CC BY
26
УДК 616-084,616-085
А.Б. ЖУБАНТУРЛИЕВА, А.С. МУРТАЗИНА, А.Н. ГРИГОРЬЕВА, А. ЕРАЛЫКЫЗЫ, Б. ЖУМАДИЛОВА
КазНМУ им. С.Д. Асфендиярова, кафедра аллергологии г. Алматы, Казахстан
ВОЗМОЖНОСТИ ИММУНОКОРРЕКЦИИ ПРИ СОЧЕТАНИИ АТОПИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ЧАСТЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ
Распространенность атопических заболеваний в течение последних двух десятилетий растет, часто начинается в раннем возрасте и сопровождается определенными изменениями в иммунной системе. У детей атопический синдром часто сочетается с вторичным иммунодефицитным состоянием, проявлением которого является часто рецидивирующие респираторные заболевания (ЧРРЗ), которые не всегда имеет эффект от традиционной терапии. Препараты мурамилдипептида обладают широким спектром иммуномодулирующего действия, и зарекомендовали себя как эффективный превентивный и корректирующий иммунную систему инструмент, как для детей, так и для взрослых. Целью данного исследования явилось изучение изменения частоты заболеваемости РЗ у детей с атопическими заболеваниями при приеме препарата мурамилдипептида. Выявлено, что ЧРРЗ у детей с атопическими заболеваниями снижены показатели клеточного иммунитета за счет С04+ клеток и показатели резервного потенциала фагоцитов. Включение производных мурамилдипептида (МДП) в комплексное лечение ЧРРЗ у детей с атопическими заболеваниями снижает рецидивы респираторных инфекций, улучшает показатели врожденного иммунитета и клеточные факторы адаптивного иммунитета, снижает маркеры атопии. Ключевые слова: часто рецидивирующие респираторные заболевания, аллергические заболевания, атопия, иммуномодулятор, мурамилдипептид.
Введение.
Иммунодефицитные состояния (ИДС) включают обширную группу самостоятельных заболеваний и сопутствующих синдромов, общими признаками которых являются недостаточность системы иммунитета, неспособность организма
противостоять чужеродной антигенной агрессии. Такие состояния могут иметь наследственную основу (первичные ИДС), а также формироваться во внутриутробном или постнатальном периодах жизни под влиянием иммунотоксинов, вирусов или ионизирующей радиации (вторичные ИДС) [1]. Существуют так называемые клинические «маски» ИДС — рецидивирующие и хронические пневмонии, отиты, синуситы, у детей раннего возраста — повторные и рецидивирующие пневмонии, ведущие по крайней мере в половине случаев к развитию бронхоэктатической болезни и диффузионного фиброза легких. Очень высока частота поражения ЛОР-органов (отиты, синуситы и т. п.) [2]. Зачастую иммунодефицитные состояния сочетаются с аллергическими заболеваниями, что связано с общей патогенентической основой, определяющихся сенсибилизацией организма с усилением иммунглобулин Е опосредованных аллергических реакций, связвнные м изменением соотношения ТЬ1/ТЬ2 - лимфоцитов за счет преобладания ТЬ2-лимфоцитов и снижения ТЬ1- лимфоцитов [3]. Распространенность атопических заболеваний в течение последних двух десятилетий растет, часто начинается в раннем возрасте и сопровождается определенными изменениями в иммунной системе, имеется необходимости поиска эффективных корректоров иммунной системы при атопии [4]. Как известно, лечение респираторных заболеваний (РЗ) у часто болеющих детей и у детей с атопическими заболеваниями является непростой задачей. Комплексная терапия должна строиться с учетом основных этиологических и патогенетических факторов заболевания, а использование современных фармакологических препаратов должно быть обосновано. Известно, что своевременное проведение профилактических мероприятий может существенно уменьшить частоту респираторных инфекций и атопических заболеваний у детей [2, 4].
Понимание общих иммунологических механизмов, лежащих в основе иммунодефицитных состояний и атопических заболеваний, создала необходимость в таких веществах, которые бы предупреждали или корректировали возникающих нарушений, и были способны изменять баланс ТЪ1/ТЪ2-клеток в сторону ТЬ1. В этой связи среди иммунотропных препаратов одними из перспективных являются препараты мурамилдипептидного ряда, способные оказывать влияние на Т-хелперный баланс. Лекарственная форма глюкозаминилмурамил-дипептида (ГМДП) -представляет собой минимально биологически активный фрагмент бактериальной клеточной стенки [5, 6]
Механизм действия препаратов мурамилдипептида (МДП)
МДП обладает широким спектром биологической и фармакологической активности, его иммунотропные эффекты широко освещены в литературе [7-16]. Препарат оказывает выраженное модулирующее действие на клетки иммунной системы и усиливает специфическую резистентность макроорганизма. МДП является активатором врожденной и адаптивной систем иммунитета. Его действующее вещество - ГМДП - специфический лиганд для NOD2-рецепторов, обнаруживаемый в основном в цитоплазме фагоцитирующих клеток [17]. Среди разнообразных аналогов мурамилпептидов ГМДП выделяется тем, что совмещает высокую биологическую активность, хороший профиль безопасности и широту терапевтического действия. Это обеспечило ему широкое применение в клинической практике, прежде всего - в педиатрии и неонатологии, где он разрешен к применению с первых дней жизни [18-21]. Помимо упомянутых ранее иммуномодулирующих возможностей препарата, в литературе можно встретить сообщения о противоопухолевом действии МДП и его защитных возможностях в условиях экспериментального септического шока [22]. Целью данного исследования явилось изучение изменение частоты заболеваемости респираторными заболеваниями у детей с атопическими заболеваниями до и после приема препарата мурамилдипептида. Материалы и методы исследования:
В исследовании участвовали 30 детей, часто болеющие респираторными заболеваниями, имеющие в анамнезе атопические заболевания и 15 здоровых детей в возрасте от 3-х до 7 лет. 1-я группа -дети 3-4 лет - 15 человек, 2-я группа - дети 5-7 лет -15 человек, контрольная группа - условно здоровые дети 3-7 лет - 15 человек. Частота обострений РЗ: в 1-й группе детей 6-7 раз/год, во 2-й группе - 5-6 раз/год.
У всех детей исследованы лабораторные показатели периферической крови в период очередного эпизода респираторной инфекции, иммунологические
показатели периферической крови в период
ремиссии до и после приема МДП.
Детям первой и второй групп в комплексном лечении
эпизода респираторной инфекции был включён
препарат МДП по 1 мг утром за 30 минут до еды под
язык в течение 10 дней.
Результаты и обсуждение:
У 12 детей в анамнезе имелись атопический дерматит, у 13 - аллергические риниты, у 5 -аллергический ринит и бронхиальная астма (Рисунок 1).
■ Атопический дерматит
■ Аллергический ринит
■ Бронхиальная астма и аллергический ринит
Рисунок 1 - Распределение (в %) у детей с атопическими заболеваниями
Распределение по сезону заболеваемости: ноябрь-февраль - до 3-4 раз, март - май - 1-2 раз, июнь -
август - 1-2 раз, сентябрь - октябрь - 2-3 раз (Таблица 1).
Таблица 1 - Сезонность заболеваемости РЗ.
Декабрь-Февраль 3-4 раза
Март-Май 1-2 раза
Июнь-Август 1-2 раза
Сентябрь-Ноябрь 2-3 раза
Структура заболеваемости выглядела следующим образом: риниты, фарингиты - 7 детей, риниты,
фарингиты + ангины - 11 детей, РЗ верхних дыхательных путей + бронхит - 12 детей (Рисунок 2).
Риниты, фарингиты
Риниты, фариниты + Ангины
■ РРЗ верхних дыхательных путей Рисунок 2 - Структура заболеваемости ЧРРЗ у детей от 3 до 7 лет
В результате иммунологических
проведенного исследования показателей периферической крови детей установлено, что во время РЗ у 47% обследованных детей отмечался лейкоцитоз до 11,2 х 109/л, у 33% отмечалась эозинофилия до 7%, у 30% -лимфоцитоз до 45%.
Иммунологические показатели до приема препарата МДП в период ремиссии у всех детей с атопическими заболеваниями в анамнезе отличались от контрольной группы. При нормальных показателях среднего числа общих лимфоцитов составили, у 66.6% детей младшей группы и 53,3% детей старшей группы отмечалось снижение абсолютного числа Т-лимфоцитов за счет СЭ4+ клеток, по сравнению в контрольной группой. Уровень сывороточных
иммуноглобулинов А, М, О существенно не отличались от показателей здоровых детей. Уровень ^Е повышен в среднем на 36,7% в обеих группах по сравнению с контролем. Спонтанная фагоцитарная активность нейтрофилов по НСТ тесту снижена на 15,3%, индуцированный НСТ тест на 26,6%. Также отмечалось снижение индуцированной продукции интерферона-альфа у 46,6% детей 1-й группы и 33,3% второй группы, по сравнению с контрольной группой. Спонтанный уровень ИЛ-2 было сниженным у 40% и 26,6% в соответствующих возрастных группах по сравненю с контролем.
В результате включения в комплексное лечение иммуномодулятора МДП в течение 6ти месяцев отмечалось снижение частоты заболеваемости
рецидивирующими респираторными заболеваниями: в 1-й группе за 9 последующих месяцев после приема МДП 5 детей перенесли ОРЗ 3 раза, 8 детей - 2 раза, 2 детей 1 раз. Во 2-й возрастной группе 7 детей перенесли ОРЗ 3 раза, 8 детей - 2 раза. Таким образом, если до приема МДП дети с атопией в анамнезе болели 4-8 раз в год, то после приема курса ликопида кратность заболеваемости РЗ снизилась до 2-3 раз в год в обеих группах.
Иммунологические показатели через 6 месяцев после лечения препаратом МДП:
Количество СЭ4+ клеток повысилось с 0,79+ 0,05 х 109/л (в контрольной группе 2,2+0,2х 109/л) до 1,58+ 0,1 х 109/л. Уровень общего ^ снизилось до нормальных значений у 63% детей всех групп. Индекс стимуляции активности периферических фагоцитов составил 1,6 (до лечения - 1,2). Отмечено восстановление индуцированной продукции
интерферона-альфа до значения контрольной группы у 86,6% детей, уровень ИЛ-2 оставался ниже значения контрольной группы у 3 детей первой возрастной группы и у 2 детей 2-й группы, у остальных детей данный показатель сравнился с показателями здоровых детей.
Таким образом, выявлено, что у часто болеющих РЗ детей с атопическими заболеваниями снижены показатели клеточного иммунитета за счет СЭ4+ клеток и показатели резервного потенциала фагоцитов. Также, отмечено, что включение производных мурамилдипептида в комплексное лечение часто болеющих РЗ детей с атопическими заболеваниями снижает рецидивы респираторных инфекций, улучшает показатели врожденного иммунитета и клеточные факторы адаптивного иммунитета, снижает маркеры атопии.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. - М.: Медицина, 2000. - 241 с.
2 Скороходкина О.В. ГБОУ ВПО «Казанский ГМУ» Минздрава РФ, г.Казань Клинические маски иммунодефицитных состояний. Человек и Лекарство // Пульмонология Аллергология - Алматы: 2015. - №2(48). - С. 41-54.
3 Колесникова Н.В., Козлов И.Г., Гурьянова С.В., Коков Е.А., Андронова Т.М., Клинико-иммунологическая эффективность и перспективы использования мурамилдипептидов в лечении аллергических заболеваний // Медицинская иммунология. - 2016. - Т.18. - №1. - С.15-20.
4 В.А.Ревякина, И.Г.Козлов, Е.В.Воронина, Т.А.Филатова, А.Г.Сурков, Т.М. Андронова Возможности ГМДП в лечении атопических заболеваний у детей // Вопросы практической педиатрии, научно-практический журнал Федерации педиатров стран СНГ. - М.: 2009. - Т.4. - №4. - С.35-48.
5 Андронова Т. М. Ликопид (глюкозаминилмурамилдипептид) - новый отечественный высокоэффективный иммуномодулятор для лечения и профилактики заболеваний, связанных со вторичной иммуннологической недостаточностью // Иммунология. - 1996. - №2. - С. 4-6.
6 Иванов В. Т., Хаитов Р. М., Андронова Т. М., Пинегин Б. В. Ликопид (глюкозаминилмурамилдипептид) — новый отечественный высокоэффективный иммуномодулятор для лечения и профилактики заболеваний, связанных со вторичной иммунологической недостаточностью // Иммунология. - 1996. - №2. - С. 4-6.
7 Андронова Т. М. Экспериментальное изучение иммуномодулирующего действия глюкозаминилмурамилдепептида (ГМДП). Влияние ГМДП на гуморальный иммунный ответ // Иммунология. -1988. - №6. - С. 34-37.
8 Несмеянов В. А. Механизм действия и клиническая эффективность иммуномодулятора глюкозаминилмурамил дипептида (ликопида)// Клинич. Медицина. - 1997. - Т.75. - №3. - С. 11-15.
9 Несмеянов В. А. Глюкозаминилмурамоилпептиды: на пути к пониманию молекулярного механизма биологической активности // International Journal of Immunorehabilitation. - 1998. - №10. - С. 19-29.
10 Гурьянова С.В., Козлов И.Г., Мещерякова Е.А., Алексеева Л.Г., Андронова Т. М. Глюкозаминилмурамилдипептид нормализует баланс ТЬ1/ТЬ2 при атопической бронхиальной астме // Иммунология. — 2009. — № 5. — С. 305— 308.
11 Колесникова Н. В., Коков Е. А., Андронова Т. М. и др. Регуляция мурамилдипептидами синтеза иммуноглобулина Е в эксперименте и клинике // Российский аллергологический журнал. - 2008. - №5. - С. 48-54.
12 Li C.G., Kumar S., Ledger P.W. et al. Glucosaminylmuramyldipeptide (GMDP) modulates endothelial cell activities in vitro but has no effect on angiogenesis in vivo// Inflamm. Res. - 1997. - V.46. - P. 348-353.
13 Андронова Т.М. Гликопептиды - фрагменты клеточных стенок бактерий и их аналоги. Структура, синтез и биологические свойства: Автореф. дисс. ... канд. хим. наук - М., 1981. - 46 с.
14 Иванов В.Т., Хаитов Р.М., Андронова Т.М., и др. Ликопид (глюкозаминилму- рамилдипептид) - новый отечественный высокоэффективный иммуномодулятор для лечения и профилактики заболеваний, связанных со вторичной иммунологической недостаточностью // Иммунология. - 1996. - №2. - С. 4-6.
15 Гурьянова С.В., Козлов И.Г., Мещерякова Е.А. и др. Влияние глюкозаминил- мурамилдипептида на нормализацию ТЬ1/ТЬ2 баланса при атопической бронхиальной астме // Иммунология. - 2009. - №2. - С. 25-29.
16 Meshcheryakova E., Makarov E., Philpott D., et al. NOD2 activation by muramylpeptides controls value of second humoral T-depended immune response // Int J Immunnopharmacol. - 2001. - №1. - Р. 1857-1865.
17 Колесникова Н. В., Кулагина М. Г., Никулин Л. А. и др. Иммунокоррекция ликопидом нарушений фагоцитарной и микробицидной функций нейтрофильных гранулоцитов у новорожденных с дыхательными расстройствами, находящихся на длительной искусственной вентиляции лёгких // Иммунология. - 2004. - №3. - C.155-158.
18 Дегтярева М.В. Итоги 10-летнего опыта применения иммуномодулятора ликопида в неонатологии // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2007. - №6. - C. 83-88.
19 Кирюхин А.В., Парфенова Н.А., Максимова Т.А. и др. Оптимизация лечения часто и длительно болеющих детей: иммунокоррекция Ликопидом // Россий- ский педиатрический журнал. - 2001. - №5. - C. 27-29.
20 Чувиров Д.Г., Ярцев М.Н. Клинико-иммунологическая эффективность применения Ликопида у детей с повторными инфекциями верхних дыхательных путей // Иммунология. - 2000. - №2. - C. 48-50.
21 Урбан Е.О. Эффективность иммуномодулирующей терапии у детей с бронхиальной астмой с сопутствующим синдромом вторичной иммунной недостаточности: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук - Ростов-на-Дону, 2004. - 38 с.
22 Meshcheryakova E., Guryanova S., Makarov E., et al. Prevention of experimental septic shock by pretreatment of mice with muramylpeptides // Int J Immunopharmacol. - 2001. - №1. - P. 1857-1865.
А.Б. ЖУБАНТУРЛИЕВА, А.С. МУРТАЗИНА, А.Н. ГРИГОРЬЕВА, А. ЕРАЛЫКЫЗЫ, Б. ЖУМАДИЛОВА
С.Д. Асфендияров атындагы, К,аз¥МУ, аллергология кафедрасы Алматы, К,азацстан
АТОПИЯЛЫК; АУРУЛАР МЕН ЖИ1 РЕСПИРАТОРЛЬЩ ИНФЕКЦИЯЛАР БАР БАЛАЛАРДЫН
ИММУНОКОРРЕЦИЯ МYМКIНДIКТЕРI
Тушн: Сон,гы ею онжылды;та атопиялы; аурулардын, таралуы, арттыру жш ерте жастагы балалардын иммунды; жуйесшщ арнайы eзгерiстерi респираторлы; инфекциялардын (РИ) жиi дамуына экелуде. Балалардын, екшшшк иммунтапшылыгы аллергиялы; аурулармен жш аралас болатын ерекшелiгi бар, бул ;алыптас;ан емдеу жоспарына кeнбейтiн жш рецидивтi респираторлы; инфекцияларды ша;ырады. Мурамилдипептидты препараттар иммуномодуляторлы; тиiмдiлiгi балалар мен ересектерге де кен, ау;ымды, жэне де алдын алу мен иммундык; жуйесш тузету куралы болып шы;ты. Осы зерттеудщ ма;саты мурамилдипептид препаратын алган атопиялы; аурулары бар балалардын ЖРРИ сырк;аттанушылык; багамынын eзгерiстерiн зерттеу болды. Атопиялык аурулар мен ЖРРИ жш ауыратын балалардын CD4 + мен резервт фагоциттердщ салдарынан жасушалы; иммунитеттшщ кeрсеткiштерi тeмендейтiнi аны;талды. Атопиялы; аурулары мен ЖРРИ жиi ауыратын балалардын кешендi емдеуiне мурамилдипептидтi препараттарын ;осу , респираторлы; инфекциялардын кайталануын тeмендетедi, туа бiткен иммунитет пен бешмдеу иммунитет жасушалы; факторларын жа;сартады, атопия маркерлерiн азайтады.
ТYЙiндi сездер: жш ;айталанатын респираторлы; инфекциялар, аллергиялы; аурулар, атопия, иммуномуляторлар, мурамилдипептид.
A.B. ZHUBANTURLIEVA, A.S. MURTAZINA, A.N. GRIGORIEVA, A. ERALYKYZY, B. ZHUMADILOVA
Asfendiyarov KazNMU, Department of allergology Almaty, Kazakhstan
POSSIBILITIES OF IMMUNE-CORRECTION IN CHILDREN WITH ATOPIC DISEASES AND FREQUENT RESPIRATORY INFECTIONS
Resume: The prevalence of atopic diseases during the past two decades, increasing, often begins at an early age and accompanied by specific changes in the immune system. Allergic syndrome in children is frequently accompanied by secondary immunodeficiency, which is revealed by frequent relapse of respiratory infections with little effect from traditional therapy. Muramyldipeptide medicines have a wide range of immunomodulating activities, and have proven to be an effective preventive and corrective tool for immune system both for children and adults. The aim of this study was to investigate changes in RI incidence rate in children with atopic diseases when receiving muramyldipeptide. It was revealed that children with atopic diseases that have frequent RI reduced indicators of cellular immunity (CD4 + cells) and decreased capacity of phagocytes. Inclusion of derivatives of muramyldipeptide (MDP) in complex treatment children with atopic disease that have frequent RI decreases recurrence of respiratory infections, improves innate immunity and adaptive immunity cellular factors, reduces markers of atopy.
Keywords: often recurrent respiratory infections, allergic diseases, atopy, immuno-modulator, muramyldipeptide.
