 3,52 (2,82; 5,14) р=0,022
С22:5ш3 2,56 (2,29; 3,09) 4,69 (3,66; 6,66) р<0,001
2 ЖК ш6-серии 25,61 (23,99; 27,12) 18,96 (17,31; 20,37) р<0,001
2 ЖК шЗ-серии 7,04 (5,83; 10,88) 9,92 (8,07; 12,53) р=0,033
Примечание: п - число обследованных;р - уровень статистической значимости различий по сравнению с контролем (критерий Манна-Уитни); ЖК - жирные кислоты; 2 - сумма.
Количество насыщенных жирных кислот (НЖК) возросло на 10,6% (р=0,038) относительно контрольных значений. Это было связано с увеличением уровня С14:0 на 55,6% (р=0,041), С15:0 - на 5,8% (р=0,049), С16:0 - на 10,9% (р=0,023), С17:0 - на 2,8% (р=0,049). Количество стеариновой кислоты статистически не изменилось. Содержание моноеновых кислот (С15:1, С16:1, С18:1) не изменилось, за исключением гептадеценовой, значение которой была меньше контрольных цифр на 15,9% (р=0,043). Дефицит полиненасыщенных аналогов был обусловлен выраженным дефицитом арахидоновой кислоты, значение которой была меньше контрольных значений на 59,2% (р<0,001). Противоположную направленность имели значения С18:3ш6, С20:3ш6, С20:5ш3, С22:5ш3, которые возросли на 28,7% (р<0,001), 12,9% (р=0,036), 18,5% (р=0,022) и 83,2% (р<0,001) соответственно.
Увеличение содержания пула НЖК у больных шизофренией может быть обусловлено как повышением их плазменной концентрации [14], так и изменением содержания плазменных липопроте-идов [15], которые осуществляют транспорт жирных кислот к клеткам организма [16].
Обнаруженные нами интенсивно протекающие процессы перекисного окисления липидов при снижении антирадикальной защиты дают основания ожидать, что указанные изменения и обусловливают снижение пула ПНЖК. Наши предположения находят подтверждения в литературных источниках [6], где дефицит полиеновых жирных кислот связывают с интенсивно протекающими процессами липопероксидации у больных шизофренией. Но полученные нами данные, касающиеся изменений содержания ПНЖК в эритроцитах, не могут быть объяснены только активацией перекисного окисления липидов, поскольку, если бы активация липопе-роксидации являлась единственным механизмом изменения содержания ПНЖК, то мы обнаружили бы снижение концентрации всех представителей изучаемых ПНЖК. Однако нами было выявлено наряду со снижением содержания в эритроцитарных мембранах арахидоновой кислоты повышение концентрации докозапентоеновой и эйкозапентоено-вой кислот. Следовательно, изменение содержания ПНЖК в мембранах клеток у больных шизофренией не только обусловлено процессами перекисного окисления липидов, но и связано с изменением их метаболизма, в частности ферментами фосфоли-пазой А2, цикло- и липооксигеназами. Кроме того, следует отметить, что синтез эйкозапентаеновой
и докозапентаеновой кислот в эритроцитах невозможен. Очевидно, существует нарушение в утилизации указанных кислот, что, возможно, связано с угнетением их метаболизма фосфолипазой А2, цикло-и липооксигеназами. В связи с этим арахи-доновая кислота становится основным субстратом для указанных ферментов.
Интенсивное ферментативное преобразование арахидоновой кислоты помимо активно протекающих процессов перекисного окисления липидов может явиться причиной ее выраженного дефицита в мембранах красных клеток крови. Причем образующиеся при ее метаболизме эйкозаноиды оказывают более выраженное провоспалительное действие, чем дериваты эйкозапентаеноата и доко-запентаеноата [17]. В изученной нами литературе большинство авторов находят снижения арахидо-новой кислоты у больных шизофренией, при этом ее дефицит более выражен у пациентов с началом заболевания [18, 19]. Отсутствие изменений значений линолевой кислоты в мембранах эритроцитов согласуются с данными литературы, где исследователи не находили изменений указанной кислоты у пациентов, ранее никогда не принимавших антип-сихотики [18]. По поводу содержания эйкозапенто-еновой и докозапентоеновой кислот в литературе встречаются противоречивые данные: так, одни авторы утверждают, что у больных шизофренией в мембранах эритроцитов существует дефицит указанных кислот [18, 19], в то время как другие не находят изменений [4]. Указанные противоречия могут быть объяснены генетической гетерогенностью исследованных разными авторами пациентов. Так, С.и. Рае и соавт. (2004) установили, что у больных шизофренией имеются генетические полиморфизмы гена, кодирующего фермент фосфолипазу А2 [20], который участвует в метаболизме ПНЖК.
Таким образом, усилением процессов липопе-роксидации нельзя в полной мере объяснить изменения содержания полиненасыщенных жирных кислот в эритроцитарных мембранах, поскольку у отдельных их представителей они имеют разнонаправленный характер. Возможно, изменения содержания ПНЖК в красных клетках крови обусловлены угнетением или усилением их метаболизма ферментами фосфолипазой А2, липо- и циклооксигеназой. Изучение генетических полиморфизмов указанных ферментов может помочь в понимании некоторых патогенетических механизмов изменения липидов у больных шизофренией.
Сведения об авторах
Озорнин Александр Сергеевич - ассистент кафедры психиатрии, наркологии и медицинской психологии ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» E-mail: aozor@yandex.ru
Озорнина Нина Валерьевна - заведующая психотерапевтическим отделением ГКУЗ «Краевая клиническая психиатрическая больница им. В.Х. Кандинского» (Чита) E-mail: nozora@yandex.ru
Говорин Николай Васильевич - доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач России, депутат Государственной думы Российской Федерации (Чита) E-mail: Govorin-Nik@yandex.ru
Литература
1. Рязанцева Н.В., Новицкий В.В., Семин И.Р. Особенности пере-кисного окисления липидов при шизофреническом процессе // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2000. № 2. С. 10-13.
2. Noto C., Ota V.K., Gadelha A., Noto M.N., Barbosa D.S., Bonifacio K.L., Nunes S.O., Cordeiro Q., Belangero S.I., Bressan R.A., Maes M., Brietzke E. Oxidative stress in drug naïve first episode psychosis and antioxidant effects of risperidone. J. Psychiatr. Res. 2015. Vol. 68. P. 210-216.
3. Tunçel O.K., Sarisoy G., Bilgici B., Pazvantoglu O., Çetin E., Unverdi E., Avci B., Boke O. Oxidative stress in bipolar and schizophrenia patients. Psychiatry Research. 2015. Vol. 228 (3). P. 688-694.
4. Peet M., Shah S., Selvam K., Ramchand C.N. Polyunsaturated fatty acid levels in red cell membranes of unmedicated schizophrenic patients. World J. Biol. Psychiatry. 2004. Vol. 5 (2). P. 92-99.
5. Reyazuddin M., Azmi S.A., Islam N., Rizvi A. Oxidative stress and level of antioxidant enzymes in drug-naive schizophrenics. Indian Journal of Psychiatry. 2014. Vol. 56 (4). P. 344-349.
6. Tylec A., Jarzab A., Stryjecka-Zimmer M., Wojcicka A. Stress oxidative in schizophrenia. Pol Merkur Lekarski. 2007. Vol. 23 (133). P. 74-77.
7. Гурович И.Я., Шмуклер А.Б. Первый психотический эпизод (проблемы и психиатрическая помощь). М.: МЕДПРАКТИКА-М, 2010. 543 с.
8. Андреева Л.И., Кожемякин Л.А., Кишкун А.А. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой // Лабораторное дело. 1988. № 11. С. 41-43.
9. Промыслов М.Ш., Демчук М.Л. Модификация метода определения суммарной антиоксидантной активности сыворотки крови // Вопр. мед. химии. 1990. № 4. С. 90-92.
10. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г. Метод определения каталазы // Лабораторное дело. 1988. № 1. С. 16-19.
11. Карпищенко А.И. Медицинские лабораторные технологии. Справочник. СПб.: Интермедика, 2002. 600 с.
12. Яровой Г.А. Исследование показателей липидного обмена и пере-кисного окисления липидов: Метод. рекомендации ЦОЛИ УВ. М., 1987. 24 с.
References
1. Ryazantseva N.V., Novitskiy V.V., Semin I.R. Osobennosti perekisnogo okisleniya lipidov pri shizofrenicheskom protsesse. Sibirskiy vestnik psikhiatrii i narkologii. 2000; (2): 10-3. (in Russian)
2. Noto C., Ota V.K., Gadelha A. et al. Oxidative stress in drug naïve first episode psychosis and antioxidant effects of risperidone. J. Psychiatr. Res. 2015; 68: 210-6.
3. Tunçel O.K., Sarisoy G., Bilgici B. et al. Oxidative stress in bipolar and schizophrenia patients. Psychiatry Research. 2015; 228 (3): 688-94.
4. Peet M., Shah S., Selvam K., Ramchand C.N. Polyunsaturated fatty acid levels in red cell membranes of unmedicated schizophrenic patients. World J. Biol. Psychiatry. 2004; 5 (2): 92-9.
13. Смирнова Л.П., Кротенко Н.В., Кротенко Н.М., Духан М.В. и др. Активность антиоксидантных ферментов в эритроцитах больных психическими и неврологическими расстройствами // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2008. № 1 (49). С. 133-135.
14. Говорин Н.В., Озорнин А.С., Озорнина Н.В., Терешков П.П. Вариабельность количественных изменений спектра высших жирных кислот в сыворотке крови больных с первым эпизодом шизофрении при фармакотерапии типичными и атипичными нейролептиками // Рос. психиатр. журн. 2011. № 2. С. 48-54.
15. Озорнин А.С., Озорнина Н В., Говорин Н.В. Особенности изменений сывороточных липидов у больных с первым приступом шизофрении при применении галоперидола и рисперидона // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2010. № 3. С. 83-89.
16. Титов В.Н. Жирные кислоты, липиды (транспортные формы жирных кислот) и аполипопротеины (липидпереносящие молекулы)
- единая функциональная система // Клиническая лабораторная диагностика. 2007. № 1. С. 3-10.
17. Dobryniewski J., Szajda S.D., Waszkiewicz N., Zwierz K.. Biology of essential fatty acids (EFA). Przeglqd Lekarski. 2007. Vol. 64 (2). P. 91-99.
18. Hoen W.P., Lijmer J.G., Duran M., Wanders R.J., van Beveren N.J., de Haan L. Red blood cell polyunsaturated fatty acids measured in red blood cells and schizophrenia: a meta-analysis. Psychiatry Res. 2013. Vol. 207(1-2). P. 1-12.
19. van der Kemp W.J., Klomp D.W., Kahn R.S., Luijten P.R., Hulshoff Pol H.E. A meta-analysis of the polyunsaturated fatty acid composition of erythrocyte membranes in schizophrenia. Schizophrenia Research. 2012. Vol. 141(2-3). P. 153-161.
20. Pae C.U., Yu H.S., Lee K.U., Kim J.J., Lee C.U., Lee S.J., Jun T.Y., Lee C., Paik I.H. BanI polymorphism of the cytosolic phospholipase A2 gene may confer susceptibility to the development of schizophrenia. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2004. Vol. 28(4). P. 739-741.
5. Reyazuddin M., Azmi S.A., Islam N. et al. Oxidative stress and level of antioxidant enzymes in drug-naive schizophrenics. Indian Journal of Psychiatry. 2014; 56 (4): 344-9.
6. Tylec A., Jarzab A., Stryjecka-Zimmer M. et al. Stress oxidative in schizophrenia. Pol Merkur Lekarski. 2007; 23 (133): 74-7.
7. Gurovich I.Ya., Shmukler A.B. Pervyy psikhoticheskiy epizod (problemy i psikhiatricheskaya pomoshch'). Moscow, 2010; 543 p. (in Russian)
8. Andreeva L.I., Kozhemyakin L.A., Kishkun A.A. Modifikatsiya metoda opredeleniya perekisey lipidov v teste s tiobarbiturovoy kislotoy. Laboratornoe delo. 1988; (11): 41-3. (in Russian)
References
9. Promyslov M.Sh., Demchuk M.L. Modifikatsiya metoda opredeleniya summarnoy antioksidantnoy aktivnosti syvorotki krovi. Vopr. med. khimii. 1990; (4): 90-2. (in Russian)
10. Korolyuk M.A., Ivanova L.I., Mayorova I.G. Metod opredeleniya katalazy. Laboratornoe delo. 1988; (1): 16-9. (in Russian)
11. Karpishchenko A.I. Meditsinskie laboratornye tekhnologii. Spravochnik. SPb, 2002; 600 p. (in Russian)
12. Yarovoy G.A. Investigation of lipid metabolism and lipid peroxidation: Method. Recommendations. Moscow, 1987: 24 p.
13. Smirnova L.P., Krotenko N.V., Krotenko N.M. i dr. Aktivnost' antioksidantnykh fermentov v eritrotsitakh bol'nykh psikhicheskimi
i nevrologicheskimi rasstroystvami. Sibirskiy vestnik psikhiatrii i narkologii. 2008; 1 (49): 133-5. (in Russian)
14. Govorin N.V., Ozornin A.S., Ozornina N.V., Tereshkov P.P. Variabel'nost' kolichestvennykh izmeneniy spektra vysshikh zhirnykh kislot v syvorotke krovi bol'nykh s pervym epizodom shizofrenii pri farmakoterapii tipichnymi i atipichnymi neyroleptikami. Rossiyskiy psikhiatricheskiy zhurnal [Russian Journal of Psychiatry]. 2011; (2): 48-54. (in Russian)
15. Ozornin A.S., Ozornina N V., Govorin N.V. Osobennosti izmeneniy syvorotochnykh lipidov u bol'nykh s pervym pristupom shizofrenii
pri primenenii galoperidola i risperidone. Sibirskiy vestnik psikhiatrii i narkologii. 2010; (3): 83-9. (in Russian)
16. Titov V.N. Zhirnye kisloty, lipidy (transportnye formy zhirnykh kislot) i apolipoproteiny (lipidperenosyashchie molekuly) - edinaya funktsional'naya sistema. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2007; (1): 3-10. (in Russian)
17. Dobryniewski J., Szajda S.D., Waszkiewicz N., Zwierz K.. Biology of essential fatty acids (EFA). Przeglqd Lekarski. 2007; 64 (2): 91-9.
18. Hoen W.P., Lijmer J.G., Duran M., Wanders R.J. et al. Red blood cell polyunsaturated fatty acids measured in red blood cells and schizophrenia: a meta-analysis. Psychiatry Res. 2013; 207(1-2): 1-12.
19. van der Kemp W.J., Klomp D.W., Kahn R.S. et al. A meta-analysis of the polyunsaturated fatty acid composition of erythrocyte membranes in schizophrenia. Schizophrenia Research. 2012; 141 (2-3): 153-61.
20. Pae C.U., Yu H.S., Lee K.U. et al. BanI polymorphism of the cytosolic phospholipase A2 gene may confer susceptibility to the development of schizophrenia. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2004; 28 (4): 739-41.
