CC BY
45Истинная пузырчатка: патогенез, диагностика, лечение
Карзанов О. В.
Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М. Ф. Владимирского
Истинная пузырчатка (ИП) — аутоиммунное заболевание кожи и слизистых оболочек, которое гистологически характеризуется внутриэпидермальными пузырями, являющимися следствием акантолиза [12]. Название «пузырчатка» («пемфигус») впервые применил Гиппократ (460 — ок. 370 г. до н. э.) для обозначения тяжелейшей лихорадки, сопровождающейся появлением пузырей на коже. В общей структуре болезней кожи удельный вес этого заболевания составляет от 0,7 до 1%. Чаще болеют женщины в возрасте от 40 до 60 лет.
В настоящее время аутоиммунный характер заболевания не вызывает сомнений. Известно, что антигеном листовидной пузырчатки является десмоглеин 1 (трансмембранный гликопротеин с молекулярной массой 150 кДа), а антигеном вульгарной пузырчатки — десмоглеин 3 (гликопротеин с молекулярной массой 130 кДа) [11]. Оба антигена представлены только на клетках многослойного плоского эпителия и являются компонентами десмосом [10]. Плотность десмоглеинов 1 и 3 в слоях эпидермиса различна. Десмоглеин 3 представлен преимущественно в нижних слоях эпидермиса, по мере продвижения к поверхностным слоям его количество заметно снижается. Десмоглеин 1 — преимущественно в верхних слоях эпидермиса [8]. Имеется разница в распределении десмоглеинов в эпидермисе в зависимости от части тела. Десмоглеин 1 максимально представлен в эпидермисе верхней половины туловища и лица, а десмоглеин 3 — в эпидермисе кожи головы и слизистой оболочке полости рта [7], что обуславливает клиническую картину различных форм ИП.
Патогенез вульгарной пузырчатки до конца не ясен. Болезнь долго рассматривалась как гуморальное нарушение, при котором клинические проявления являются результатом действия аутоантител, направленных против десмосомаль-ных антигенов.
В основе патогенеза большого количества аутоиммунных заболеваний лежат генетические особенности иммунной системы. Исключительная роль молекул главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) состоит в реализации иммунного ответа от его начала (распознавания антигена) до конечного этапа (уничтожения объекта, несущего чужеродную информацию). Как известно, Т-клеточный рецептор распознает чужеродный объект, если он представлен молекулами ГКГ класса II. Нарушение данного механизма ведет к развитию патологических процессов в организме человека. В настоящее время большинство исследователей считают фактором, предрасполагающим к началу болезни, наличие HLA-DR4 (DRB1*0402) и DRw14 (DRB1*1401) в неустойчивой связи с DQB1*0503 [13]. По-видимому, наличие этих аллелей определяет присутствие в организме десмоглеин-специфич-ных аутореактивных CD4+-клеток. У здоровых носителей этих аллелей определяются в крови только десмоглеин-специ-фичные CD4+-клетки ^-фенотипа, когда появляются клетки с фенотипом ^2, развивается болезнь.
Клинически выделяют вульгарную, листовидную, эрите-матозную, вегетирующую, бразильскую пузырчатку (эндемический тип).
В последнее время предложено деление с учетом антигенов ИП:
А. Вульгарная пузырчатка.
• Вегетирующая пузырчатка (локальная форма вульгарной).
Б. Листовидная пузырчатка.
• Эритематозная пузырчатка (локальная форма листовидной).
• Бразильская пузырчатка (эндемическая форма листовидной).
Наиболее часто встречается вульгарная пузырчатка (рис. 1, 2). Клинически она характеризуется появлением пузырей, как правило, с дряблой покрышкой на видимо неповрежденной коже и на гиперемированных участках кожи или на слизистой рта. Величина пузырей колеблется в размерах от чечевицы до ладони взрослого человека. Содержимое пузырей вначале прозрачное, затем мутнеет. При дальнейшем течении на месте пузырей образуются эрозии с обрывками покрышек пузырей по периферии или корочки, под которыми находится эрозивная поверхность. Эрозии имеют тенденцию к периферическому росту.
Обычно наблюдается легкая травмируемость эпителия — симптом Никольского:
1. Краевая — если потянуть обрывок рогового слоя, то роговой покров отслаивается на значительное расстояние.
2. С клинически непораженной кожи — если потереть поверхность кожи, покрытую нормальным на вид эпидермисом, то роговой слой легко удаляется.
К эрозиям присыхает одежда больного, что стесняет движения пациента. Даже при небольшом его движении приклеившаяся к одежде кожа отрывается, вызывая сильные болезненные ощущения.
Особенно мучительны поражения, локализующиеся на слизистой полости рта и на красной кайме губ. Губы покрыты серозно-геморрагическими корками, под которыми находится интенсивно-красная мокнущая поверхность. Пузырей на слизистой оболочке полости рта обнаружить обычно не удается, патологический процесс, как правило, представлен эрозиями, часто покрытыми сероватым налетом. Больному трудно открыть рот, прием пищи крайне затруднен и сопровождается резкой болью, отмечается выраженный неприятный запах изо рта.
Вегетирующая пузырчатка также характеризуется появлением пузырей на коже и слизистых оболочках, при этом отмечается преимущественная локализация в области кожных складок (подмышечных, паховых, под молочными железами). Пузыри обычно быстро вскрываются, и на поверхности образующихся эрозий появляются папилломатозные разрастания (рис. 3, 4).
58
№ 2 — 2008 год
Листовидная пузырчатка характеризуется тем, что пузыри, появившиеся на поверхности кожного покрова, имеют очень тонкую покрышку и экссудат обычно разрывает ее. Отслоившиеся участки эпидермиса остаются на первоначальном месте, а снизу экссудат поднимает новые слои эпидермиса. Таким образом, эпидермис образует наслоения, что и послужило поводом дать этому виду пузырчатки название «листовидная» (рис. 5).
Эритематозная пузырчатка по своему течению считается сравнительно доброкачественной формой болезни. Она начинается с образования на коже лица эритематозных очагов в виде бабочки, что напоминает клинику эритематоза. Участки поражения покрываются желтоватыми чешуйко-корками с обнажающейся под ними эрозированной поверхностью.
Без лечения 75% больных погибают в течение года. Болезненный процесс тянется неделями или месяцами. Больные худеют, теряют сон и аппетит. При генерализации пузырчатки смерть наступает в течение короткого времени (рис. 6).
При диагностике ИП учитывается совокупность результатов клинического, цитологического, гистологического и им-мунофлюоресцентного обследования.
Обнаружение акантолитических клеток (клеток Тцанка) в мазках-отпечатках с эрозий и пузырей является быстрым и наиболее доступным тестом, однако информативность его невысока, полагаться только на этот метод не следует.
Неоспоримо, что квалифицированная постановка диагноза ИП невозможна без проведения иммунофлюоресцентного исследования. В реакции непрямой иммунофлюоресценции выявляют антитела против компонентов эпидермиса, циркулирующие в периферической крови больного. Посредством прямой реакции иммунофлюоресценции выявляют антитела, локализующиеся в межклеточных промежутках эпидермиса (рис. 7 ).
Единственным методом лечения данного заболевания, обладающим морбидостатическим действием, является назначение кортикостероидных препаратов. Однако такая терапия не является специфичной, к тому же для достижения ремиссии необходимы высокие дозы кортикостероидов (КС), в связи с чем появляется риск возникновения серьезных побочных эффектов: стероидного сахарного диабета, остеопороза, инфаркта миокарда, артериальной гипертензии, аритмии, панкреатита, язвы желудка, синдрома Кушинга и др. [5]. Большинство больных погибают от осложнений, возникающих в процессе лечения [4]. Системная терапия КС — наиболее изученный метод лечения ИП. Применение его с начала 1950-х годов резко снизило летальность с 75 до 30%, в настоящее время она не превышает 10% [8]. Клиническое выздоровление может быть достигнуто достаточно быстро после начала терапии КС. В среднем прекращение образования пузырей отмечается через 2-3 недели, а полное заживление наблюдается через 6-8 недель.
Как правило, назначают высокие дозы КС (преднизоло-на, метилпреднизолона, триамцинолона) — 60-120 мг/сут в пересчете на преднизолон. Больной получает указанную дозу до полной эпителизации всех эрозивных поверхностей, затем производится медленное снижение до поддерживающей дозы — 10-15 мг/сут. Поддерживающую дозу больной принимает в течение многих лет, а зачастую пожизненно. При лечении упорных, не поддающихся лечению случаев пузырчатки иногда прибегают к пульс-терапии КС. Как правило, приме-
Рис. 1. Пузырчатка вульгарная
Рис. 2. Пузырчатка вульгарная (боковая поверхность туловища)
Рис. 5. Пузырчатка листовидная
Рис. 4. Пузырчатка вегетирующая (левая подмышечная область)
няют метилпреднизолон в дозе 1 г/сут в/в в течение 5 дней. В сочетании с большими дозами КС необходимо назначение препаратов калия, кальция, анаболических стероидов.
Адъювантная терапия пузырчатки направлена на уменьшение потребности в КС и, следовательно, сокращение побочных
эффектов; кроме того, она повышает эффективность проводимой терапии, что было продемонстрировано сниженной летальностью и более частыми ремиссиями [4]. Наиболее часто в качестве адъювантной терапии пузырчатки используют имму-носупрессивные препараты и иммуномодулирующие процедуры (гемосорбцию, плазмаферез и др.). Иммуносупрессивные препараты, такие как метотрексат, циклоспорин А, азатиоприн, циклофосфамид, микофенолат мофетил, подавляют иммунный ответ. Однако они не вызывают уменьшения в серологических титрах иммуноглобулина, как ожидалось бы, если бы они подавляли синтез антител [4]. Поскольку эти препараты оказывают множественные эффекты на функции клеток, их потенциальные выгоды могут быть обусловлены неиммунными механизмами. Методы применения данных средств при пузырчатке различны — от перорального до внутривенного введения, от введения в начале лечения для подавления активности процесса до применения вместо поддерживающей дозы КС. Метотрексат назначают по 25 мг в/м 1 р/нед, на курс 3-5 иньекций, азатиоприн — в дозе 1,5-2 мг/кг/сут в 2 приема. Циклоспорин А в комплексной терапии пузырчатки назначается в дозе 3-5 мг/кг после полной эпителизации всех эрозивных поверхностей, суточную дозу препарата снижают до поддерживающей, рекомендуемой на 2-4 месяца.
Все авторы, применявшие в качестве адъювантной иммуно-супрессивную терапию, сходятся во мнении, что такая терапия способствует более эффективному подавлению патологического процесса [2, 3, 6]. Она позволяет также давать больным меньшую суммарную дозу КС и тем самым снизить риск возникновения побочных эффектов. Однако иммуносупрессивные препараты сами способны вызывать тяжелые побочные эффекты, такие как миелосупрессия, анемия, гепатотоксичес-кие реакции, геморрагический цистит, нарушение функции почек, поэтому необходим тщательный контроль анализов крови и мочи [6].
Наиболее часто среди процедур, обладающих иммуномоду-лирующим действием, в комплексном лечении ИП применяют плазмаферез. Плазмаферез является, на первый взгляд, привлекательной процедурой, т. к. предназначен для удаления цир-кулируюших аутоантител из кровеносного русла, являющихся причиной пузырчатки. Однако по механизму обратной связи происходит регуляция уровня антител в кровеносном русле, первоначальное падение уровня антител вызывает в последующем усиленный синтез новых [4]. Таким образом, эффективность плазмафереза зависит от баланса между количеством удаленных и заново произведенных антител. Данное равновесие зависит от количества удаленной плазмы и шагов, предпринятых для предотвращения синтеза новых антител [4]. Плазмаферез, по всей видимости, заслуживает внимания у больных с тяжелой пузырчаткой, устойчивой к стандартной терапии. Его ценность в лечении неосложненных форм пузырчатки сомнительна [4].
В последнее время предложен новый метод адъювантной терапии пузырчатки, заключающийся в применении экстракорпоральной фотохимиотерапии (син. фотофереза) [1]. Экстракорпоральная фотохимиотерапия применяется в лечении аутоиммунных и онкологических заболеваний, а также при отторжении трансплантата. Метод заключается в сочетании лейкафереза с облучением предварительно сенсибилизированных 8-метоксипсораленом лимфоцитов ультрафиолетовым светом спектра А. Предполагается, что метоксипсо-рален при активации УФ-излучением ковалентно связывает
'чЗ/ ч^-С' V w
Чь аЧЬ/ ж Br в J
•Тф.ffr^y jfíL -А
Рис. 7. Фиксация IgG в эпидермисе. Метод прямой иммунофлюоресценции х 400
пиримидиновые основания ДНК и некоторые молекулы клеточной мембраны. Клетки, на которые произведено такое воздействие, не способны к воспроизводству и подлежат удалению из кровеносного русла. Этот метод лечения хорошо себя зарекомендовал в случаях тяжелого течения ИП, а также при резистентности заболевания к проводимому лечению КС и иммуносупрессивными препаратами.
Недавно появились сообщения об успешном применении анти^20 моноклональных антител (ритуксимаба) у больных с тяжелой пузырчаткой, резистентной к стандартной терапии. Полагают, что способность ритуксимаба элиминировать В-клетки реализуется за счет нескольких механизмов, в т. ч. комплемент-зависимой и антитело-зависимой клеточной цитотоксичности, а также индукции апоптоза [9].
Своевременная диагностика ИП, системная кортикостероид-ная терапия, адекватная тяжести заболевания, грамотно подобранная адъювантная терапия — залог успешного лечения, благоприятного прогноза и продолжительной жизни больного.
Литература*
1. Молочков В. А., Кильдюшевский А. В., Карзанов О. В. Первый в России опыт лечения пузырчатки с применением фотофереза // Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2002. — № 6. — С. 24-28.
2. Aberer W., Wolff-Schreiner E. C., Stingi G. et al. Azathioprine in the treatment of pemphigus vulgaris // J. Am. Acad. Dermatol., 1987; 116: 527-533.
3. Ahmed A. R., Hombal S. //J. Am. Acad. Dermatol., 1987; 117: 437-442.
4. Bystryn J. C., Steinman N. M. The adjuvant therapy of pemphigus. An update // Arch Dermatol., 1996; 132: 203-212.
5. Chrousos G. A., Kattah J. C., Beck R. W. et al. Side effects of glucocorticoid treatment: experience of the optic neuritis treatment trial// JAMA, 1993; 269: 2110-2112.
6. Harman K. E., Albert S., Black M. M. Guidelines for the management of pemphigus vulgaris// Br. J. Dermatol., 2003 Nov.; 149 (5): 926-937.
7. Ioannides D., Hytiroglou P., Phelps R. G. et al. Regional variation in the expression of pemphigus foliaceus, pemphigus erythematosus, and pemphigus vulgaris antigens in human skin // J. Invest. Dermatol., 1991 Feb.; 96 (2): 159-161. ■
* C полным списком литературы можно ознакомиться в редакции.
bdMhjDjpMj
№ 2 — 2008 год
61
