CC BY
500
Б.И. АСЛАНОВ, к.м.н., Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург
БАКТЕРИОФАГИ - ЭФФЕКТИВНЫЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
В УСЛОВИЯХ ГЛОБАЛЬНОЙ УСТОЙЧИВОСТИ К АНТИБИОТИКАМ
В последнее десятилетие во всем мире отмечается существенный рост интереса к бактериофагам как к профилактическим и лечебным препаратам. Это обстоятельство вызвано неуклонно растущей устойчивостью бактерий к антибиотикам. В условиях глобальной антибиотикорезистентности бактериофаги могут быть эффективными средствами для лечения и профилактики многих бактериальных инфекций. В обзоре представлены основные достижения отечественной науки и здравоохранения в области применения бактериофагов для борьбы с инфекционными заболеваниями. Представлена высокая эффективность фаготерапии в лечении кишечных инфекций. Описаны достижения в области применения бактериофагов для лечения инфекционных заболеваний другой локализации: инфекций мочевыводя-щих путей, инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, в т. ч. инфекций в области хирургического вмешательства.
Представлены данные о результатах исследований по оценке эффективности фаготерапии, проводимых в других странах.
В обзоре представлены данные о значимости умеренных фагов в усилении патогенного потенциала бактерий. В этой связи делается акцент на необходимости соблюдения рационального подхода к фаготерапии (обязательность оценки чувствительности возбудителей инфекции к бактериофагам перед их применением и использованием для фаготерапии только высоковирулентных фагов).
Ключевые слова:
бактериофаг фаготерапия
инфекционные заболевания
Последнее десятилетие характеризуется бурным ростом интереса к применению бактериофагов для лечения и профилактики инфекционных заболеваний различной этиологии.
С момента открытия фагов и в последующем на протяжении почти всего XX в. Россия была признанным лидером в области применения бактериофагов в медицине в качестве диагностических и лечебных препаратов. Однако в конце XX столетия в силу определенных причин было существенно сокращено финансирование и поддержка научной и практической деятельности в области фаготерапии.
За последние годы, благодаря консолидации научных лабораторий и производственных мощностей, творческий потенциал в значительной мере удалось сохранить, и фаговое направление приобрело новые перспективы. Помимо России, в последние годы интерес к вирусам бактерий значительно возрос и во многих других странах. Глобальный и угрожающий рост резистентности микроорганизмов к антибиотикам и химиопрепаратам заставляет вернуться к старым, незаслуженно забытым в ряде стран методам терапии инфекционных заболеваний.
Использование бактериофагов предусмотрено «Национальной концепцией профилактики инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи», утвержденной глав-
ным государственным санитарным врачом Российской Федерации Г.Г. Онищенко 06.11.2011. В том же году ученым советом Роспотребнадзора было принято решение о разработке новых препаратов профилактики бактериальных инфекций с пищевым путем передачи на основе бактериофагов [1].
Создание и использование препаратов бактериофагов в качестве альтернативы антибиотикам предусмотрено также утвержденной В.В. Путиным 24.04.2012 «Комплексной программой развития биотехнологий в Российской Федерации на период до 2020 года». Препарат дизентерийного бактериофага с кислотоустойчивой оболочкой включен в утвержденный постановлением Правительства РФ от 14 апреля 2011 г. №270 документ «О порядке и нормах обеспечения изделиями медицинского назначения, лекарственными средствами и медицинской техникой внутренних войск министерства внутренних дел Российской Федерации».
Использование бактериофагов предусмотрено «Национальной концепцией профилактики инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи», утвержденной главным государственным санитарным врачом Российской Федерации
Одной из основных причин бурного роста интереса к бактериофагам является глобальная тенденция к росту устойчивости бактерий к антибиотикам. По заявлению Всемирной организации здравоохранения, многие
открытия в области антибиотикотерапии, сделанные в XX в., могут потерять свою значимость из-за распространения антибиотикорезистентности. В то время как существующие антибиотики теряют свою эффективность, в разработке новых препаратов наблюдается существенный упадок. При сохранении этой тенденции арсенал средств для борьбы с устойчивыми микроорганизмами может быть скоро исчерпан.
Наряду с ростом устойчивости большинства возбудителей «традиционных» инфекционных заболеваний, угрожающие масштабы приобретает развитие антибио-тикорезистентности и у возбудителей инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи (ИСМП). Устойчивость к антибиотикам развивается у многих ведущих возбудителей ИСМП, таких как Staphylococcus aureus (включая метициллин-устойчивый S. aureus - MRSA), Enterococcus faecium и Enterococcus faecalis, (включая ван-комицин-резистентные штаммы - VRE), Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli и Kleb-siella pneumoniae, вырабатывающие бета-лактамазы широкого и расширенного спектра, и ряд других микроорганизмов.
ВОЗ и органы здравоохранения во всем мире привлекают внимание к срочной необходимости решения проблемы лекарственной устойчивости, призывая в т. ч. всемерно поддерживать усилия ученых по разработке принципиально новых решений для борьбы с инфекционными заболеваниями в условиях прекращения разработок новых антибиотиков многими фармацевтическими компаниями.
Сложившиеся условия глобальной резистентности к антибиотикам заставили исследователей во многих странах мира обратить свое внимание на бактериофаги как антибактериальные агенты с высоким потенциалом [2].
Через несколько лет исполнится 100 лет с момента открытия бактериофагов Феликсом Д'Эреллем. В этой связи немаловажно напомнить, что именно Д'Эрелль предложил использовать бактериофаги с лечебной целью. В 1919 г. приготовленные им препараты бактериофага были успешно использованы для лечения дизентерии. В HopitaL des Enfants-MaLades в Париже профессор Виктор-Анри Гутинель и его ассистенты, убедившись в безвредности препарата в опытах на себе, назначили его 12-летнему ребенку с тяжелой формой дизентерии. Этот эпизод считается первым случаем клинического применения лечебного бактериофага, хотя данный факт был опубликован позже. Первая публикация о фаготерапии датируется 1921 г., когда во Франции Richard Bruynoghe и Joseph Maisin использовали бактериофаг для лечения стафилококковой инфекции кожи.
В последующие годы во Франции и в США было налажено промышленное производство лечебных бактериофагов. Коммерческая лаборатория Д'Эрелля в Париже выпускала 5 лечебных бактериофагов. Позже производство фагов во Франции осуществляла компания, в настоящее время известная под именем L'OreaL [3]. В США в 40-е гг. XX в. фармацевтическая компания ELi LiLLy Company выпускала 6 видов бактериофагов.
Однако вскоре после открытия антибиотиков западная медицина быстро утратила интерес к бактериофагам, но их производство сохранилось в СССР. На территории бывшего СССР первый центр по изучению лечебных бактериофагов и их промышленному производству располагался в Тбилиси, где усилиями Георгия Элиавы был создан Институт исследования бактериофагов. Непосредственное участие в деятельности этого научно-производственного учреждения принимал Д'Эррель.
Исследования по фармакокинетике бактериофагов показали, что при пероральном применении они обладают высокой проникающей способностью в ткани. После приема препаратов бактериофагов фаговые частицы определяются из крови через 1 ч, из содержимого бронхов -через 1,5-2 ч, из мочи - через 2 ч
Кроме Тбилиси, на территории бывшего СССР в промышленном масштабе бактериофаги выпускали в Горьком (Нижний Новгород), Уфе, Перми и некоторых других городах. Сегодня эти предприятия вошли в состав ФГУП «НПО «Микроген» Минздрава России, который является единственным производителем бактериофагов как фармацевтических препаратов в России.
В литературе последних лет накоплено большое число свидетельств терапевтической и профилактической активности бактериофагов [4, 5]. Описанное выше первое испытание бактериофагов для лечения дизентерии послужило началом целого ряда исследований по изучению их эффективности в отношении кишечных инфекций. Одним из самых широкомасштабных из них является исследование Bacteriophage inquiry («Исследование бактериофагов»), которое проводилось в 1927-1936 гг. и было сосредоточено на фаготерапии и профилактике холеры в Индии [6].
В Советском Союзе фаготерапия стала общепринятой во время Великой Отечественной войны и в послевоенное время для лечения кишечных инфекций и посттравматических инфекций. В последующем, даже после того, как антибиотики стали доступными, лечение бактериальных инфекций с помощью бактериофагов практиковалось широко.
Из наиболее значимых исследований по фаготерапии кишечных инфекций можно отметить масштабное исследование Е.Г. Бабаловой и соавт. по оценке эффективности фагов против дизентерии [7]. В данном исследовании продемонстрировано, что в группе детей (17 044 человека), получавших бактериофаг, заболеваемость дизентерией была в 2,6 раза ниже по сравнению с контрольной группой детей без препарата (13 725 человек).
Профилактическая эффективность дизентерийного бактериофага была оценена в исследовании Л.И. Анпи-лова и А.А. Прокудина [8]. Было показано, что частота возникновения дизентерии в группе, получавшей бактериофаг, была в 10 раз ниже, чем в группе без фагового лечения.
Эффективность фаготерапии при кишечных инфекциях была продемонстрирована при использовании адаптированного бактериофага для лечения госпитального сальмонеллеза [9]. Бактериофаг применялся как отдельно, так и в комплексе с антибиотиками фторхинолонового ряда. Была показана высокая терапевтическая и экономическая эффективность. Использование бактериофага позволило сократить сроки лечения различных форм сальмонеллеза в 1,5-2,5 раза, а уровень бактерионосительства в 6-20 раз.
В исследовании Л.Н. Милютина, Н.В. Воротынцева были показаны преимущества фаготерапии острых кишечных инфекций умеренной и низкой степени тяжести по сравнению с использованием антибиотиков и химиотерапевтических препаратов [10].
Учитывая отсутствие негативного воздействия терапевтических фагов на микробиоту, эти препараты представляют особую ценность при лечении дисбиотических состояний. Применение бактериофага с этой целью предусмотрено ОСТ 91500.11.0004-2003 «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника».
Наряду с кишечными инфекциями, к настоящему времени накоплен большой опыт по фаготерапии бактериальных инфекций другой локализации.
В большинстве этих работ проводилась оценка эффективности местного применения фагов. Так, в работе И.Н. Хайруллина и соавт. [11] сообщается об успешном применении в хирургической практике пиобактериофа-га у пациентов с инфекциями в области хирургического вмешательства. По данным авторов, применение фага в 2-2,5 раза сокращает сроки заживления ран. В другой работе этого автора отмечено, что местное применение набора бактериофагов при лечении инфицированных ран сокращает сроки их лечения на 3-4 дня по сравнению с традиционными методами лечения [12].
В данном исследовании была оценена терапевтическая и противоэпидемическая эффективность синегной-ного бактериофага в клинике гнойной остеологии [13, 14]. Было продемонстрировано, что фаготерапия сопровождалась значительным клиническим эффектом. Также был показан выраженный противоэпидемический эффект: после начала фаготерапии показатель частоты внутри-больничных заражений синегнойной инфекцией снизился в 5 раз.
В представлении большинства клиницистов бактериофаг - это препарат для местного применения. В этой связи особый интерес представляет вопрос о применении фага для лечения инфекционных процессов, при которых местное применение невозможно, или для лечения генерализованных инфекций. Исследования по фар-макокинетике бактериофагов показали, что при перо-ральном применении они обладают высокой проникающей способностью в ткани. После приема препаратов бактериофагов фаговые частицы определяются из крови через 1 ч, из содержимого бронхов - через 1,5-2 ч, из мочи - через 2 ч [15].
К настоящему времени накоплен определенный клинический опыт, подтверждающий эффективность перо-
рального приема фагов для лечения инфекционных заболеваний. Е.Б. Лазарева и соавт. использовали табле-тированный дизентерийный поливалентный бактериофаг у пациентов ожогового стационара в течение 7 дней на фоне антибиотикотерапии или отдельно [16]. Авторы исследования высоко оценивают эффективность фаготерапии: в группе больных, получавших бактериофаги, частота инфекции составила 3,7%, в то время как в контрольной группе - 15,1%.
Накоплен значительный опыт, свидетельствующий о возможности применения фагов одновременно с другими антимикробными препаратами. По мнению некоторых авторов, перспективным в плане предупреждения формирования антибиотикорезистентных штаммов является сочетанное применение фагов и антибиотиков
Показателен опыт применения адаптированных фагов для лечения инфекций мочевыводящих путей [17]. Авторы отмечают, что клиническая эффективность фаготерапии адаптированными препаратами составила 93%, нередко превосходя результаты антибиотикотерапии.
Накоплен значительный опыт, свидетельствующий о возможности применения фагов одновременно с другими антимикробными препаратами. По мнению некоторых авторов, перспективным в плане предупреждения формирования антибиотикорезистентных штаммов является сочетанное применение фагов и антибиотиков [18]. В исследовании А.В. Бондаренко и соавт. признано оптимальным сочетанное использование антибиотика и бактериофага в предоперационном и раннем послеоперационном периодах [19]. В данном исследовании отмечается, что применение стафилококкового бактериофага одновременно с антибиотиками позволило снизить частоту находок MRSA с 26,4 до 7,7%.
Относительно новым направлением использования бактериофагов является их применение в качестве пищевых добавок [20].
В зарубежных странах, в которых ведутся исследования бактериофагов как антибактериальных препаратов, оценка из эффективности в основном сводится к экспериментальным исследованиям на животных. Помимо России, из стран, в которых применяется фаготерапия у людей, можно выделить Польшу, а именно исследовательскую группу Стефана Слопека из Института иммунологии и экспериментальной медицины польской Академии наук (г. Вроцлав). Широкую известность этой группе принесла серия статей в Archivum ImmunoLogiae et Therapie ЕхреrimentaLis, опубликованных в 1980-х гг. [21, 22]. В этих публикациях документируются результаты клинического применения бактериофагов в 10 крупных польских медицинских центрах на протяжении с 1981 по 1986 г. Фаг использовали для лечения 550 больных, из которых 518 ранее получали безуспешную
антибиотикотерапию. В статьях отражены результаты лечения больных с кожными инфекциями, септицемией, абсцессами, инфекциями дыхательных путей, гнойным перитонитом, кишечными инфекциями и др. При этом положительный эффект наблюдался в 75-100% случаев (в среднем 92%), а побочные эффекты фаготерапии практически отсутствовали.
По данным результатов ряда исследований, бактериофаги можно с успехом применять для борьбы с инфекциями, в патогенезе которых играет роль формирование бактериями биологических пленок, в составе которых микроорганизмы более устойчивы к воздействию защитных сил организма и антибиотикам. В настоящее время растет число публикаций, посвященных роли бактериофагов в разрушении биопленок [23, 24].
В последние годы не только возрос интерес к фаготерапии, но и существенно расширился спектр принципиальных подходов к применению фаговых препаратов. В настоящее время существует несколько тенденций в развитии производства препаратов для фаготерапии: производство монофагов, поливалетных фагов (фаговых коктейлей) и «индивидуальных» фагов для данного пациента, региона или лечебного учреждения - т. н. «адаптированные» фаги.
Монопрепараты (например, бактериофаг стрептококковый, синегнойный производства ФГУП «НПО «Микроген» Минздрава России) строго специфичны против одного вида возбудителя инфекции. Поливалентные препараты (такие как Секстафаг, Пиобактериофаг, Интести-бактерио-фаг производства ФГУП «НПО «Микроген» Минздрава России) содержат бактериофаги разной видовой (родовой) специфичности против возбудителей, вызывающих патологические процессы со сходной клинической картиной и/или локализацией.
Особого внимания заслуживает вопрос об адаптированных бактериофагах, т. е. препаратах, созданных с учетом фагорезистентности культур, выделенных в конкретном лечебном учреждении или регионе. Взаимосвязь между терапевтической эффективностью и степенью адаптации фагов продемонстрирована неоднократно [13, 25].
Перспективными выглядят результаты исследований по изучению эффективности фаговых литических ферментов (эндолизинов) в качестве терапевтических препаратов. Имеется ряд исследований, показавших, что пептидогликанлизирующий фермент бактериофагов (эндолизин) вызывает быстрый лизис клеток соответствующих грамположительных бактерий [26, 27]. В разработке новых фаговых ферментов можно с успехом использовать современные достижения генной инженерии. Это, безусловно, внесет существенный вклад в решение проблемы растущей антибиотикорезистентности бактерий.
Помимо сторонников, у фаготерапии имеются противники. До недавнего времени они аргументировали свою точку зрения отсутствием исследований в этой области, спланированных с учетом требований доказательной медицины. В последние годы проведены многочисленные исследования, подтверждающие эффективность фаготерапии при различных нозологических формах, выпол-
ненные в соответствии с современными требованиями. Например, в рандомизированном двойном слепом пла-цебо-контролируемом исследовании A. Wrigh с колл. (Лондон, Великобритания) была подтверждена эффективность применения фагов против P. aeruginosa при хроническом отите [28].
По типу взаимодействия бактериофага с чувствительной клеткой традиционно различают 2 типа фагов: умеренные и вирулентные. Вирулентные фаги способны автономно реплицироваться в цитоплазме клетки хозяина и, как правило, быстро вызывают ее лизис. Умеренные фаги интегрируются в бактериальную хромосому и размножаются синхронно с клеткой-хозяином, не вызывая лизиса долгое время. В механизмах формирования патогенных свойств у бактерий принимают участие в основном умеренные фаги.
Такое разнообразие биологических свойств бактериофагов диктует необходимость более глубокого изучения вопросов, связанных с рациональным подходом к фаготерапии. Одним из путей снижения риска распространения нежелательных генов при участии лечебных бактериофагов является применение для фаготерапии исключительно вирулентных фагов, которые входят в состав препаратов производства ФГУП «НПО «Микроген» Минздрава России. Для этого необходимо обязательно проводить определение чувствительности штаммов, выделенных от конкретного больного, к лечебным бактериофагам. Эта процедура не менее важная, чем определение чувствительности возбудителя к антибиотикам.
Бактериофаги можно с успехом применять для борьбы с инфекциями, в патогенезе которых играет роль формирование бактериями биологических пленок, в составе которых микроорганизмы более устойчивы к воздействию защитных сил организма и антибиотикам. В настоящее время растет число публикаций, посвященных роли бактериофагов в разрушении биопленок
Оценка чувствительности возбудителя инфекции к препарату фага не представляет особых трудностей и доступна для проведения в самой простой бактериологической лаборатории. В настоящее время широко распространенным методом оценки фагочувствительности является определение степени лизиса культуры по четырех-крестной системе, когда на чашку Петри с газоном исследуемого штамма наносится капля бактериофага и инкубируется в термостате 18-24 ч:
■ + низкая активность;
■ ++ зона лизиса на месте капли с большим количеством вторичного роста;
■ +++ зона лизиса на месте капли с единичными колониями вторичного роста;
■ ++++ сплошной лизис на месте капли без колоний вторичного роста;
■ - отсутствие литической активности.
Для целей фаготерапии рекомендуется использовать бактериофаг, обладающий активностью не менее чем на +++.
В литературе широко описаны все достоинства бактериофагов:
■ специфичность,
■ активность в отношении антибиотикорезистентных микроорганизмов, безвредность для макроорганизма,
■ способность к самовоспроизведению и самоограничению,
■ быстродействие и возможность быстрой модификации препарата в случае формирования фагоустойчивости.
Эти достоинства при рациональном подходе к использованию бактериофагов позволяют с уверенностью рекомендовать фаготерапию как перспективный метод лечения и профилактики инфекционных заболеваний.
ф
ЛИТЕРАТУРА
1. Алешкин А.В., Воложанцев Н.В., Светоч Э.А., Афанасьев С.С., Веревкин В.В., Васильев Д.А. и др. Специализированный продукт питания «Фудфаг» в профилактике пищевых инфекций. Материалы международной научно-практической конференции «Бактериофаги: Теоретические и практические аспекты применения в медицине, ветеринарии и пищевой промышленности», 2013, I: 94-99.
2. ALisky J, Iczkowski K, Rapoport A, Troitsky N. Bacteriophages show promise as antimicrobial agents. The Journal of Infection, 1998; 36(1): 5-15.
3. Summers WC. Felix d'Herelle and the origins of molecular biology. New Haven, Conn: Yale University Press, 1999: 248 р.
4. Gorski A, Nowaczyk M, Weber-Dabrowska B, Knioteka M, Boratynskib J, Ahmeda A. et al. New insights into the possible role of bacteriophages in transplantation. Transplantation Proceedings, 2003; 35(6): 2372-2373.
5. Matsuzaki S, Rashel M, Uchiyama J, Sakurai S, Ujihara T, Kuroda M. et al. Bacterophage therapy: a revitalized therapy against bacterial infectious diseases. Journal of Infection and Chemotherapy,2005 ; 11(5): 211-219.
6. Каттер Э., Сулаквелидзе А. Бактериофаги: биология и практическое применение. Пер. с англ. М.: Научный мир, 2012: 640 с.
7. Бабалова Е.Г., Катсиладзе К.Т., Сакварелидзе Л.А. и др. Профилактические дозы сухого дизентерийного бактериофага. Журнал микробиологии, 1968; 2: 143-45.
8. Анпилов Л.И., Прокудин А.А. Профилактическая эффективность сухого поливалентного дизентерийного бактериофага в организованных коллективах. Военно-медицинский журнал, 1984; 5: 39-40.
9. Акимкин В.Г, Покровский В.И. Нозокомиальный сальмонеллез взрослых. М.: Издательство РАМН, 2002: 36 с.
10. Милютина Л.Н., Воротынцева Н.В. Современная стратегия и тактика этиотропной терапии острых кишечных инфекций у детей. Антибиотики и химиотерапия, 1993; 38(1): 46-48.
11. Хайруллин И.Н., Поздеев О.К., Шаймарданов Р.Ш. Эффективность применения специфических бактериофагов в лечении и профилактике хирургических послеоперационных инфекций. Казанский медицинский журнал, 2002; 4: 258-261.
12. Хайруллин И.Н. Роль микрофлоры хирургического отделения в развитии послеоперационных осложнений хирургических ран и их коррекция с помощью бактериофагов: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Казань. 2003.
13. Асланов Б.И., Яфаев Р.Х., Зуева Л.П. Пути рационального использования синегнойных бактериофагов в лечебной и противоэпидемической практике. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2003; 5: 72-76.
14. Зуева Л.П., Асланов Б.И., Долгий А.А., Гончаров А.Е., Архангельский А.И. Бактериофаги - факторы эволюции госпитальных штаммов и средства борьбы с инфекциями. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы, 2012; 1: 9-13.
15. Парфенюк Р.Л. Микробиологические основы пероральной фаготерапии гнойно-воспалительных заболеваний: автореферат дис. ... канд. биол. наук. М., 2004.
16. Лазарева Е.Б. Бактериофаги и пектины в коррекции нарушений микробиоценозов при гнойно-воспалительных процессах: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2007.
17. Перепанова Т.С. Комплексное лечение и профилактика госпитальной инфекции мочевых путей: автореферат дис. ... д-ра мед. наук. М., 1996.
18. Petty NK, Evans TJ, Fineran PC, Salmond GPC. Biotechnological exploitation of bacteriophage research. Trends in biotechnology, 2006; 25(1): 7-15.
19. Бондаренко А.В., Ларина Т.А., Богомолова Н.С., Большаков Л.В. Профилактика и лечение гнойно-воспалительных осложнений в раннем послеоперационном периоде у больных с рубцовым стенозом трахеи на основе микробиологического мониторинга. Антибиотики и химиотерапия, 2005; 50(2-3): 42-47.
20. Галимзянов Х.М., Алешкин В.А., Афанасьев С.С., Голикова Т.О., Зязин С.Н., Мамонтова Н.С. и др. Перспективы использования бактериофагов в качестве биологически активных добавок к пище. Астраханский медицинский журнал, 2008; 3(1): 80-85.
21. Slopek S, Kucharewica-Krukowska A, Weber-Dabrowska B, Dabrowski M. Results of Bacteriophage Treatment of Suppurative Bacterial Infections VI. Analysis of treatment of supperative staphylococcal infections. Arch. Immunol. Ther. Exp, 1985; 33: 261273.
22. Slopek S, Weber-Dabrowska B, Dabrowski M, Kucharewica-Krukowska A. Results of bacteriophage treatment of suppurative bacterial infections in the years 1981-1986. Archivum immunologiae et Therapiae Experimentalis, 1987; 35(5): 569-583.
23. Дрюккер В.В., Горшкова А.С. Бактериофаги и их функционирование в биопленках. Изв. Иркут. гос. ун-та. Сер. Биология. Экология, 2012; 5(3): 8-16.
24. Lu TK, Collins JJ. Dispersing biofilms with engineered enzymatic bacteriophage. Proc Natl Acad Sci USA, 2007; 104(27): 1119711202.
25. Слободенюк В.В., Воропаева Е.А., Алешкин ВА.,Афанасьев С.С., Караулов А.В., Афанасьев М.С. Перспективы применения бактериофагов в профилактике и лечении нозокомиальных осложнений в хирургии. Материалы международной научно-практической конференции «Бактериофаги: Теоретические и практические аспекты применения в медицине, ветеринарии и пищевой промышленности», 2013, I: 68-72.
26. Мирошников К.А., Чертков О.В., Назаров П.А., Месянжинов В.В. Пептидогликанлизирующие ферменты бактериофагов -перспективные противобактериальные агенты. Успехи биологической химии, 2006; 46: 65-98.
27. Loeffler JM, Nelson D, Fischetti VA. Rapid killing of Streptococcus pneumoniae with a bacteriophage cell wall hydrolase. Science, 2001; 294: 2170-2172.
28. Wrigh A, Hawkins CH, Anggárd EE, Harper DR. A controlled clinical trial of a therapeutic bacteriophage preparation in chronic otitis due to antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa: a preliminary report of efficacy. Clinical otolaryngology, 2009; 34(4): 349-357.
