CC BY
73
А.В. АЛЕШКИН, д.б.н., руководитель Лаборатории клинической микробиологии и биотехнологии бактериофагов, Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского
ИСТОРИЧЕСКИЙ ОБЗОР
ОПЫТА ПРИМЕНЕНИЯ БАКТЕРИОФАГОВ В РОССИИ
Уже более 80 лет в бывшем Советском Союзе сначала на базе Тбилисского НИИ вакцин и сывороток им. Г. Элиавы, а позднее в Российской Федерации на филиалах ФГУП «Микроген» (Уфимском, Пермском и Нижегородском) производится свыше десятка наименований лекарственных средств, на основе как отдельных видов бактериофагов, так и их комбинаций, для лечения и профилактики острых кишечных инфекций и декомпенсированных форм дисбактериоза, а также против возбудителей ряда гнойно-воспалительных заболеваний, включая заболевания респираторной системы.
Ключевые слова:
бактериофаги
заболевания легочной системы опыт применения
В настоящее время доступны жидкие и таблетиро-ванные формы лечебных моновалентных препаратов стафилококкового, стрептококкового, коли, клебсиеллезного, сальмонеллезного, дизентерийного, брюшнотифозного, протейного и синегнойного бактериофагов и комбинированные рецептуры, содержащие несколько видов фагов: колипротейный, пиобактерио-фаг (против стафило-, стрептококков, клебсиелл, протеев, синегнойной и кишечной палочек) и интести-фаг (против шигелл, сальмонелл, стафило-, энтерококков, протея, кишечной и синегнойной палочек) (рис.1). Лекарственные препараты представляют собой стерильные фильтраты бактериальных фаголизатов, их назначают внутрь и местно: орошение ран и слизистых оболочек, введение в полость матки, мочевого пузыря, среднего уха, придаточных пазух носа, конъюнктиву глаза, а также в дренированные полости - брюшную, плевральную, в полости абсцессов после удаления гноя. Они широко использу-
Рисунок 1. Лекарственные средства на основе бактериофагов, выпускаемые ФГУП НПО «Микроген»
ются с лечебной, в т. ч. в хирургической практике, особенно при лекарственно-устойчивых формах инфекций, и профилактической целью в регионах, эндемичных по инфекционным заболеваниям, а также в организованных коллективах, таких как ясли, детские сады, школы и армейские казармы, где могут происходить быстрые вспышки инфекций. В современных отечественных и зарубежных литературных источниках достаточно подробно освещены клинические исследования, направленные на профилактику и лечение ОКИ бактериофаго-выми препаратами [1-4]. В то же время в тени остались многочисленные клинические исследования, посвященные применению фагов в профилактике и лечении гнойно-септических осложнений в хирургии, в т. ч. для купирования часто возникающих патологических состояний органов дыхания.
Бактериофаги широко используются с лечебной, в т. ч. в хирургической практике, особенно при лекарственно-устойчивых формах инфекций, и профилактической целью в регионах, эндемичных по инфекционным заболеваниям, а также в организованных коллективах, где могут происходить быстрые вспышки инфекций
Впервые в Советском Союзе Г.А. Кокиным в статье «Применение бактериофагов в хирургии» были описаны 5 клинических случаев внутриполостного применения бактериофагов при открытых ранениях грудной полости с повреждением легкого, кровоизлиянием в плевру и открытым пневмотораксом, а также 6 случаев эмпиемы плевры, при которых также использовали промывание стафилококковым бактериофагом плевральной полости [5]. Это и ряд других исследований, проведенных врачами больницы им. А.А. Остроумова (Москва), послужили основой для разработанной в 1942 г. «Инструкции по применению бактериофага при лечении ран», включавшей орошение поверхности раны, внутриполостное, подкожное, внутримышечное и внутривенное применение фагов - последнее было осо-
Таблица 1. Результаты хирургического лечения больных [8]
Показатель Пациенты, получавшие бактериофаг (%) Пациенты, не получавшие бактериофаг
Гнойные пострезекционные плевральные осложнения 5 (11,11) 23 (21,49)
Отсутствие плевральных осложнений 40 (88,88) 84 (78,50)
Всего 45 107
бенно необходимо в случаях терапии системной инфекции, развивавшейся как последствие хирургических вмешательств и боевых ранений [6].
Не менее выдающимся исследователем, применявшим бактериофаги при гнойных и некротических состояниях, по праву признается академик Н.Н. Жуков-Вережников. Он считал весьма целесообразным использование в хирургической клинике монофагов, адаптированных к штаммам возбудителей, выделенных от конкретных больных и примененных для их же лечения. Систематические клинико-микробиологические исследования применения бактериофагов проводились им с целью лечения различных форм хирургических гнойных инфекций (абсцессов, флегмон, маститов, карбункулов и т. д.), возбудителями которых в большинстве случаев были антибиотикорезистентные штаммы стафилококка, синег-нойной палочки и других патогенных бактерий. В результате проводимой под его руководством фаготерапии гладкое заживление ран у пациентов данного профиля после наложения ранних вторичных швов наступало в кратчайшие сроки [7].
Позднее в сравнительном исследовании, проведенном под руководством Г.Д. Иоселиани, изучалась эффективность местного применения бактериофагов для профилактики пострезекционных острых эмпием плевры при хронических нагноительных заболеваниях легких. В рамках данных клинических испытаний 45 пациентам назначали стафилококковый или поливалентный бактериофаг, а 107 больным фаготерапия до и после операции не проводилась. Представителям обеих групп в процессе предоперационной подготовки осуществляли санацию трахеобронхиального дерева путем ингаляции, трансназальной катетеризации или бронхоскопии. При катетеризации пациентам опытной группы ежедневно вводили 5-10 мл бактериофагового препарата и антибиотики с учетом предварительно оцененной чувствительности к ним патогенной микрофлоры. Такой же тактики придерживались при проведении бронхоскопии. При наличии абсцессов и вскрывшихся в плевральную полость гнойников прибегали к пункции и дренированию очага инфекции антисептиками с последующим введением туда 10-30 мл бактериофагов с антибиотиками. В послеоперационном периоде аспирацию экссудата и расправление легкого осуществляли пункциями с последующим введением 10-50 мл бактериофага с антибиотиками. Результаты оперативного лечения больных, получавших и не получавших фаготерапию, представлены в таблице 1.
Применение бактериофагов вместе с антибиотиками путем ингаляции, катетеризации, бронхоскопии и внутри-плеврально по 5-50 мл ежедневно не вызывало аллергических и пирогенных реакций. По мнению авторов, местная фаготерапия значительно снижала возможность возникновения острой послеоперационной эмпиемы легких (с 18,7 до 6,7%) и хорошо переносилась пациентами [8].
В задачи другой группы исследователей, работавшей, как и предыдущие коллеги, в НИИ экспериментальной и клинической хирургии им. К.Д. Эристави Минздрава Грузинской ССР, входило не только изучение эффективности стафилококкового бактериофага для лечения, предоперационной подготовки и профилактики послеоперационных осложнений при нагноительных заболеваниях легких и плевры, но и создание методики его применения, определение показаний и противопоказаний к его использованию. Всего под наблюдением у данных клиницистов находилось 340 пациентов с неспецифическими гнойными заболеваниями легких и плевры, у 223 (1-я группа) из которых в комплекс лечения был включен бактериофаг, а 117 (2-я группа) получали только антибиотики. Стафилококковый бактериофаг применяли как отдельно, так и в комбинации с антибиотиками. Пути введения стафилококкового бактериофага подбирали индивидуально. Бактериофаг назначали как местно - в виде эндобронхи-альных санаций (ингаляции, катетеризация трахеи, бронхоскопия) непосредственно в гнойный очаг в легком или плевральной полости (трансторакальная пункция и катетеризация гнойных очагов), так и парентерально - внутримышечно, внутривенно, путем длительной перфузии в бронхиальную или легочную артерию. Количество бактериофага лимитировалось местом введения: для эндо-бронхиальных санаций - 10-30 мл, непосредственно в гнойный очаг в паренхиме легкого - 10-50 мл, в полость эмпиемы - 20-100 мл, парентерально - 0,5-1,0 мл/кг. Длительность фаготерапии зависела от клинического и рентгенологического эффекта и составляла 2-4 нед. В таблице 2 приведены результаты лечения больных 1-й и
Таблица 2. Результаты лечения больных стафилококковым бактериофагом с антибиотиком и только антибиотиками [9]
Заболевание Стойкая ремиссия или выздоровление Относительная ремиссия Обострение или смерть
А Б А Б А Б
Острый абсцесс легкого 23 8 0 2 1 7
Хронический абсцесс легкого 41 23 3 13 7 4
Хроническая пневмония 39 11 16 8 1 1
Хронический гнойный бронхит 24 9 5 4 0 0
Бронхоэктатическая болезнь 23 9 4 4 0 0
Нагноившаяся киста легкого 11 9 0 0 0 0
Эмпиема плевры 24 6 0 3 1 2
Всего 185 75 28 34 10 14
Примечание. А - больные 1-й группы; Б - больные 2-й группы.
2-й групп. Подводя итоги многолетнего исследования, авторы на основании клинических и лабораторных данных не только подтверждали высокие лечебные свойства стафилококковых бактериофагов в комплексе с антибиотиками, выражавшиеся в т. ч. и в положительных статистически достоверных иммунологических сдвигах, но и отмечали отсутствие аллергических и пирогенных реакций даже при интравенозных инфузиях1 фагового препарата [9].
В педиатрической практике бактериофаги активно применялись для лечения бактериальной пневмонии. Пятилетний опыт ингаляционного использования бактериофагов в НИИ педиатрии Грузинской ССР у 189 детей первого года жизни показал существенное сокращение срока болезни, сопровождавшееся как более редким выделением патогенных микроорганизмов из носоглотки, так и снижением их вирулентности. Для лечения применяли поливалентный бактериофаг, состоящий из 55% стафилофага, 30% стрептофага и 15% колифага, изготовленный в НИИ вакцин и сывороток Министерства здравоохранения Грузинской ССР. Исходная чувствительность к фаговому препарату микробов, выделенных из носоглотки пациентов, достигала 97%. Пациентам, страдавшим токсической (153 ребенка) и локализованной (36 детей) формой пневмонии, проводили 10 сеансов ингаляционной фаготерапии по 5-10 мин каждый. Учитывая, что бактериофаговый препарат не вызывал побочных явлений, авторы рекомендовали его включение в арсенал препаратов для лечения бактериальной пневмонии, особенно стафилококковой этиологии [10].
В педиатрической практике бактериофаги активно применялись для лечения бактериальной пневмонии. Исходная чувствительность к фаговому препарату микробов, выделенных из носоглотки пациентов, достигала 97%
Под руководством заведующего кафедрой терапии Центрального института усовершенствования врачей Е.В. Ермакова на небольшой группе пациентов (34 человека) было проведено исследование эффективности бактериофагов в комплексной терапии острой абсцеди-рующей пневмонии и пневмонии затяжного течения с сопутствующим хроническим гнойным обструктивным бронхитом (ХОБ). Полученные клиницистами данные свидетельствовали о значительной лечебной эффективности фаг-препаратов у больных с давностью ХОБ не более 5 лет. Санационная бронхоскопия с применением фаг-препаратов Горьковского и Тбилисского НИИ вакцин и сывороток вызывала у этих пациентов выраженную реакцию Яриша - Герксгеймера, после которой наступало резкое улучшение состояния, связанное с нормализацией бронхиального дренажа, снижением
1 Стафилококковый бактериофаг, культивированный на полусинтетической питательной среде, свободный от белкового расщепления, не содержащий стафилококковых токсинов и пирогенных веществ, пригодный для внутривенного применения [9].
интоксикации, значительным повышением содержания сывороточных иммуноглобулинов IgA и IgG, разрешением эндобронхита и воспалительного процесса в легочной паренхиме. Менее значительный эффект фаг-препаратов авторы отмечали у больных с более длительным хроническим гнойным обструктивным бронхитом [11].
Учитывая, что бактериофаговый препарат не вызывал побочных явлений, авторы рекомендовали его включение в арсенал препаратов для лечения бактериальной пневмонии, особенно стафилококковой этиологии
Ведущие онкологические научно-исследовательские институты СССР также активно использовали бактериофаги для профилактики и лечения послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений. Так, в клиническом исследовании Т.Р. Пономарева и соавт. лечебные бактериофаги получали 77 пациентов с инфекционными осложнениями, в т. ч. у 6 больных очаг находился в легких и плевральной полости. Поливалентные препараты бактериофагов Горьковского НИИ эпидемиологии и микробиологии вводили в полость после эвакуации гнойного содержимого в течение 1-14 дней. В случаях когда у онкологических больных выделяли монокультуры золотистого стафилококка, включение в комплексную терапию фагов давало хороший клинический эффект, связанный с высокой (97%) чувствительностью S. aureus in vitro к стафилококковому бактериофагу [12].
Врачи-исследователи МНИОИ им. П.А. Герцена с целью объективной оценки эффективности фаготерапии провели сравнительный клинико-лабораторный анализ у 131 онкологического больного, из которых 65 пациентов (1-я группа) получали в плане этиотропного лечения гнойных осложнений бактериофаги, а 66 пациентов - 2-я контрольная группа - только антибиотики. У половины пациентов из обеих групп в опухолевый процесс были вовлечены органы дыхания, однако локализация гнойно-воспалительного очага могла быть другой. Сравнительный анализ показал, что купирование гнойного процесса -эмпиемы плевры при лечении больных раком легкого с использованием фагов, которые вводили внутриплев-рально по 50 мл ежедневно в течение 5-7 дней, наступало в 66,7% случаях против 43,8% в контрольной группе. Эффективность фаготерапии в целом по группам с различной локализацией гнойно-воспалительного процесса оказалась наиболее высокой при лечении раневой инфекции и менее успешной при лечении остеомиелита ребер, медиастинита и эмпиемы плевры со свищем. Кроме того, авторы резюмировали, что при моноинфекции было целесообразно использование одного фага; при смешанной инфекции лучшие результаты давала одновременно проводимая фаго- и антибиотикотерапия. Наибольшей терапевтической активностью (86,7%) обладал синегнойный фаг, меньшей (74,4 %) - стафилококко-
эффективные антибактериальные препараты
www.bacteriofag.ru
Эффективность
поставима с современными антибиотиками
Способствуют нормализации показателей иммунитета
\
Совместимы с любыми лекарственными средствами
Не угнетают собственную микрофлору, не токсичны, не реактогенны
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ БАКТЕРИОФАГОВ
Специфические и неспецифические знтеральные инфекции Профилактика внутрибольничных инфекций® Инфекционные заболевания ЛОР-органов (^Хирургические инфекции Ожоговые раны ® Инфекционные заболевания дыхательных путей ® Урогенитальные инфекции ® Инфенционные заболевания глаз ® Генерализованные септические заболевания
генитал!
РЕКЛАМА
ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ОЗНАК ОЧЪ^СЪ С ИНСТРУКЦИЕЙ
удостоверений ПС-001381 Р N002560(01. ЛС-001297. Р>*Ц1977.>01. ЛС-001995.
лс-оо2гов.ряоо1Э73»1, лс-ооо7оо. лс-ооимэ. пс-оогЬчР N001974«!.
, ПС-001999. Р N00197501. Р N001976(01. Лиц»«!«« »12226 ЛС-П>Ц1р2.2013.!
МИКРО-
ФГУП «НПО «МИКРОГЕН» МИНЗДРАВА РОССИИ www.microgen.ru
вый при лечении одноименной моноинфекции. Пио-поливалентный бактериофаг, примененный при смешанной инфекции, дал положительный результат у 57,1% больных [13].
Сравнительный анализ показал, что купирование гнойного процесса - эмпиемы плевры при лечении больных раком легкого с использованием фагов, которые вводили внутриплеврально по 50 мл ежедневно в течение 5-7 дней, наступало в 66,7% случаях против 43,8% в контрольной группе
Несмотря на скептическое отношение в этот период к фаготерапии западных ученых, нам удалось обнаружить сделанные ими описания ряда случаев клинического использования бактериофагов при инфекционно-воспа-лительных заболеваниях органов дыхания. Так, M. Cevey и Z. Schwiez в 1958 г. применили стафилококковые бактериофагии у пациента с эмпиемой плевры, вызванной гомологичными антибиотикорезистентными штаммами на фоне активной формы туберкулеза. Фаговый препарат вводили внутриплеврально в течение 15 дней, постепенно увеличивая его объем. Улучшение состояние пациента было медленным, но стабильным, что позволило сделать авторам следующий вывод: в случаях гнойной инфекции, вызванной бактериальным штаммом, устойчивым к антибиотикам, стоит немедленно рассмотреть возможность комбинированного лечения антибиотиками и бактериофагами [14].
Годом позже P. DeLacoste описал успешное лечение пациентов, страдавших упорным кашлем, с помощью ингаляционной фаготерапией. В 15 из 19 клинических случаях ему удалось добиться полного выздоровления, под которым он понимал купирование кашля и избавление больных от мокроты гнойного характера [15].
В 1962 г. J. HoefLmayr добился излечения бронхита в 90% клинических случаев, также используя ингалятор (небулайзер). Лечение проводилось ежедневно в течение 11 дней сеансами по 10-15 мин аэрозолем из бактериофагов, разведенных 1:5-ным физиологическим раствором. Автор не наблюдал побочных эффектов от фаготерапии при таком режиме использования [16].
Нельзя не отметить клинические испытания польских исследователей, внесших неоценимый вклад в развитие фаготерапии вообще и лечение бактериофагами гнойно-воспалительных заболеваний органов дыхания в частности. S. SLopek и соавт. в 1987 г. опубликовали обзор многочисленных историй болезни, предоставленных польскими врачами, работающими совместно с Институтом иммунологии и экспериментальной терапии имени Гиршфельда (HirszfeLd Institute of Immunology and Experimental Therapy) (г. Вроцлав) в направлении оценки эффективности фаготерапии при гнойных бактериальных инфекциях. В исследования были включены такие патологические состояния, как абсцесс легких, бронхит, пневмония и др. В качестве этиологического фактора выступали следу-
ющие виды бактерий: Escherichia, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Staphylococcus и Streptococcus. Штаммы бактериофагов подбирались индивидуально для каждого пациента на основании чувствительности высеянных из очага инфекции бактерий. На графике представлены данные, отражающие эффективность примененной фаготерапии (рис. 2). Процент успешного лечения этого контингента больных составил более 80% случаев, для большинства из которых предшествующее лечение антибиотиками было неэффективным. Бактериофаги вводились пациентам перорально и местно, в т. ч. посредством ингаляций. Несмотря на то что продолжительность фаготерапии обычно составляла несколько недель, авторы утверждали: «Бактериофаги безопасны, побочные эффекты довольно редки и не представляют опасности для пациента...» [17].
По словам известного американского исследователя S.T. Abedon, невозможно игнорировать существовавший ранее обширный клинический опыт использования бактериофагов в качестве антибактериальных агентов в пульмонологической практике
Столетняя история фаготерапии бактериальных инфекций такова, что основные клинические испытания были проведены задолго до разработки надежной экспериментальной модели инфекционной патологии на лабораторных животных и внедрения в медицинскую практику для вновь регистрируемых лекарственных средств высоких стандартов двойного слепого плаце-бо-контролируемого исследования. Однако, по словам известного американского исследователя S.T. Abedon, невозможно игнорировать существовавший ранее обширный клинический опыт использования бактерио-
Рисунок 2. Обобщение представленных S. Slopek и соавт. результатов [45]
100% 80% 60% 40% 20% 0%
□ 0 = neg
□ + = neg
□ ++
□ +++ □ ++++
Обозначения, приведенные на графике:
1 - Воспаление верхних и нижних дыхательных путей (74 пациента)
2 - Пневмония, пневмония абсцедирующая, бронхопневмония (57 пациентов)
3 - Гнойная пневмония, эмпиема с торакальным свищом (27 пациентов)
4 - Плеврит со свищом (22 пациента)
«++++» означает полное выздоровление, «+++» - элиминацию гнойного процесса и заживление раны, «++» - значительное улучшение состояния пациента с тенденцией к заживлению раны, но отрицательными результатами бактериологического контроля, «+= пед» - временное улучшение состояния пациента и «0 = пед» - фаготерапия неэффективна
фагов в качестве антибактериальных агентов в пульмонологической практике, даже несмотря на относительное отсутствие формального одобрения на сегодняшний день использования фаготерапии в клинической практике западной медицины [18]. Развитие новых представлений в конце ХХ - начале XXI в. как о молекулярной биологии, так и об экологических взаимоотношениях бактериофагов и их хозяев, а также все более широкое распространение в биосфере антибио-тикорезистентных микроорганизмов актуализировали своего рода второе рождение вирусов бактерий. Существенно возросшее количество персистирующих антибиотикорезистентных патогенных и условно-патогенных штаммов бактерий, утяжеляющих клиническое течение патологических состояний и существенно ухудшающих показатели инфекционной заболеваемости во многих странах мира, связано как с бесконтрольным использованием антибиотиков при самолечении и профилактике нозокомиальных инфекций в стационарах, так и с массовым применением консервантов и бактерицидных препаратов в пищевой промышленности и
сельском хозяйстве. Улучшение качества медицинской помощи инфекционным больным подразумевает поиск новых и возрождение известных ранее форм и
Существенно возросшее количество персистирующих антибиотикорезистентных патогенных и условно-патогенных штаммов бактерий, утяжеляющих клиническое течение патологических состояний, связано с бесконтрольным использованием антибиотиков
методов лечения гнойно-воспалительных заболеваний органов дыхания. Научно-производственное объединение «Микроген», единственное на сегодняшний день в мире фармацевтическое предприятие, выпускающее лекарственные средства на основе фагов, активно внедряет в практику российского здравоохранения новые бактериофаговые препараты и инновационные технологии их клинического применения.
ф
ЛИТЕРАТУРА
1. SuLakveLidze A, ALavidze Z and Morris JG Jr. Bacteriophage Therapy Antimicrob. Agents Chemother, 2001, 45, 649659.
2. ChanishviLi N. A Literature Review of the Practical Application of Bacteriophage Research. Nova Science Publishers, Hauppauge, New York, 2012, 283.
3. Солодовников Ю.П., Павлова Л.И., Емельянов П.И. и др. Профилактическое применение сухого поливалентного бактериофага с пектином в дошкольных учреждениях. ЖМЭИ, 1970,5, 131-137.
4. ALeshkin AV, VoLozhantsev NV, Svetoch EA, Afanas'ev SS. Bacteriophages as Probiotics and Decontaminating Agents for Food Products, in book: Bacteriophages: BioLogy, AppLications and RoLe in HeaLth and Disease, Eds. Denton C. and Crosby R.J., N.Y.: NOVA BiomedicaL PubLications, 93-110.
5. Кокин ПА. Применение бактериофагов в хирургии. Советская медицина, 1941, 9, 15-18.
6. Покровская М.П., Каганова Л.С., Морозенко М.А. и др. Лечение ран бактриофагом. М.: Медгиз, 1942, 60.
7. Жуков-Вережников Н.Н., Перемитина Л.Д., Берило Э.А. и др. Изучение терапевтического эффекта препаратов бактериофага в комплексном лечении гнойных хирургических заболеваний. Советская медицина, 1978, 12, 64-66.
8. Иоселиани ГД., Меладзе Г.Д., Чхетия Н.Ш. Применение бактериофага с антибиотиками для профилактики острых пострезекционных эмпием плевры при хронических нагноительных заболеваниях легких. Грудная хирургия, 1980, 6, 63-67.
9. Меладзе ГД., Медуке М.Г, Чхетия Н.Ш. и др. Применение стафилококкового бактериофага при лечении неспецифических заболеваний легких и плевры. Грудная хирургия, 1982..1. 53-56.
10. Гарсеванишвили Т.И. Некоторые методические аспекты применения ингаляции поливалентного бактериофага при лечении пневмонии раннего детского возраста. Ж. Педиатрия им. Сперанского, 1974, 53, 65-66.
11. Ермаков Е.В., Новожилов В.Г., Кириллова В.А. и др. Об эффективности бактериофагов в лечении неспецифических заболеваний легких. Сов. мед. 1984. 2. 37-39.
12. Пономарева Т.Р., Смолянская А.З., Соколова Е.Н. и др. Бактериофаги в лечении послеоперационных осложнений у онкологических больных. Сов. Мед. 1985. 4. 89-92.
13. Кочеткова В.А., Мамонтов А.С., Московцева PJI. и др. Фаготерапия послеоперационных гнойных осложнений у онкологических больных. Сов. мед. 1989. 6. 23-26.
14. Cevey M, Schwiez Z. Le bacteriophage dans Le traitement des empyemes pLeuraux a germes resistants aux antibiotiques [Bacteriophage in the treatment of pLeuraL empyema antibiotic resistant bacteria]. Tuberk (Swiss TubercuLosis JournaL or Schw Zt Tbc) 1958; 15: 34-39.
15. DeLacoste P. Considerations sur Le traitement des affections respiratoires banaLes au moyen de bacteriophages [Considerations on the treatment of common respiratory diseases by means of bacteriophages]. Rev Med Suisse Romande 1959; 79:552-563; PMID:13815551.
16. HoefLmayr J. InhaLationstherapie mit Bakteriophagen bei therapieresistenten Infektionen [InhaLation therapy with bacteriophages for treatment-resistant infections]. In: NuckeL H, ed. Fortschritte der bioLogischen AerosoLForschung in den Jahren 1957-1961 [Advances in BioLogicaL AerosoLs Research in the Years 1957-1961]. Stuttgart, Germany: 1962: 403-409.
17. SLopek S, Weber-D^browska B, D^browski M, Kucharewicz-Krukowska A. ResuLts of bacteriophage treatment of suppurative bacteriaL infections in the years 1981-1986. Arch Immunol Ther Exp, 1987, 35:569-583; PMID:3455647.
18. Abedon ST. Phage therapy of puLmonary infections, Bacteriophage, 2015, 5: 1, e1020260.
