CC BY
95
теоретическая и клиническая медицина
УДК 616-002.182-073.75-036.8
ИТОГИ ОДНОГОДИЧНОГО наблюдения больных С ГИСТОЛОГИЧЕСКИ ВЕРИФИЦИРОВАННЫМ САРКОИДОЗОМ
Ирина Юрьевна Визель, Александр Андреевич Визель
Кафедра фтизиопульмонологии (зав. — проф. А.А. Визель) Казанского государственного медицинского
университета, e-mail: lordara@inbox.ru
Реферат
Обследовано 188 больных с гистологически подтверждённым саркоидозом лёгких и проведён поиск факторов, влияющих на прогноз заболевания. Сильным положительным прогностическим фактором было увеличение количества лимфоцитов периферической крови. Положительный лечебный эффект получен от применения метотрексата и пентоксифиллина, негативный — от противотуберкулёзных препаратов. Частота спонтанного улучшения рентгенологической картины в течение года составила 34,8%.
Ключевые слова: саркоидоз лёгких, лечение, рентгенологическая картина.
Саркоидоз (по МКБ-10 номинирован Д386.0) — болезнь неизвестной природы, характеризующаяся образованием в пораженных органах эпителиоидноклеточ-ных гранулём без казеозного некроза. Стандартов лечения этого заболевания до настоящего времени не разработано, хотя в последние годы появились международные рекомендации, в частности объединённое руководство по диагностике и лечению интерстициальных заболеваний лёгких торакальных обществ Великобритании, Ирландии, Австралии и Новой Зеландии, в котором указывается высокая частота спонтанных ремиссий саркоидо-за, поэтому бессимптомным больным с первой стадией саркоидоза проводить лечение не рекомендуется (уровень доказательности «В»). Активная терапия также не показана бессимптомным больным с саркоидозом II и III стадий при незначительных нарушениях функции лёгких и их стабильном состоянии (уровень доказательности <^») [7]. Кортикостероиды рекомендованы в качестве препаратов первой линии у больных с прогрессирующим течением болезни, обоснованных данными рентгенологического и функционального исследований дыхания, при выраженных симптомах или внелёгочных проявлениях, требующих лечения (уровень доказательности «В»). Авторы руководства отметили, что другие иммуносупрессивные и 724
противовоспалительные средства имеют ограниченное применение в лечении саркоидоза, но могут рассматриваться в качестве альтернативы при неэффективности или непереносимости системных глюкокортикостероидов (СКС). Препаратом выбора в настоящее время является метотрексат (уровень «С»). Среди других средств лечения саркоидоза можно выделить пентоксифиллин, рекомендованный Г. Bauhman [5] и испытанный нами [2]. Прогноз течения саркоидоза весьма неоднозначен. Анализ 2840 случаев саркоидо-за органов дыхания за 20 лет наблюдения показал, что реактивация процесса происходила у 16,3% больных. По данным швейцарских учёных, около 60% больных саркоидозом выздоравливали спонтанно, и только у некоторых развились фиброз и тяжёлые осложнения [6]. Предварительный анализ эффективности лечения больных саркоидозом в Республике Татарстан выявил высокую вариабельность результатов различных режимов лечения [2]. Приведённые данные литературы свидетельствуют об актуальности изучения эффективности различных видов терапии и оценки факторов, влияющих на прогноз течения саркоидоза.
В задачи данной работы входили оценка состояния больных саркоидозом и поиск отдельных факторов, влияющих на прогноз заболевания.
Нами были обследованы 188 больных саркоидозом: женщин — 135, мужчин — 53 (средний возраст—42,5±0,7 года). Во всех случаях диагноз был гистологически подтверждён. В 23,9% случаев проводилась трансбронхиальная биопсия, в 55,9% — видеоторакоскопическая биопсия, в 9,6% — открытая биопсия лёгкого или внутри-грудного лимфатического узла, в 3,2% — биопсия кожи, в 6,9% — биопсия периферического лимфатического узла и в одном (0,5%) — биопсия другого органа
Таблица 1
Параметры периферической крови больных саркоидозом при первом обследовании
Показатели Гемограмма
лейкоци- ты, 109/л СОЭ, мм/ ч эоз.,% нейтрофилы мон.,% лимф.,%
п.,% с.,%
Средние значения (М) 5,871 15,85 2,68 2,12 61,29 6,57 27,13
Ошибка средней (m) 0,1445 0,771 0,195 0,161 0,674 0,255 0,58
Максимум 15,6 72 15 12 93 18 51
Минимум 3,4 1 0 0 34 1 5
(удалённая селезёнка). В 84% случаев обнаружены эпителиоидноклеточные гранулёмы без казеозного некроза с гигантскими клетками Пирогова—Ланхганса. В 2,7% наблюдений имели место гранулёмы, содержавшие участки некроза (без казеоза), в 13,3% — скопления эпителиоид-ных и гигантских многоядерных клеток. У 30,8% обследованных отмечалась только внутригрудная лимфаденопатия (стадия I), у 60,1% — в сочетании с изменениями в лёгких (стадия II). Диссеминация в легких без видимой лимфаденопатии была у 8,5% больных и выраженный фиброз лёгких (стадия IV) — у одной (0,5%) Индекс массы тела больных варьировал от 16,6 до 42,1 кг/м2 (25,4 ± 0,37 кг/м2).
Спирометрия форсированного выдоха проводилась при первой консультации пульмонологом и повторно спустя один год наблюдения на приборах открытого типа «MasterScreen» (Erich Jaeger, Германия) и «Spirobank-II» (MIR, Италия). Результаты функциональных и клинических исследований заносили в специально разработанную базу данных с автоматическим сравнением с должными величинами, разработанными для России [3]. Параметры форсированного выдоха в исходной точке имели большой разброс, хотя средние по группе величины были в пределах нормы (рис.1). Так, форсирован-
Рис. 1. Параметры спирограммы форсированного выдоха при первом обследовании.
ная жизненная ёмкость лёгких (ФЖЕЛ) варьировала от 20,8 до 141,0% от должных значений, тогда как средние величины — от 95,1 ± 1,3% от должных.
Насыщение крови кислородом (сатурация, Sa02%) измерялось у 90 пациентов с помощью пульсоксиметра прибора Spirobank-IL Значения Sa02 варьировали от 90 до 99% (в среднем 95,1±0,17%), т. е. по данному критерию больные госпитализации не подлежали. Диффузионная способность лёгких измерялась методом задержки дыхания «single breath» на аппарате «Vmax 229» фирмы «Sensor Medics» и была выражена в процентах от должных значений (DLco %). Значения колебались от 42 до 157% от должных (в среднем 89,9±1,9%).
Частота сердечных сокращений (ЧСС) варьировала от 49 до 100 в 1 мин (78,8±0,7), систолическое артериальное давление (СД) — от 80 до 210 мм Hg (123,6±1,4), а диастолическое (ДД) — от 60 до 140. СД составляло 160 мм Hg и выше у 9,6% пациентов. АД измеряли на плече посредством звукового метода Н.Н. Короткова. Параметры гемограммы также имели большие вариации ( табл. 1).
Повторное обследование было проведено через один год. Достоверно снизились МОС75 (МОС75 — мгновенная объемная скорость на уровне 75% от начала форсированного выдоха) и количество сегментоядерных нейтрофилов; увеличились количество лимфоцитов, а также значения сатурации крови и диффузионной способности лёгких.
Ухудшение рентгенологической картины отмечалось у 13 (6,9%) больных, динамики не прослеживалось у 81 (43,1%), улучшение наступило у 94 (50%). Достоверно лучшим оказался прогноз улучшения рентгенологической картины у боль-
ных на стадии I с синдромом Лёфгрена в сравнении с таковой у пациентов с Ш стадией саркоидоза (68,4% против 33,3%; р<0,05). Синдром Лёфгрена имел место у 15,4% больных с ухудшением лучевой картины, у 19,8% без динамики, у 28,7% — с улучшением. Среди больных с синдромом Лёфгрена рентгенологическая картина улучшалась к концу первого года наблюдения достоверно чаще, чем у пациентов без этого синдрома (69,0% против 46,9%; р < 0,05).
У всех обследованных произошло достоверное снижение мгновенной объёмной скорости на уровне 75% от начала форсированного выдоха (МОС75) с 66,1±2,3% до 58,5±1,9% от должных величин (р< 0,05), тогда как остальные параметры спирограммы достоверной динамики не имели. Клинический анализ периферической крови показал незначительное, но достоверное снижение количества сегментоядерных нейтрофилов с 61,3±0,7% до 58,7±0,7% (р<0,05) и увеличение доли лимфоцитов с 27,1±0,5% до 29,2±0,5% (р<0,05), тогда как общее количество лейкоцитов в периферической крови достоверно не изменилось (5,9±0,1*109 /л и 6,1±0,3 *109/л, р>0,1).
Диффузионная способность лёгких увеличилась с 89,9 ± 1,8 до 95,9 ± 1,9% от должных (р < 0,05), а сатурация не менялась (в среднем 95,2% и 95,7%).
У 13 больных саркоидозом через год была отмечена отчётливая отрицательная рентгенологическая динамика, проявлявшаяся нарастанием патологических изменений в лёгких. Все параметры спирометрии имели тенденцию к снижению, но ввиду малого числа наблюдений статистически значимой динамики не было. Наиболее чувствительным показателем оказалась диффузионная способность лёгких, снизившаяся с 77,3±10,1% до 68,5±7,5% от должной (р < 0,05). Имела место тенденция к снижению числа лимфоцитов в периферической крови с 29,6±2,4% до 27,6±2,0% (р>0,1) при отсутствии достоверной динамики общего количества лейкоцитов. У 81 больного не было существенной рентгенологической динамики. Ни один из изученных в течение года показателей функции дыхания и гемограммы достоверной динамики не имел.
У 94 больных рентгенологическая
Рис. 2. Изменения ЖЕЛ, диффузионной способности лёгких фЬсо) и процента лимфоцитов в лейкоформу-ле у больных саркоидозом с вариантами рентгенологической динамики в течение одного года.
динамика была положительной (рис. 2); уменьшились объём корней лёгких и изменения в лёгочных полях. В этой подгруппе прослеживалась отчётливая тенденция к увеличению ЖЕЛ, снизилась СОЭ (с 16,1 ± ± 1,1 до 11,2 ± 0,7 мм/ч, р < 0,001) и доля сегментоядерных нейтрофилов (с 62,5 ± 0,9 до 57,3 ± 0,9%, р < 0,001), достоверно возросла доля лимфоцитов в лейкоформуле (с 26,6 ± ± 0,8 до 30,1 ± 0,8%, р < 0,01), тогда как общее количество лейкоцитов не менялось (5,9 ± 0,2 и 5,8 ± 0,2 *109Гига/л, р > 0,1).
Диффузионная способность лёгких увеличилась с 93,4 ± 2,9 до 105,0 ± 2,3% от должных (р < 0,01).
Среди больных со снижением количества лимфоцитов частота скиалогического улучшения составляла 33,8%, а при увеличении количества лимфоцитов — 62,0% (р<0,01). Отношение шансов улучшения лучевой картины при увеличении количества лимфоцитов периферической крови в течение года наблюдения составило 3,19 (С1 95% 1,69—6,03).
Следующей задачей было изучение влияния различных вариантов терапии на лучевую картину саркоидоза лёгких.
Системные стероиды. Характер изменений на рентгенограммах и РКТ органов грудной клетки среди больных саркоидо-зом, получавших и не получавших системные глюкокортикостероиды — СКС (в начальной дозе 25—30 мг преднизоло-на в сутки с последующим снижением в течение 9—12 месяцев) при анализе всех 188 случаев (без исключения других лекарственных препаратов) не различался. Отношение шансов улучшения составляло 1,7 (95% С1 0,9—3,1), а ухудшения — 1,5 (95% С1 0,47—4,87). Частота улучшения лучевой картины среди пациентов, полу-
чавших СКС, составляло 58,9%, а среди не получавших — 46,2% (р>0,1).
При стадии I частота положительной лучевой динамики при назначении СКС и без применения СКС составляла соответственно 83,3% и 54,8% (гормоны назначали чаще при синдроме Лёфгрена), при стадии II — 47,1% против 37,3%, при стадии Ш — 40% против 0% (у нелеченных пациентов динамики не было). После исключения больных, леченных пентокси-филлином, метотрексатом и ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС), частота положительной динамики на фоне СКС имела тенденцию к более высоким значениям, чем среди не получавших лечения пентоксифиллином, метотрексатом, СКС и ИГКС (50,0% против 34,6%, п = 52). После исключения других факторов активного лечения не было достигнуто достоверности в значениях отношения шансов на улучшение рентгенологической картины под влиянием СКС при контроле с интервалом в один год (ОК=1,8; 95% СГ 0,62—5,76). При стадии I частота положительной лучевой динамики при лечении СКС и без лечения составляла 75% и 50% (чаще гормоны назначали при синдроме Лёфгрена), при стадии II — 47,1% и 37,3%, при стадии Ш — 40% и 0% (у нелеченных динамики не было).
Ингаляционные глюкокортикостероиды. При сравнении больных, получавших и не получавших ИГКС в дозе 1000-1500 мкг в сутки в эквиваленте беклометазона (без исключения других факторов лечения), частота улучшения рентгенологической картины встречалась чаще среди не получавших ИГКС (36,6% против 53,7%; р<0,01). Вероятность положительной лучевой динамики при применении этой группы препаратов была низкой (ОК = 0,49; 95% а 0,28—0,88; КТ = 0,67; 95% а 0,49—0,93). При выделении подгруппы из 37 больных, которым не назначались пентоксифиллин, метотрексат и СКС, соотношение частот не изменялось — 11,1% против 34,6%. Отношение шансов на улучшение (ОК) при лечении ИГКС в сравнении с лицами, которые не получали эти препараты, составляло 0,21 (95% С! 0,02— 1,93), т.е. доказать самостоятельное влияние ИГКС на течение саркоидоза нам не удалось.
Пацетилцистеин был назначен 22
больным в дозе 600—1200 мг в сутки в течение 4—6 месяцев. Среди получавших его частота улучшения рентгенологической картины составляла 36,4%, среди остальных — 51,8% (р>0,1). Вероятность положительной динамики при терапии этим антиоксидантом равнялась 29,8% (КК=0,7; 95% С[ 0,4—1,24), а отношение шансов (ОК) на улучшение — 0,53 (С1 95% 0,21—1,33).
При создании выборки, не получавшей ИГКС, СКС, пентоксифиллин и метотрексат, рентгенологическая картина при приеме Пацетилцистеина уменьшилась на 33,3% (из 3 больных), а без этого препарата — на 34,8% (из 23 больных; р>0,1). Расчет риска также свидетельствовал об отсутствии самостоятельного эффекта этого препарата (КК=0,95; С1 95% 0,18—5,22; ОК 0,93; 95% С 0,07—12,0).
Пентоксифиллин был использован по 0,2 г 3 раза в день в течение 6—9 месяцев. При сравнении больных, применявших пентоксифиллин (115 чел.) и не применявших его (73), положительная рентгенологическая динамика чаще наблюдалась у первых (55,7% против 41,1%; р=0,05). Отношение шансов (ОК) на положительную рентгенологическую динамику в течение года составляло 1,79 (95% С1 0,99—3,26).
При исключении из выборки больных, леченных метотрексатом, СКС и ИГКС (п = 103), частота положительной скиалогической динамики после пен-токсифиллина увеличилась в сравнении с таковой у пациентов, не получавших это производное диметилксантина (57,1% против 34,6%; р<0,05). Отношение шансов (ОК) на положительную рентгенологическую динамику в течение года составляло 2,52 (95% а 1,0—6,4).
У 25,5% среди 115 больных саркоидо-зом на фоне пентоксифиллина развились нежелательные осложнения (тошнота, слабость, головокружение) и лечение было прекращено. У 24,3% с менее выраженными побочными реакциями лечение было пролонгировано. 74,7% больных завершили лечение пентоксифиллином. Среди хорошо переносивших этот препарат и получивших курс лечения не менее 6 месяцев частота скиалогического улучшения достигла 61,7%, а ухудшения — 5,0% (р < 0,05). Отношение шансов на положительную рентгенологическую динамику в
течение года у больных, получавших препарат, составило 2,96 (95% С1 1,13—7,74).
Метотрексат был назначен 9 пациентам в дозе 15 мг в неделю в течение 6-9 месяцев, у 8 (88,9%) из которых скиалоги-ческая картина улучшилась, а у одного (11,1%) осталась к концу года без динамики. У остальных 179 больных улучшение имело место в 48,0% случаев (р<0,01 в сравнении с получавшими метотрексат), динамики не было у 44,7%, состояние ухудшилось у 7,3%. Отношение шансов на улучшение рентгенологической картины было высоким (ОГ= 9,73; 95% С1 1,21— 78,43), как и относительная вероятность положительной динамики (ГГ = 1,87; 95% С1 1,45—2,42). При исключении больных, получавших СКС, ИГКС и пентоксифил-лин, метотрексат был применен только у 2 больных: у одного было улучшение, у другого — без динамики. Среди остальных 35 больных лучевая картина улучшилась в 28,6% случаев. Несмотря на малое число наблюдений, частота отношения шансов на улучшение (ОБ.) составила 2,5 (95% С1 0,14—43,9), а вероятность улучшения при назначении метотрексата — 75% (КГ=1,75; 95% С1 0,4—7,7).
Противотуберкулёзные препараты. В 46 случаях были назначены противотуберкулёзные препараты (изониазид, рифам-пицин, пиразинамид, этамбутол), в 142 они не применялись (рис. 3). Достоверно чаще они использовались при синдроме диссеминации, достоверно реже — при
кулёзных препаратов и без них отражена на рис. 4. Скиалогическое улучшение у первых отмечалось в 57% случаев, тогда как у вторых — только в 28,3% (р<0,01). Среди больных с ухудшением рентгенологической картины в течение первого года наблюдения противотуберкулёзные препараты были назначены в 38,5% случаев, при отсутствии динамики — в 34,6%, при улучшении — только в 13,8%.
Отношение шансов (ОБ.) на ухудшение при использовании противотуберкулёзных препаратов в течение года составило 2,04 (95% С1 0,63-6,59), осталось без динамики — 2,6 (95% С1 1,32-5,17), улучшилось — 0,29 (95% С1 0,14—0,61). Относительный
Туберкулостатики не получали
Туберкулостатики
получали
Рис. 3. Частота применения противотуберкулёзных препаратов у больных с разными лучевыми стадиями саркоидоза и наличием синдрома Лёфгрена (n = 188).
изолированном увеличении внутригруд-ных лимфатических узлов.
Динамика картины на рентгенограммах и РКТ органов грудной клетки у больных саркоидозом на фоне противотубер-728
Рис. 4. Динамика изменений на рентгенограммах и РКТ органов грудной клетки у больных саркоидозом на фоне противотуберкулёзных препаратов и без них (n = 188).
риск (RR) ухудшения рентгенологической картины был равен 92,9%.
Среди 46 пациентов, получавших противотуберкулёзные препараты, применение СКС привело к улучшению рентгенологической картины в 41,2% случаев (без применения — только в 20,7%). Среди 142 больных, которым противотуберкулёзная терапия не проводилась, положительная динамика при использовании СКС отмечалась в 66,7% случаев, без стероидов — в 53,4%.
При отборе больных, не получавших СКС, метотрексата, пентоксифиллина (n=35), вероятность улучшения рентгенологической картины среди больных, не принимавших противотуберкулёзные препараты, была в 3 раза выше, чем у принимавших (OR=3,125; 95% CI 0,17—55,9); среди леченных ими вероятность улучшения была достоверно низкой (OR=0,23; 95% CI 0,11—0,49). Среди не получавших противо-
туберкулёзные препараты положительная скиалогическая динамика имела место у 34,6% больных, лечсенных ими — у 11,1% (0,1>p>0,05). Относительный риск ухудшения состояния после противотуберкулёзной терапии составил 188,9%, т.е. обычное наблюдение без активного лечения было в прогностическом отношении лучше, чем пробная терапия противотуберкулёзными препаратами.
Спонтанные ремиссии. Для оценки спонтанной динамики состояния больных саркоидозом в течение года были отобраны 23 пациента, не получавших СКС, ИГКС, метотрексат, пентоксифиллин или N-ацетилцистеин. У 8 больных была стадия I (у одного синдром Лёфгрена), у 14 — II и у одного — Ш. Через год рентгенологическая картина ухудшилась только у 2 (8,7%), динамики не было у 13 (56,5%) и улучшение наступило у 8 (34,8%).
6 больных получали пробную или превентивную противотуберкулёзную терапию, 17 — нет. Частота изменений лучевой картины в этих подгруппах была следующей: улучшение — 16,7% против 41,2%, ухудшение — 16,7% против 5,9%, без динамики — 66,7% против 52,9% соответственно. Малое число наблюдений не позволило получить статистической достоверности, но тенденции были очевидными: при использовании противотуберкулёзных средств в терапии саркоидоза отношение шансов на ухудшение лучевой картины (OR) составило 3,2, вероятность ухудшения (относительный риск, RR) — 2,8.
Таким образом, наше исследование подтвердило мнение большинтва исследователей, что саркоидоз является относительно благоприятно протекающим гранулёматозом, для которого всё очевиднее роль прогностических факторов. Спонтанное улучшение состояния происходило у каждого третьего обследованного. Результативная рентгенологическая динамика сопровождалась достоверным увеличением содержания лимфоцитов в периферической крови, ЖЕЛ, диффузионной способности лёгких.
Нами продемонстрировано положительное значение применения метотрексата и пентоксифиллина при саркоидозе. Работа подтвердила также справедливость изменения подхода МКБ к этому заболеванию: перевод саркоидоза из инфекци-
онных и паразитарных болезней (МКБ-9) в группу иммунологической патологии (МКБ-10). Более того, факт применения противотуберкулёзных средств в качестве пробной терапии имел негативное прогностическое значение. Саркоидоз становится управляемым заболеванием, однако необходимо продолжить исследования на больших выборках пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Визель А. А., Гурылева М. Э, Визель Е. А., Насретдинова Г. Р. Значение фактора некроза опухолей в патогенезе и лечении саркоидоза // Клин.мед. — 2003. — № 9. — С.4-7.
2. Визель А.А., Исламова Л.В., Амиров Н.Б. и др. Оценка влияния различных режимов лечения на клинические, лучевые и функциональные параметры у больных внутригрудным саркоидозом // Казанский мед. ж. — 2004. — № 2. — С. 90—95.
3. Клемент Р.Ф., Лаврушин А.А., Тер-Погосян А.А. и др. Инструкции по применению формул и таблиц должных величин основных спирографических показателей. — Л.: Медицина, 1986. — 90 с.
4. Antoniu S.A. Targeting the TNF-alpha pathway in sarcoidosis // Expert. Opin. Ther. Targets. — 2010. — Vol. 14. —P.21—29.
5. Baughman R.P. Therapeutic options for sarcoidosis: new and old // Curr. Opin. Pulm. Med. — 2002. — Vol. 8. -P.464—469.
6. Schoni M.H. On the edge of facts and hypotheses // Respiration. — 2000. — Vol. 67. — P. 135—136.
7. Wells A.U., Hirani N. and on behalf of the British Thoracic Society Interstitial Lung. Interstitial lung disease guideline: the British and the Irish Thoracic Society Thoracic Society of Australia and New Zealand Thoracic Society in collaboration with the Thoracic Society of Australia and Disease Guideline Group, a subgroup of the British Thoracic Society Standards // Thorax. — 2008. — Vol. 63. — P. v1—v58.
Поступила 09.04.2010.
THE RESULTS OF ONE-YEAR MONITORING OF THE PATIENTS WITH HISTOLOGICALLY VERIFIED SARcOIDOSIS
I.Yu. Vizel, A.A. Vizel
Summary
Examined were 188 patients with histologically confirmed lung sarcoidosis and conducted was a search for factors influencing the prognosis of the disease. A strong positive prognostic factor was the increase in the number of peripheral blood lymphocytes. Positive therapeutic effect was obtained from the use of methotrexate and pentoxifylline, a negative effect - from anti-tuberculosis drugs. The frequency of spontaneous improvement of X-ray images during the year was 34,8%.
Key words: lung sarcoidosis, X-ray imaging.
