CC BY
77
УДК 615.216.2
более значим, чем лидокаин. Важно отметить, что РУС-66 индуцирует полный обезболивающий эффект в течение 262,0 мин, тогда как лидокаин не проявляет полной анестезии: ГА под влиянием первого вещества составляет 100,0%, второго - 64,0%, т. е. по этому показателю РУС-66 в 1,6 раза превосходит лидокаин (табл. 4).
Таким образом, соединение РУС-66 обладает способностью проявлять выраженную поверхностную, ин-фильтрационную и проводниковую анестезию. По обезболивающей активности и ШТД значительно превосходит лидокаин.
Соединение РУС-66 может быть рекомендовано для дальнейшего доклинического изучения в качестве местноанестезирующего лекарственного средства.
Поступила 27.11.2006
ЛИТЕРАТУРА
1. Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., 1963. 152 с.
2. Галенко-Ярошевский А. П., Ерохина Л. В., Пономарев
В. В. Перспективы поиска и создания новых местноанестезирующих средств // Кубанский научный медицинский вестник. 2000, № 4. С. 21-26.
3. Игнатов Ю. Д., Червякова И. В., Васильев Ю. Н., Галенко-Ярошевский А. П., Жуков В. Н. Методические указания по изучению местноанестезирующей активности фармакологически активных веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р У. Хабриева. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. С. 364-392.
4. Машковский М. Л. Лекарственные средства: В 2-х т. Т. 1. 14-е изд., перераб., испр. и доп. М.: ООО «Издательство «Новая волна»: издатель С. Б. Дивов, 2002. 540 с.
5. Прозоровский В. Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности // Фарма-кол. и токсикол. 1962. Т. 25, № 1. С. 115-119.
6. Прянишникова Н. Т., Шаров Н. А. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. Л.: Медицина, 1967. 239 с.
7. Самойлов Н. Н. Таблицы значений средней ошибки и доверительного интервала средней арифметической величины вариационного ряда. Томск, 1970. 63 с.
8. Хабриев Р. У. (ред.) Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. 832 с.
9. Цибуляк В. Н., Цибуляк Г. Н. Травма. Боль. Анестезия. М., 1994. 224 с.
10. Anisimova V. A., Levchenko M. V., Korochina T. B., Spasov A. A., Kovalev S. O., Didchenko Q. P. Neuveaux derives du benzimidazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent // Fr. Pat. 2691462 (1995). Bull. 95/23. E. P. 0571253.
11. Anisimova V. A., Osipova M. M., Kuzmenko T. A., Caignard FD.-H., Renard P., Manechez D. Neuveaux derives trycycliques de benzimidazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent // Fr. Pat. 2765223 (1998). WO. 99 00390.
12. Bulbring E., Wajda J. Biological comparison of local anaesthetica // J. pharmacol. and exp. therap. 1945. Vol. 85, № 1. P. 78-84.
13. Каттерал У., Мэки К. Местные анестетики // Клиническая фармакология по Гудману и Гилману / Под общей ред.
А. Г. Гилмана. Пер. с англ. М.: Практика, 2006. С. 291-306.
14. Setnicar I. Tolerance indices of some phenoxyethylamino derivatives with local anaesthitic properties // Arzneim. Forsch. 1966. Bd. 16, № 5. Р 623.
A. P. GALENKO-YAROSHEVSKY, V V. SERGEEV, I. A. VARLASHKINA
THE ACTIVITY OF PIRAZOLO [1,5-a] BENZIMIDAZOL DERIVA TIVE RUS-66 INSUR-FA CE, INFIL TRA TION AND COND UCTION ANESTHESIA
It has been showed, that pirazol[1,5-a]benzimidazol derivative with laboratory cupher RUS-66 can reveal obvious surface (in rabbits), infiltration (in guinea-pigs and rabbirs) anesthesia. Its anesthetic activity and the width of therapeutic action is much higher than that of lidocaine.
RUS-66 can be recommendedforfurther pre-clinic studying as a remedy for local anesthesia.
А. П. ГАЛЕНКО-ЯРОШЕВСКИЙ, И. А. ВАРЛАШКИНА1
ИССЛЕДОВАНИЯ ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ СОЧЕТАНИЙ ДИКАИНА, ЛИДОКАИНА, МАРКАИНА И ПРОИЗВОДНОГО ИМИДАЗОБЕНЗИМИДАЗОЛА РУ-1117 С ВИЗИТОНОМ-ПЭГ
Кафедра фармакологии Адыгейского филиала Кубанского государственного медицинского университета,
краснодарский филиал Южного бюро РАМН
Известно, что визитон-ПЭГ (визитон лазерный) используется (наносится на поверхность роговицы) при кератотомии и лазерном воздействии для защиты переднего эпителия глаза. Оберегает его от высыхания, предотвращает слущивание и улучшает визуальный контроль за ходом операции [4].
Для обеспечения обезболивания при операциях на различных органах и тканях, в том числе на роговице глаза, нередко используют местные анестетики дикаин, лидокаин и маркаин [1, 3].
В последние годы появились сообщения о высокой местноанестезирующей активности производного
Острая токсичность сочетаний дикаина, лидокаина, маркаина и РУ-1117 с визитоном-ПЭГ и физраствором при подкожном введении мышам
Концент- Показатели токсичности
Сочетания рация анесте- тика, % ЛДб, мг/кг ЛД^ мг/кг ЛД50, мг/кг и доверительные границы при р = 0,05 ЛДб^ мг/кг ЛД95, мг/кг ЛД99, мг/кг Различия в токсичности1
Дикаин + визитон-ПЭГ 0,1 40,1 44,2 57,3 (53,3 4- 61,6) 69,3 73,4 74,8 1,27 (1,13 4 1,43)
Дикаин + физраствор 0,1 33,4 36,2 45,1 (41,3 4 49,3) 53,3 56,1 57,1
Лидокаин + визитон-ПЭГ 5,0 270,0 278,5 305,9 (299,2 4 312,9) 331,1 339,6 342,7 1,11 (1,06 4 1,17)
Лидокаин + физраствор 5,0 246,0 252,8 274,6 (268,7 4 280,7) 294,7 301,4 303,9
Маркаин + визитон-ПЭГ 0,2 40,5 48,1 72,9 (66,8 4 79,6) 95,5 103,2 106,0 1,19 (1,04 4 1,35)
Маркаин + физраствор 0,2 36,5 42,4 61,3 (56,2 4 66,9) 78,6 84,5 86,6
РУ-1117 + визитон-ПЭГ 0,05 38,0 41,4 52,5 (49,2 4 56,1) 62,9 66,1 67,4 1,40 (1,28 4 1,54)
РУ-1117 + физраствор 0,05 29,8 31,6 37,5 (35,7 4 39,4) 42,9 44,7 45,4
1Статистически значимы при р = 0,05.
имидазобензимидазола с лабораторным шифром РУ-1117, которое находится на стадии углубленного доклинического исследования с целью его использования для поверхностной анестезии в офтальмологической практике [2].
Учитывая то, что дикаин, лидокаин и маркаин, а также РУ-1117 могут быть использованы в сочетании с визитоном-ПЭГ в глазных клиниках при оперативных вмешательствах, исследования их токсичности при сочетанном применении представляются важными.
Целью работы явилось изучение острой токсичности сочетаний дикаина, лидокаина, маркаина и РУ-1117 с визитоном-ПЭГ
Материалы и методы
Токсичность сочетаний анестетик + визитон-ПЭГ, а также анестетик + физраствор, взятых для сравнения, исследовали в опытах на 265 белых нелинейных мы-шах-самцах массой 0,018-0,032 кг при подкожном введении.
Дикаин, лидокаин, маркаин и РУ-1117 растворяли в 1%-ном растворе (по содержанию гидроксипропилме-тилцеллюлозы) визитона-ПЭГ (производитель ООО
«Научно-экспериментальное производство «Микрохирургия глаза» ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С. Н. Федорова Росздрава», регистрационное удостоверение Росздравнадзора ФС 01031475/ 1140-05) и физиологическом растворе.
Расчет токсических (летальных) доз ЛД5, ЛД16, ЛД50, ЛД84, ЛД95 и ЛД99, вызывающих 5, 16, 50, 84, 95 и 99%-ную гибель животных, осуществляли по методу, описанному В. Б. Прозоровским (1962), используя разработанные на кафедре фармакологии Кубанского государственного медицинского университета программы для ЭВМ 1ВМ РС ХТ.
Результаты исследования
Данные, характеризующие токсичность сочетаний дикаина, лидокаина, маркаина и РУ-1117 с визитоном-ПЭГ и физраствором, представлены на рисунках 1-4 и в таблице.
Анализ показателей острой токсичности сочетаний анестетик + визитон-ПЭГ и анестетик + физраствор позволил установить, что первые из них менее токсичны, чем вторые. Так, ЛД50 (по анестетикам) сочетаний дикаин + визитон-ПЭГ (57,3 мг/кг), лидокаин + визитон-ПЭГ (305,9 мг/кг), маркаин + визитон-ПЭГ (72,9 мг/кг)
ПОКАЗАТЕЛИ
1_0_ =57. 2862 ± 4.1226 Ф
□и
<53.3118 т 61.5569)
Чо°™
1ап<«)=2.7052 <2.0970 т 3.4053)
«=69.7129
<64.5044 т 73.6348)
<41.2886 т 48.3271) *"=1.0830 50
1ап<«")=3.8581 <2.8225 т 5.6929) «"=75.8244 <70.4912 7 90.0372) РР=1.2694 <1.1281 7 1.4283)
(П)
Рис. 1. Сравнительная острая токсичность и характер зависимости «доза - эффект» для сочетаний маркаин + визитон-ПЭГ (I) и дикаин + физраствор (II) при подкожном введении мышам
1йй-:
95
ПОКАЗАТЕЛИ
1-0^=305.8487 ± 6.8686 (Ж) <299.1572 т 312.9964)
ЧГ227
Г ап<«) =1.2824 <1.0483 7 1.5418)
«=52.2684 <46.3514 7 57.0330)
(IV)
<269.7129 7 290.6990) 1'=1.0220 50
1ап<«")=1.6237 <1.2971 7 1.9810) «"=59.3715 <52.3700 7 63.2153) РИ=1.1140 <1.0627 7 1.1678)
Рис. 2. Сравнительная острая токсичность и характер зависимости «доза - эффект» для сочетаний маркаин + визитон-ПЭГ (III) и дикаин + физраствор (IV) при подкожном введении мышам
[мг/кг ]„
ПОКАЗАТЕЛИ
1_0до=72.8768 ± 6.3885 (V)
(66.7588 т 79.5557> ^.0*6
г ап<«) =1.4348 <1.1513 т 1.7118)
«=55.1265
<49.0234 7 59.7068) 1_0"=61.3204 ± 5.3595 (VI) 50
<56.1946 т 66.9137) *"=1.0812 50
г ап<«") =1.8761 <1.4913 7 2.2990) «"=61.8420 <55.8778 7 66.4009)
Р К=1.1895 <1.0438 7 1.3531)
Рис. 3. Сравнительная острая токсичность и характер зависимости «доза - эффект» для сочетаний маркаин + визитон-ПЭГ (V) и маркаин + физраствор (VI) при подкожном введении мышам
Рис. 4. Сравнительная острая токсичность и характер зависимости «доза - эффект» для сочетаний РУ-1117 + визитон-ПЭГ (VII) и РУ-1117 + физраствор (VIII) при подкожном введении мышам
и РУ-1117 + визитон-ПЭГ (52,5 мг/кг) в 1,27, 1,11, 1,19 и 1,40 раза 1рк = 1,13, 1,05, 1,14 и 1,10 соответственно) меньше, чем таковые дикаин + физраствор (45,1 мг/кг), лидокаин + физраствор (274,6 мг/кг), маркаин + физраствор (61,3 мг/кг) и РУ-1117 + физраствор (37,5, мг/кг) соответственно.
Подтверждением вышесказанному являются и другие показатели острой токсичности - ЛД5, ЛД16, ЛД84, ЛД95 и ЛД99 - сочетаний дикаин + визитон-ПЭГ (40,1, 44,2, 69,3, 73,4 и 74,8 мг/кг), лидокаин + визитон-ПЭГ (270,0, 278,5, 331,1, 339,6 и 342,7 мг/кг), маркаин + визитон-ПЭГ (40,5, 48,1, 95,5, 103,2 и 106,0 мг/кг) и РУ-1117 + визитон-ПЭГ (38,0, 41,4, 62,9, 66,1 и 67,4 мг/ кг), существенно отличающиеся от таковых композиций дикаин + физраствор (33,4, 36,2, 53,3, 56,1 и 57,1 мг/ кг), лидокаин + физраствор (246,0, 252,8, 294,7, 301,4 и 303,9 мг/кг), маркаин + физраствор (36,5, 42,4, 78,6, 84,5 и 86,6 мг/кг) и РУ-1117 + физраствор (29,8, 31,6, 42,9, 44,7 и 45,4 мг/кг).
Снижение острой токсичности (ЛД50) исследованных сочетаний анестетик + визитон-ПЭГ по сравнению с таковой анестетик + физраствор может быть связано с тем, что содержащаяся в визитоне-ПЭГ гидроксипро-пилметилцеллюлоза, сополимеризуясь с анестетиками, снижает их способность проникать через биологические мембраны. Этот факт согласуется с данными, приведенными в работах ряда исследователей, согласно которым прибавление к местным анестетикам водорастворимых полимеров, в частности карбоксиме-тилцеллюлозы, значительно снижает их острую токсичность [6, 7].
Таким образом, можно заключить, что сочетание дикаина, лидокаина, маркаина и РУ-1117 с визито-ном-ПЭГ приводит к снижению их острой токсичности, которое может быть обусловлено сополимериза-цией исследованных анестетиков с гидроксипропил-метилцеллюлозой, содержащейся в визитоне-ПЭГ, и замедлением их проникновения через биологические мембраны.
Поступила 14.11.2006
ЛИТЕРАТУРА
1. Галенко-Ярошевский А. П., Ерохина Л. В., Пономарев
B. В. Фармакологические свойства некоторых традиционных и современных местноанестезирующих препаратов (обзор) // Кубанский научный медицинский вестник. Краснодар, 2GGG. № 4.
C. 12-17.
2. Галенко-Ярошевский А. П., Попков В. Л., Каде Е. А., Пономарев В. В. Сравнительное исследование местноанестезирующей активности производного имидазобензимидазола PY-1117, дикаина, лидокаина и маркаина // Кубанский научный медицинский вестник. Краснодар, 2GGG. № 4. С. 58-61.
3. Машковский М. Л. Лекарственные средства. 15-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2GGG. Ч. 1. С. Э71-Э82.
4. Новиков С. В., Леонтьева Г. Д., Кобелевский А. В. и др. Протектор роговицы: патент PФ № 22Э87Э8 от 2GG4 г.
5. Прозоровский В. Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности // Фарма-кол. и токсикол. 1Э62. Т. 25, № 11. С. 115-11Э.
6. Шустер Я. Я., Микажане В. Д., Пурвиньи И. В. и др. Фармакологические эффекты лекарственных средств // Современные проблемы фармакологии: Материалы III съезда фармакологов СССP. Киев, 1Э71. С. 308-309.
7. Шустер Я. Я., Микажане В. Д., Скутелис А. П. и др. Действие сочетания водорастворимых полимеров и местных анестетиков // Фармакологические аспекты обезболивания: Тез. докп. Всесоюз. конф. Л., 1Э8Э. С. Ю6.
A. P. GALENKO-YAROSHEVSKY, I. A. VARLASHKINA
INVESTIGA TION OF ACUTE TOXICITY OF COMBINATION OF DICAINE, LIDOKAINE, MARKAINE AND IMIDAZOBEZIMIDAZOLDERIVATIVE RU-1117 WITH VIZITONE-PEG
It has been showed that combination of dicaine, lidocaine, marcaine and RU-1117 with vizitone-PEG in subcutaneous injection to mice reveal less acute toxicity than these anesthetics taken separately. It can be conditioned by co-polymerization of dicaine, lidocaine, marcaine and RU-1117 with hydroxypropilmethylcellulose, included in vizitone-PEG and by their slow interfering through biologic membranes.
