CC BY
76
Итоги 10-летнего опыта применения иммуномодулятора ликопида в неонатологии
М.В. Дегтярева
10-year experience of immunotherapy with licopid in neonatology
M.V. Degtyareva
Российский государственный медицинский университет, Москва
Онтогенетические особенности нейтрофилов новорожденных детей обусловливают их высокую подверженность развитию неонатальных инфекционных осложнений. Коррекцию функций нейтрофилов можно осуществить посредством включения в комплексную терапию неонатальных инфекций ликопида (глюкозаминилмурамилдипептида), синтетического аналога мура-мил-дипептида — минимального биологически активного фрагмента пептидоглюкана клеточной стенки всех известных бактерий. Установлены механизмы действия препарата, сочетающего отсутствие токсичности с высокой иммуномодулирующей активностью, что обеспечивает возможность его применение в клинической практике, в том числе в педиатрии и неонатоло-гии. Многоцентровые клинические испытания свидетельствуют об эффективности и безопасности ликопида, назначаемого в составе комплексной терапии при неонатальных пневмониях, инфекции органов мочевыводящей системы бактериальной и грибковой этиологии, при выхаживании новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития.
Ключевые слова: новорожденные дети, пневмонии, респираторный дистресс-синдром, задержка внутриутробного развития, ликопид.
Ontogenetic peculiarities of neonatal neutrophils lead to increased susceptibility of newborn infants to infectious diseases. Immunotherapy with Licopid (glucose-aminyl-muramyl-dipeptide) combined with routine treatment allows to improve functional activity of neonatal granulocytes. Licopid interacts with the intracellular NOD2-receptors of phagocytes, triggers NF^B activation and thus increases production of proinflammatory cytokines. The multicentral clinical trials of administration of Licopid in neonatal infections confirmed its safety and high therapeutic efficacy, and in 1999 the preparation got a permission to be used in pediatrics and neonato-logy. The indications to immunotherapy with Licopid include severe and prolonged neonatal bacterial, fungal and mixed infections. It may be effectively used for prevention of pneumonia in premature neonates suffering from respiratory distress since the first days of life and in treatment of neonates with intrauterine growth retardation.
Key word: neonates, pneumonia, respiratory distress-syndrome, intrauterine growth retardation, licopid.
Важнейшей задачей перинатологии является снижение уровня заболеваемости и смертности, улучшение качества жизни и здоровья детей. Несмотря на достигнутые успехи, уровень заболеваемости и смертности новорожденных детей при инфекционных заболеваниях бактериальной, вирусной и грибковой этиологии остается высоким. Назначение антибиотиков новорожденным высокого риска в родильных домах и стационарах не сопровождается снижением частоты бактериальных инфекций, а в ряде случаев приводит к развитию грибковых поражений. Генерализации инфекций способствуют искусственная вентиляция легких, катетеризация центральных вен, другие инвазив-ные процедуры при недостаточно совершенной системе инфекционного контроля. В этой связи перспективным направлением является изучение особенностей иммунной системы у новорожденных детей и разработка патогенетически обосно-
© М.В. Дегтярева, 2007
Ros Vestn Perinatal Pediat 2007; 6:83-89
Адрес для корреспонденции: 117997 Москва, ул. Островитянова, д. 1
ванных методов иммунокоррекции при осложнениях неонатального периода [1—3].
Фагоцитирующие клетки играют важную роль в механизмах врожденного иммунитета, поскольку они способны поглощать и убивать пиогенные бактерии. Это конечный результат процесса фагоцитоза, включающего в себя покрытие бактерий опсонинами, хемотаксис фагоцитов к очагу инфекции, поглощение и воздействие внутриклеточных микробицидных продуктов фагоцита на бактерии. Основными внутриклеточными бактерицидными соединениями являются супероксид-анион и гидроксильный радикал. Токсичность перекиси водорода усиливается миелопе-роксидазой и галоидным кофактором хлором. Кисло-роднезависимые микробицидные факторы (кислые и катионные белки) также участвуют в лизисе бактерий полиморфноядерными лейкоцитами [2, 4].
Особенности защитных механизмов у новорожденного ребенка во многом определяются количеством и функциональной активностью фагоцитов. В отличие от взрослых у новорожденного ребенка при инфекционных заболеваниях пул зрелых нейтро-филов и их предшественников быстро истощается.
Сниженная способность неонатальных нейтрофи-лов адекватно отвечать на внедрение инфекционных агентов обусловлена нарушениями адгезии, агрегации, способности к деформации и миграции ней-трофилов. Находясь в очаге инфекции, нейтрофилы новорожденных детей уничтожают бактерии менее эффективно вследствие сниженной микробицидной активности. Развитие нейтропении при неонаталь-ных инфекциях является неблагоприятным прогностическим признаком и коррелирует с высокой частотой летального исхода [1—3, 5—7].
Действие патологических факторов в перинатальном периоде еще более нарушает механизмы врожденного и адаптивного иммунитета. Исследование основных показателей фагоцитарной и микробицидной функций нейтрофильных грану-лоцитов при респираторном дистресс-синдроме у новорожденных детей позволило выявить дефекты, выраженность которых зависела от степени недоношенности [6]. Так, у доношенных новорожденных респираторный дистресс-синдром сопровождался лейкоцитозом, нейтрофилезом, достоверным возрастанием абсолютного количества активно фагоцитирующих клеток и увеличением их переваривающей способности, снижением величины среднего цитохимического индекса и процента формазан-позитивных клеток, достоверным уменьшением уровня неферментных катионных белков при сохранном коэффициенте мобилизации и высокой активности миелопероксидазы. У новорожденных 28—31 нед гестации имело место достоверное снижение абсолютного количества функционально активных лейкоцитов и их переваривающей способности, уменьшение количества формазан-позитивных клеток как в спонтанном, так и в стимулированном НСТ1 -тесте, на 80%, падение уровня катионных белков по сравнению с доношенными детьми. Наибольшая депрессия катионных белков в цитоплазме нейтрофильных гранулоцитов, а также снижение показателей стимулированного НСТ-теста регистрировались при сроке гестации 32—34 нед.
М.Г. Кулагиной и соавт. [6] было изучено влияние искусственной вентиляции легких на функциональное состояние нейтрофильных грануло-цитов. У доношенных детей после длительной искусственной вентиляции легких на фоне комплексной терапии отмечалась достоверная лейко-и нейтропения с уменьшением количества активных фагоцитов и их переваривающей способности. У детей 28—31 нед гестации после пролонгированной искусственной вентиляции легких наблюдалось истощение микробицидных систем нейтро-фильных гранулоцитов, о чем свидетельствовало
1 Нитросиний тетразолиевый.
достоверное снижение показателей стимулированного НСТ-теста, коэффициента мобилизации, активности миелопероксидазы.
О.В. Первишко и соавт. [7] исследовали состояние иммунной системы у детей с задержкой внутриутробного развития при физиологическом течении периода адаптации и выявили дефекты фагоцитарной активности и переваривающей способности нейтрофилов, а именно: достоверное снижение количества функционально активных фагоцитов, их поглотительной и переваривающей активности, дефекты в показателях кислородзависимых и кис-лороднезависимых микробицидных систем, повышение уровней интерлейкина-1р, фактора некроза опухолей-а в сыворотке крови. У детей 34—37 нед гестации при физиологическом течении раннего неонатального периода наблюдались нарушения фагоцитарной активности нейтрофильных гра-нулоцитов с низким уровнем катионных белков и высокой активностью миелопероксидазы.
Наличие у детей с задержкой внутриутробного развития внутриутробной инфекции усугубляет выявленные дефекты нейтрофилов. В 1—3-и сутки течения внутриутробной инфекции у детей с различными клиническими вариантами задержки внутриутробного развития отмечаются выраженные дисфункции в системе нейтрофильных гранулоци-тов: увеличение абсолютного количества нейтрофи-лов в периферической крови в сочетании с подавлением их фагоцитарной функции и выраженными дефектами кислородзависимых и кислороднеза-висимых микробицидных систем. Острый период внутриутробной инфекции у недоношенных детей характеризуется увеличением абсолютного количества нейтрофильных гранулоцитов с нарушениями поглотительной и переваривающей способности активных фагоцитов, увеличением коэффициента мобилизации, активности миелопероксидазы, снижением содержания катионных белков [7].
Выявленные изменения функций нейтрофи-лов при респираторном дистресс-синдроме, задержке внутриутробного развития и пневмониях у новорожденных детей свидетельствуют о необходимости иммунотерапии препаратами, действие которых направлено на улучшение функций фагоцитирующих клеток. С этой точки зрения существенный интерес для врачей-педиатров и неонатологов представляет отечественный имму-номодулятор ликопид, являющийся синтетическим аналогом основного фрагмента пептидогли-кана клеточной стенки всех известных бактерий (мурамилдипептида) и сочетающий отсутствие токсичности с высокой иммуномодулирующей активностью [8—10].
История создания данного иммуномодулятора имеет глубокие исторические корни. В 1974 г. во
Франции ученый E. Lederer [11] выделил активный адъювантный компонент микобактерии — му-рамилдипептид, состоящий из 1 молекулы сахара и двух аминокислот. Впоследствии в Москве в Институте биоорганической химии имени М.М. Шемякина группа ученых под руководством академика РАН, профессора В.Т. Иванова и Т.М. Андроновой выделила из других бактерий — Lactobacillus bulgaricus — другой мурамилдипептид, который был идентичен выделенному французскими исследователями за исключением одной характеристики: он содержал еще одну молекулу сахара — N-ацетилглюкозамин. Глюкозаминил-мурамилдипептид имел весомое преимущество: он обладал иммуностимулирующей активностью, был гораздо менее токсичным и поэтому пригодным для клинической практики [8—10].
Группа ученых под руководством Т.М. Андроновой успешно разработала новый метод синтеза данного вещества. Дисахарид выделяют из клеточной стенки бактерий, следовательно, это — натуральный продукт. Дипептид получают методами химического синтеза, соединяя 2 молекулы. В 1989 г. препарат был доведен до лекарственной формы в результате совместной работы исследователей и клиницистов России и Великобритании. Труд ученых «Разработка и создание биотехнологического производства лико-пида — нового иммунокорригирующего лекарственного препарата» был удостоен премии правительства Российской Федерации за 1996 г.
По структуре ликопид является синтетическим аналогом мурамилдипептида — минимального биологически активного фрагмента пептидогликана клеточной стенки всех известных бактерий [8, 10, 12]. Высокая степень чистоты препарата и отсутствие в нем бактериальных примесей гарантирует низкую частоту побочных и аллергических реакций.
В ходе изучения мурамилдипептида исследователи пытались прояснить, как он работает на клеточном уровне, каков его рецептор и что происходит внутри клетки после взаимодействия глюкозами-нилмурамилдипептида с клеточным рецептором. Поначалу полагали, что этот рецептор может находиться на поверхности клетки. Однако эксперименты с использованием классического метода аффинного мечения для получения мурамилдипептида, содержащего радиоактивную метку, не дали результатов. Альтернативным вариантом стало предположение, что рецептор может находиться внутри клетки. В 1991 г. группа ученых под руководством профессора В.А. Несмеянова посредством разрушения клетки обнаружила глюкозаминилмурамилди-пептид-рецептор с полной специфичностью к му-рамилдипептидам внутри клетки [13].
Однако природа этого рецептора оставалась неясной в течение одиннадцати лет, пока исследова-
тели во Франции и Японии не получили сходные результаты, идентифицировав внутриклеточный рецептор к мурамилдипептидам как молекулу, называемую NOD2 (домен нуклеотидсвязывающей олигомеризации) [14, 15]. NOD — это белок, находящийся в цитоплазме и состоящий из трех доменов. В центре располагается домен нуклеотидсвязывающей олигомеризации. С-концевой участок отвечает за распознавание лиганда, в случае NOD2 лигандом является мурамилдипептид. N-терминальный домен передает информацию сигнальным молекулам и факторам транскрипции в ядре. NOD2 экспрес-сируется фагоцитирующими клетками — моноцитами, гранулоцитами, дендритными и эпителиальными клетками. Исследователям удалось также доказать, что распознавание мурамилдипептидов белком NOD2 является строго стереоспецифич-ным. Если происходит замена L-изомера аланина на D-изомер, то активность снижается.
Бактерии, проникшие в организм через естественные барьеры кожи и слизистых оболочек, поглощаются фагоцитами и погружаются в фаголизо-сому, что ведет к их деградации. Так, в природных условиях глюкозаминилмурамилдипептид проникает в клетку. Он связывается с лиганд-связы-вающим доменом белка NOD2, затем происходит передача сигнала из эффекторного домена, что вызывает активацию фактора транскрипции NF-kB, который проникает в ядро и включает гены, кодирующие синтез цитокинов. Вследствие этого клетка начинает секретировать интерлейкин-1, фактор некроза опухолей-а, интерлейкин-12, способные стимулировать Т-лимфоциты и вызывать активацию макрофагов. Таким образом, было установлено, что рецептор является внутриклеточным, он представляет собой белок NOD2, который активирует транскрипционный фактор NF-kB.
В организме человека пептидогликаны и му-рамилдипептиды постоянно проникают через эпителий кишечника, поступают к антигенпред-ставляющим клеткам в кишечной стенке и взаимодействуют с NOD2. В результате образуются предварительно подготовленные антигенпредстав-ляющие клетки, оказывающие гомеостатическое действие и способствующие пролиферации регу-ляторных CD4-лимфоцитов, которые не вызывают воспаления. Таким образом, в норме в организме человека существует постоянная стимуляция иммунной системы мурамилдипептидами из кишечника. Поскольку ликопид назначается энтерально, то он может вносить свой вклад в стимуляцию на уровне кишечника.
Согласно классификации иммунотропных препаратов, распознаваемых рецепторами врожденной иммунной системы, ликопид содержит минимальный биологически активный фрагмент (глюкозами-
нилмурамилдипептид) и относится к 3-му поколению агонистов сигнальных паттерн-распознающих рецепторов [12]. Интересной особенностью фар-макокинетики глюкозаминилмурамилдипептида является его почти полный метаболизм в организме. Это, с одной стороны, исключает нефротоксич-ность препарата, а с другой, еще раз подтверждает его принадлежность к минимальным биологически активным фрагментам.
В результате успешно проведенных клинических испытаний было получено разрешение на медицинское применение ликопида, утвержденное Приказом Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации №211 от 20 июля 1995 г. (регистрационное удостоверение №95/211/4).
Клинические испытания ликопида в педиатрии проводились в 5 лечебно-профилактических учреждениях Москвы и Краснодара под руководством НИИ иммунологии Минздрава РФ. Разрешение Государственного Фармакологического Комитета на применение ликопида в педиатрии было впервые получено 24 декабря 1998 г. [16].
Хронологически первые результаты по оценке клинической эффективности ликопида были получены в отделении патологии новорожденных Детской городской клинической больницы №13 имени Н.Ф. Филатова Москвы сотрудниками кафедры неонатологии факультета усовершенствования врачей РГМУ [3, 16]. Основанием для применения ликопида в составе комплексной терапии при пневмониях у новорожденных детей были: достоверное снижение уровней провоспалительных ци-токинов (интерлейкина-1р и фактора некроза опу-холей-а) в сыворотке крови больных по сравнению со здоровыми новорожденными детьми, снижение показателей фагоцитоза у детей с пневмониями по сравнению с таковыми у детей с респираторным дистресс-синдромом, способность рекомбинант-ного интерлейкина-1р оказывать праймирующее действие на функциональную активность нейтро-филов у детей с пневмониями (in vitro) [3, 16].
Клиническим показанием для назначения препарата ликопид новорожденным явилось затяжное течение пневмонии, менингита, бактериальной и грибковой инфекции органов мочевой системы, инфекционно-воспалительных заболеваний другой локализации, гипореактивное течение не-онатального сепсиса. У этих детей при проведении второго и более курса антибактериальной терапии, подобранной по результатам микробиологического исследования с учетом чувствительности возбудителя к антибиотикам, отсутствовали четкие клинико-лабораторные признаки улучшения состояния. Препарат доказал свою эффективность также в послеоперационном периоде для профи-
лактики гнойных осложнений и формирования келоидных рубцов, ускорения заживления ран первичным натяжением.
В рамках данной работы был получен первый систематизированный опыт проведения иммунотерапии ликопидом новорожденным детям, страдающим тяжелыми инфекционными заболеваниями бактериальной и смешанной этиологии. Ликопид назначали в составе комплексной инфузионной, этиотропной и посиндромной терапии детям с пневмонией и инфекциями других локализаций не ранее 14 суток жизни под лабораторным контролем в дозе 0,5 мг (1/2 таблетки) 2 раза в день в течение 7—10 дней. Препарат растворяли в 5—10 мл теплой кипяченой воды и давали внутрь с ложки, через соску или зонд за 20—30 мин до кормления. Впоследствии с хорошим эффектом было апробировано введение указанной дозы ликопида в виде порошка на слизистую оболочку ротовой полости детей.
При изучении переносимости препарата было отмечено, что у 4 из 33 новорожденных детей, получивших ликопид, в первые дни лечения отмечалось повышение температуры тела до субфебрильных цифр, которое самопроизвольно проходило в течение 12—24 ч. Ни в одном случае не наблюдалось побочных реакций, требующих дополнительной медикаментозной коррекции. Не отмечалось аллергических реакций и осложнений, что подтвердило безопасность применения ликопида у новорожденных детей различного гестационного возраста. Все дети хорошо усваивали препарат, не срыгивали.
Использование ликопида в комплексной терапии неонатальных инфекций приводило к сокращению длительности пневмонии по клинико-ла-бораторным данным и результатам рентгенографии грудной клетки на 2—3 дня (9±0,6 дня в группе детей, получавших ликопид, по сравнению с 12±0,9 дня у детей контрольной группы, /»<0,05), уменьшению количества необходимых антибиотиков. Длительность антибактериальной терапии сокращалась с 16,1+1,5 дней в контроле до 13,5+0,8 дня у детей, получавших ликопид. В контрольной группе наличие подключичного катетера для проведения инфу-зионной терапии и парентерального питания было обязательным в течение 12,3+3,4 дня, а в группе детей, получавших ликопид, этот период укорачивался до 6,7+2,3 дня (р<0,05).
Было установлено, что применение ликопида в комплексной терапии неонатальных инфекций не только повышало эффективность лечения инфекционных заболеваний бактериальной этиологии, но и предотвращало развитие нозокомеального канди-доза. Ни у одного новорожденного ребенка после курса ликопида не было обнаружено осложнений грибковой этиологии. У детей с грибковой инфекцией органов мочевой системы, возникшей до на-
чала лечения ликопидом, посевы мочи становились стерильными в течение 7—10 дней от начала противогрибковой и иммунокорригирующей терапии, а при длительном наблюдении в катамнезе на первом году жизни не возникало рецидивов кандидоза.
У новорожденных детей, получавших ликопид в раннем послеоперационном периоде после частичных резекций желудка или кишечника по поводу врожденных пороков развития желудочно-кишечного тракта или перфорации вследствие энтероколитов, заживление операционной раны происходило первичным натяжением, без осложнений.
У новорожденных детей с затяжным течением пневмонии при применении ликопида в динамике отмечалась нормализация биохимических показателей и формулы крови, увеличение абсолютного и относительного количества лимфоцитов. Назначение ликопида приводило к активации внутриклеточного метаболизма фагоцитов, что подтверждалось достоверным увеличением уровня спонтанной и индуцированной хемилюминесценции лейкоцитов по окончании лечения по сравнению с контрольной группой. Активация фагоцитов приводила к активации, пролиферации и дифференцировке основных субпопуляций лимфоцитов. В результате лечения ликопидом возникали достоверное увеличение уровня 1§М в сыворотке крови, рост абсолютного количества зрелых Т-лимфоцитов (CD3+), нормализация иммунорегуляторного индекса по сравнению с показателями иммунного статуса до начала терапии и по сравнению с контролем.
Таким образом, уже в 1997—1999 гг. было доказано [3, 16], что применение ликопида в комплексной терапии неонатальных инфекций является безопасным, приводит к сокращению длительности пневмонии, укорочению периода катетеризации центральных вен и длительности антибактериальной терапии, потенцирует действие антибиотиков, способствует более быстрому улучшению состояния больных детей, нормализации лабораторных показателей. При иммунотерапии ликопидом достоверно уменьшается частота возникновения осложнений грибковой этиологии, рецидивов кандидозов. Снижение потребности в антибиотиках и антимикотиках, глюкокортико-идных гормонах и переливаниях свежезамороженной плазмы свидетельствует о фармакоэкономической эффективности данного иммуномодулятора.
В 2001-2004 гг. М.Г. Кулагиной и соавт. [6] было проведено изучение клинико-иммунологи-ческой эффективности ликопида при включении его в комплексную терапию респираторного дистресс-синдрома у новорожденных детей различного гестационного возраста. Это исследование позволило выявить отчетливые иммуномодули-рующие эффекты ликопида, которые проявились даже в группе новорожденных с экстремально
низкой массой тела при рождении, находящихся на искусственной вентиляции легких в связи с тяжелой дыхательной недостаточностью, обусловленной респираторным дистресс-синдромом. В отличие от традиционной терапии при назначении ликопида наблюдалась тенденция к восстановлению показателей спонтанного НСТ-теста и полное восстановление адекватного реагирования кислородзависимой микробицидности клеток при дополнительной антигенной нагрузке in vitro, а также уровня содержания неферментных кати-онных белков и активности миелопероксидазы. У детей 38—40 и 34—37 нед гестации, страдающих респираторным дистресс-синдромом, иммунотерапия ликопидом вызвала полное восстановление всех исследуемых показателей микробицидной и фагоцитарной функции.
С клинической точки зрения авторами было показано, что применение ликопида с целью коррекции нарушений фагоцитарной и микробицидной функции у детей с респираторным дистресс-синдромом приводит к сокращению продолжительности искусственной вентиляции легких на 33%. В подгруппах детей, получавших ликопид, уменьшилось количество курсов антибиотикотерапии. Важно отметить, что ни у кого из этих новорожденных не возникло бронхолегочной дисплазии, в то время как в группах сравнения бронхолегочную дисплазию констатировали у 4 недоношенных детей. Была подтверждена хорошая переносимость препарата детьми различного гестационного возраста, в том числе, с экстремально низкой массой тела при рождении, а также отсутствие токсических эффектов [6].
Следует обратить особое внимание на то, что в данной работе авторы сделали акцент на исследование возможности использовать ликопид превентивно для профилактики вентилятор-ассоци-ированных пневмоний у недоношенных детей, страдающих респираторным дистресс-синдромом. В связи с этим была предпринята успешная попытка профилактического назначения ликопида с 1-й недели жизни [6] в отличие от более ранних работ, где ликопид назначали с лечебной целью по факту возникновения пневмоний с 3-й недели жизни [3].
Применение комплексной общепринятой терапии в сочетании с ликопидом при выхаживании маловесных новорожденных детей также позволило выявить его отчетливые иммуномодулирующие эффекты в отношении фагоцитарной и микроби-цидной функций нейтрофильных гранулоцитов у детей с задержкой внутриутробного развития [7]. Традиционная терапия способствовала положительной динамике только клинических симптомов инфекционного заболевания, тогда как показатели системы нейтрофильных гранулоцитов и концентрация цитокинов не достигали уровня здоровых
детей. Включение ликопида в состав комплексной терапии способствовало восстановлению показателей спонтанного НСТ-теста и приобретению адекватного реагирования кислородзависимой микробицидности клеток при дополнительной антигенной нагрузке in vitro у новорожденных с задержкой внутриутробного развития. Кроме того, полностью восстанавливалось содержание неферментных катионных белков и нормализовалась активность миелопероксидазы фагоцитов. Влияние ликопида на фагоцитарную систему способствовало нормализации различных показателей фагоцитоза и приводило к увеличению абсолютного количества нейтрофильных гранулоцитов, активных фагоцитов, величин поглотительной способности и показателей завершенности фагоцитарного акта до уровня контрольных значений. Иммунотерапия ликопидом позволила нормализовать цитокино-вый баланс у новорожденных с задержкой внутриутробного развития [7].
Таким образом, за последние 10 лет исследователям удалось описать механизм действия ликопи-да (глюкозаминилмурамилдипептид), его взаимодействие с внутриклеточными NOD2-рецепторами фагоцитов, каскад последующих внутриклеточных
событий, приводящих к активации ядерного фактора NF-кB и синтезу провоспалительных цитокинов. Создание технологии химического синтеза глюко-заминилмурамилдипептида сделало возможным его применение в клинической практике, в том числе в педиатрии и неонатологии. Были успешно проведены многоцентровые клинические испытания эффективности и безопасности использования препарата ликопид в составе комплексной терапии неонаталь-ных пневмоний, инфекций органов мочевыводящей системы бактериальной и грибковой этиологии, при выхаживании новорожденных детей с различными формами синдрома задержки внутриутробного развития. Профилактическое назначение ликопида с первой недели жизни было эффективным для предотвращения развития пневмоний у недоношенных детей, страдающих респираторным дистресс-синдромом и нуждающихся в длительном проведении искусственной вентиляции легких, и для профилактики гнойных осложнений в послеоперационном периоде. При всех указанных патологических состояниях иммунотерапия ликопидом позволила сократить сроки лечения детей, улучшить эффективность лечения и уменьшить риск развития осложнений у новорожденных детей различного гестационного возраста.
ЛИТЕРАТУРА
1. Avery G.B., Fletcher M.A., MacDonald M.G. Neonatology. Pathophysiology and Management of the Newborn. 5th Edition. 1999.
2. Stiehm E.R., Ochs H.D., Winkelstein J.A.. Immunologic Disorders in Infants and Children. 5th Edition. 2004.
3. Дегтярева М.В. Функциональное состояние иммунной системы новорожденных детей при физиологическом и осложненном течении неонатального периода: природа иммунной адаптации: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 2000; 40.
4. Колесникова Н.В. Регуляция функционирования системы нейтрофильных гранулоцитов в эксперименте: Автореф. дис. ... д-ра биол. наук. Новосибирск 1999; 30.
5. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Клебанов Г.И. и др. Отсутствие прайминга лейкоцитов новорожденных. Иммунология 2000; 3: 12—15.
6. Кулагина М.Г. Иммунопрофилактика и иммунокор-рекция ликопидом инфекционно-воспалительных осложнений у новорожденных с респираторным дистресс-синдромом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Краснодар 2004; 24.
7. Первишко О.В., Колесникова Н.В., Никулин Л.А. Влияние ликопида на микробицидную активность нейтро-фильных гранулоцитов новорожденных с задержкой внутриутробного развития и локализованной гнойной инфекцией. Педиатрия 2006; 3: 69—71.
8. Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Карсонова М.И. Препараты мурамилдипептидного ряда — иммунотропные лекарственные средства нового поколения. Ликопид в комплексном лечении и профилактике иммуноде-фицитных состояний. 10-летний опыт клинической практики, 1996—2005. Юбилейный сборник научных трудов. М 2005.
9. Хаитов Р.М. Главная мишень иммуномодулирующе-го действия ГМДП (ликопида). Иммунология 1994; 2: 47—50.
10. Нестерова И.В., Колесникова Н.В., Чудилова Г.А. Им-муномодулирующие эффекты ликопида при экспериментальной депрессии нейтрофильных гранулоцитов. Иммунология 1999; 6: 60—61.
11. Lederer E. Natural and synthetic immunomodulators derived from the mycobacterial cell wall. Advances in Immu-nomod. Roma-Milan: Pythagora Press 1988; 9—36.
12. Козлов И.Г. Лекарственные воздействия через рецепторы врожденого иммунитета. Ликопид в комплексном лечении и профилактике иммунодефицитных состояний. 10-летний опыт клинической практики, 1996—2005. Юбилейный сборник научных трудов. М 2005; 6—18.
13. Несмеянов В.А. Глюкозаминилмурамоилпептиды: на пути к пониманию молекулярного механизма биологической активности. International J Immunorehabilitation 1998; 10: 19 — 29.
14. Girardin S.E., Travassos L.H., Herve M. et al. Peptidogli-can molecular requirements allowing detection by Nod1 and Nod2. J Biol Chem 2003; 278: 43: 41702—41708.
15. Inohara N., Ogura Y., Fontalba A. et al. Host recognition of bacterial muramyl dipeptide mediated through NOD2: Implications for Crohn's disease. J Biol Chem 2003; 278: 8: 5509—5512.
16. Алексеева Е.И., Андронова Т.М., Володин Н.Н. и др. Иммунотерапевтические возможности применения ликопида в педиатрии. Методическое пособие для врачей. М 2005.
Поступила 19.10.07
