CC BY
1019. Preclinical fludies of drugs / under. Ed. A.V Stefanov. — K.: Avicena, 2002. — 576 p.
20. Giants S. Biomedical Statiflics / Trans. English. — M.: Praktika, 1999. — 459 p.
21. Lobasyuk B.A. Neurophysiological analysis of flress protective action of mineral water source number 10 Shodnitskogo field and food additive solution «Win-Vita» in it / B.A. Lobasyuk, N.A. Alexeenko, I.A. KolKer // Medical
rehabilitation, balneology, physiotherapy. — 2003. — № 2 (34).
— P. 19 — 22.
22. Popovich I. L. Stress limiting adaptogenic mechanism of biological and therapeutic activity of water Naftusya / I.L. Popovich. — K.: KoMpyurerpress, 2011. — 301 p.
23. Therapeutic mineral waters «Naftusya» type from Ukrainian Carpathians and Podillya / V. M. Scheflopalov, H. P. Moiseeva, A. P. Iszchenko [et al]. // Chornivtsi: Bukrek, 2013.
— 600 p.
ИССЛЕДОВАНИЕ ТОЛЛ-ПОДОБНЫХ РЕЦЕПТОРОВ ПРИ ПСОРИАЗЕ
Дащук А.М.
Профессор, доктор медицинских наук Заведующий кафедрой дерматологии, венерологии и СПИДа Харьковского национального медицинского университета
Пустовая Н.А.
Кандидат медицинских наук, доцент кафедры дерматологии, венерологии и СПИДа
Харьковского национального медицинского университета
Добржанская Е.И.
Кандидат медицинских наук, доцент кафедры дерматологии, венерологии и СПИДа
Харьковского национального медицинского университета
Почернина В.В.
Магистрант кафедры дерматологии, венерологии и СПИДа Харьковского национального медицинского университета
THE STUDY OF TOLL-LIKE RECEPTORS WUTH PSORIASIS Dashchuk A.M., Professor, MD, Head of Department of Dermatology, Venereology and AIDS, Kharkiv National Medical University Pustova N.O., PhD, assistant professor, Department of Dermatology, Venereology and AIDS, Kharkiv National Medical University Dobrzhanskaya Y.I., PhD, assistant professor, Department of Dermatology, Venereology and AIDS, Kharkiv National Medical University
Pochernina V.V., Assistant of the Department of Dermatology, Venereology and AIDS, Kharkiv National Medical University
АНОТАЦ1Я
ncopia3 - одне з найпоширешших захворювань шшри, яке носить хротчний характер. Вщкритгя TOLL-pe^nropiB i ви-явлення 1х тдвищено! шлькосп в шкiрi хворих на псорiаз дають можливосп для б№ш глибокого вивчення його етюлогп та патогенезу. У статп докладно розглянуто класифтащя i будова TOLL-рецепторiв, а також !х участь у регуляци та шщшци iмунноi ввдповщ при псорiазi.
ABSTRACT
Psoriasis - one of the той common chronic skin diseases. Opening TOLL-receptors and detection of an increased amount in the skin of psoriasis patients provide opportunities for more in-depth &udy of its etiology and pathogenesis. The article discussed in detail classification and Sructure TOLL-receptors, and their involvement in the initiation and regulation of immune response in psoriasis.
Ключовi слова: псорiаз, TOLL-подiбнi рецептори, хротчт дерматози
Keywords: psoriasis, TOLL-like receptors, chronic dermatoses.
Кожа является основным барьерным органом человека, а также высокоорганизованным периферическим органом иммунной системы, обладающим большим количеством разнообразных иммунокомпетентных клеток. Эти характеристики позволяют коже осуществлять ряд важных физиологических функций, поддерживающих гомеостаз организма: распознавание антигенного материала, его элиминацию, дифференцировку иммунных клеток в различные эффек-торные популяции, иммунологический надзор за опухолевыми клетками. Основную массу клеток кожи составляют кератиноциты, которые участвуют в иммунной защите, продуцируя широкий спектр цитокинов, хемокинов и ростовых факторов.
Псориаз является одним из самых распространенных хронических мультифакториальных заболеваний, при котором доминирует генетический компонент склонности к
возникновению заболевания и нарушений многочисленных звеньев нейроэндокринных, метаболических и регулятор-но-трофических процессов. Удельный вес псориаза в общей структуре заболеваний кожи составляет от 7% до 10%, а среди госпитализированных больных с кожными болезнями до 20-25% [1,2]
По данным Международной Федерации ассоциации псориаза (International Federation of Psoriasis Associations) распространенность псориаза в мире неодинакова, она зависит от региона и колеблется в пределах 1,2% -5%, а средний показатель распространенности составляет около 3% от общей популяции. Результаты других исследований указывают на более широкий диапазон распространенности дерматоза в мире - от 0,1% до 11,8% [2; 3]. Начало заболевания возможно в любом возрасте, но гораздо чаще в наиболее трудоспособном возрасте 21-40 лет, а рецидивы псориаза наблюдаются
в течение всей жизни. Некоторые авторы считают, что это связано с тем, что кожа человека, как и весь организм часто перегружается избыточным физическим трудом, психологическими стрессами. Стрессовые ситуации могут совпадать с негативными экзогенными раздражителями кожи.
По данным ВООЗ , общее количество больных псориазом в мире составляет приблизительно 125 000 000 человек. Распределение больных по различным формам псориаза и степени тяжести клинической картины соответствует правилу «третей»: 2/3 страдают легкими и умеренными по тяжести и протеканию формами заболевания, а 1/3 заболеванием средней степени тяжести и тяжелыми формами дерматоза ( псориатическая эритродермия, артропатический псориаз), которые приводят к длительной нетрудоспособности и ин-валидизации пациентов. [12; 13; 14]
Толл-подобные рецепторы (TLRs) являются классом консервативных рецепторов, которые распознают патоген ассоциированные микробные структуры. Эти рецепторы также экспрессируются на клетках кожи, в том числе кера-тиноцитах, меланоцитах и клетках Лангерганса. Система врожденного распознавания, сформированная в процессе эволюции позвоночных, реализуется с помощью клеток-эффекторов, участвующих в первой линии защиты от всех антигенно чужеродных соединений. К ним относят следующие типы: эпителиальные клетки, макрофаги, дендритные клетки, гранулоциты, тучные клетки, МЫК клетки и др. Данные эффекторы обладают фагоцитарной и киллерной активностью, обеспечивают сеть сигналов, активирующих и направляющих антигенспецифический ответ клетками адаптивной иммунной системы. Эти клетки служат мостиком между патогенассоциироваными молекулярными структурами (PAMPs) и антигенспецифическими клетками адаптивного иммунного ответа, транслируют сигналы специфических наследственно закодированных рецепторов (PRRs) в растворимые медиаторы, которые связываются с Т и В клетками через специфические цитокин/хемокиновые рецепторы. Одним из ключевых по значимости событий является синтез комплекса провоспалительных цитокинов, стимулирующих большинство этапов воспаления и обеспечивающих активацию различных типов клеток, участвующих в поддержании и регуляции воспаления. Из нескольких
Классификация TLRs человека в зависимости от хромое последовательностей.
функционально различных классов PRRs наиболее хорошо охарактеризованы Toll-подобные рецепторы (TLRs), относящиеся к сигнальным PRRs и являющиеся важным компонентом врожденной иммунной системы. Многочисленные экспериментальные исследования, а также накапливающиеся результаты из клинической практики убедительно свидетельствуют о ключевой роли Toll-подобных рецепторов в патогенезе иммунопатологических заболеваний [4,5]. В случае появления бактериальной, вирусной или фунгальной инфекции именно TLR узнают характерные для патогена структуры и запускают каскады врожденного иммунитета, приводя к активации транскрипционных факторов NF-kB, AP-1 и IRF, которые, в свою очередь, запускают каскады иммунной защиты и воспаления, приводя к повышению продукции цитокинов и хемокинов, например фактора некроза опухоли (TNF-a) и гамма-интерферона (IFN-y) (Di Meglio P. etal., 2011).
Первый рецептор toll семейства был обнаружен у плодовой мушки Drosophila melanoga^er в 1992 г. как компонент, принимающий участие в эмбриональном развитии дрозофил (контроль дорсо-вентральной полярности эмбриона) [15, 16]. Позднее J. Hoffman и соавт. установили, что toll-рецептор вовлечен в иммунный ответ у взрослых мух [17]. Дрозофилы, мутантные по toll-гену, были высоко-восприимчивы к грибковым инфекциям. Последующие исследования показали наличие гомологов toll-рецептора дрозофил у млекопитающих, которые получили название toll-like рецепторы[18-20]. В организме человека большинство TLRs экспрессируются макрофагами, моноцитами, нейтрофилами, имеются данные о наличии их на эпителио-цитах кишечника, эндотелии сосудов и кератиноцитах кожи. Необходимо отметить, что Т-и В-лимфоциты, являющиеся компонентами адаптивного иммунитета, не имеют PRRs и не способны распознавать PAMPs.
В зависимости от хромосомной локализации, геномной структуры и аминокислотных последовательностей человеческие TLRs разделяют на пять подсемейств: TLR2, TLR3, TLR4, TLR5 и TLR9 (табл. 1). Подсемейство TLR2 включает TLR1, TLR2, TLR6 и TLR10, подсемейство TLR9 — TLR7, TLR8 и TLR9. Подсемейства TLR3, TLR4, TLR5 представлены одним соответствующим членом подсемейства [21]
Таблица 1
мной локализации, геномной структуры и аминокислотных
Подсемейство TLRs Члены подсемейств
TLR2 TLR1, TLR2, TKR6, TLR10
TLR3 TLR3
TLR4 TLR4
TLR5 TLR5
TLR9 TLR7, TLR8, TLR9
Пути передачи сигнала, активирующиеся через TLRs, разделяют на общие и специфические [22]. Общий сигнальный путь индуцируют все TLRs, а специфические пути активируются лишь некоторыми из них. В неактивном состоянии TLRs находятся в мембране в виде мономеров. При связывании лигандов и активации толл-подобные рецепторы димеризуются и претерпевают конформационные изменения, после чего происходит связывание с ТЖ-доменсодер-жащими адаптерными белками (MyD 88, TOLLIP, ТШАР) В свою очередь адаптерные белки ассоциированы со специ-
фическими ферментами — протеинкиназами (IRAK, TBK1 IKKi), которые при соединении с рецепторным комплексом подвергаются аутофосфорилированию и связываются с адаптером TRAF 6. В конечном итоге происходит высвобождение ядерного фактора NF-kB (nuclear factor kappa B), который перемещается в ядро клетки и стимулирует активацию транскрипции генов, индуцирующих экспрессию цито-кинов, антимикробных пептидов, костимулирующих молекул и молекул адгезии, привлекающих клетки адаптивного иммунитета в очаг воспаления. Специфические сигнальные
пути, активируемые отдельными TLRs, стимулируют другие транскрипционные факторы (AP-1, IF-IL-6, IRF-3, STAT).
Роль и функция TLRs в коже человека стала предметом изучения сравнительно недавно. В зарубежной литературе приводятся немногочисленные сведения о наличии различных TLRs на кератиноцитах различных слоев эпидермиса здоровых лиц [6]. По данным B. Baker и соавт., экспресси-руемые на клетках эпидермиса TLRs могут претерпевать изменения по мере продвижения кератиноцитов от базаль-ного слоя эпидермиса к роговому [7]. По мнению E. James и соавт., кератиноциты кожи здоровых лиц экспрессируют TLR1, TLR2, TLR4 и TLR5. A. Pivarcsi было установлено наличие TLR2 и TLR4 во всех слоях эпидермиса кожи здоровых лиц. В исследованиях M. Mempel и соавт. показано, что культура первичных кератиноцитов здорового человека вырабатывает TLR1, TLR2, TLR3, TLR5 и TLR9. В то же время TLR4, TLR6, TLR7 и TLR8 в этой же культуре не были обнаружены. Ряд авторов [8] считают, что TLRs активированных кератиноцитов способны инициировать адаптивный иммунный ответ. В частности, в исследованиях S. Akira было установлено, что супернатантные TLR-стимулированные кератиноциты вызвали созревание дендритных клеток.
Роль TLRs очень мало изучена при хронических дерматозах, в частности при псориазе. E. Btgone и соавт. обнаружили выраженную экспрессию TLR1 на кератиноцитах базаль-ного слоя эпидермису больных псориазом. В исследованиях B. Baker в пораженной коже больных псориазом выявлена выраженная экспрессия TLR2 в верхних рядах шиповатого слоя эпидермиса, в то время как в коже здоровых лиц и непораженной коже больных псориазом экспрессия TLR2 была выявлена в нижних рядах шиповатого слоя, располагавшихся над базальным слоем. J. Curry и соавт. обнаружили уменьшение экспрессии TLR5 на кератиноцитах базаль-ного слоя эпидермиса пораженной кожи больных псориазом по сравнению с кожей здоровых лиц. Так же Катунина и со-авт. обнаружили, что у больных псориазом в дерме экспрессия TLR2 и TLR4 наблюдалась на эндотелии кровеносных сосудов, клетках макрофагального и гистиоцитарного ряда воспалительных инфильтратов, на эпителиоцитах потовых желез и наружного корневого влагалища волосяных фоли-кулов [9-11].
Цель работы - исследовать изменения имуногистохи-мичной экспрессии Toll-подобных рецепторов 4 и 9 (TLR4, TLR9) в коже больных псориазом.
Нами проведено иммуногистохимическое исследование биопсийного материала из участков кожной псориатической сыпи и интактной кожи у 35 больных псориазом. Кроме того для сравнения результатов иммуногистохимических исследований проведено изучение биопсийного материала кожи здоровых людей (5 пациентов). Для определения характера и распространенности местных клеточных иммунных и воспалительных реакций применены иммуногистохимиче-ские методики по определению экспрессии маркеров CD 284 (TLR4), CD289 (TLR9)
Результаты и обсуждение. Экспрессия TLR4 и TLR9 в эпидермисе кожи в норме является наиболее выраженной в клетках базального и шиповатого слоев. Следует отметить, что экспрессия этих рецепторов преимущественно ядерная, в цитоплазме эпителиоцитов окраска минимальная. В эпидермисе интактной кожи больных псориазом очаго-во определялась более активная экспрессия TLR4 и TLR9. Топопграфически наблюдалась преимущественная лока-
лизация этих рецепторов в базальном слое эпидермиса. В кожных псориатических бляшках определяется значительное утолщение эпидермиса и рост килкости TLR4 и TLR9 положительных клеток. Макрофаги, мигрировали в сосудах сосочков дермы, имели выраженную положительную экспрессию маркера. TLR4- и TLR9-положительные моноциты и макрофаги оказывались в сосудах и периваскулярных пространстве сосочкового слоя дермы. Наибольшее количество положительных клеток наблюдалась в сосудах, которые размещались в сосках.
Выводы. У больных псориазом установлено гиперсекрецию и гиперпродукцию эпителиоцитами кожи провоспа-лительных биологических маркеров, в частности TLR4- и TLR9-положительных клеток, которые оказываются как на участках, пораженных псориатических сыпью, так и в ин-тактной коже. Это свидетельствует о перманентной стимуляцию лимфоцитов и макрофагов не только в участках псо-риатических бляшек, а и в отдаленных
Изучение TOLL-подобных рецепторов является достаточно интересным (особенно это касается TLR9 и TLR4) и позволит дополнить современные представления о патогенезе псориаза.
Литература
1. Федоренко О.Е. Клинический опыт терапии псориаза /О.Е.Федоренко// Украшський журнал дерматологи, венерологи, косметологи. -2012. № 1(44). - С. 59-62
2. Wolken^ein P. Psoriasis in France and associated risk factors: results of a case control &udy based on a large community survey// P. Wolken^ein, J. Revuz, J.C. Roujeau, et al/ Dermatology. - 2009. Vol. 218. - P. 103-109
3. Chandran V. Geoepidemiology and environmental factors of psoriasis and psoriatic arthritis/ V. Chandran, S.P. Raychaudhuri// Journal of Autoimmunity. - 2010. - Vol.34. - P. 314-321
4. Clark R., Kupper T. Old meets new: the interaction between innate and adaptive immunity. J Inve& Dermatol 2005; 125: 4: 629—37.
5. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. Норма и патология: Учебник. 3-е изд., перераб. и доп. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2010.
6. Valins W., Amini S., Berman B. The Expression of Tolllike Receptors in Dermatological Diseases and the Therapeutic Effect of Current and Newer Topical Toll-like Receptor Modulators. J Clin Ae^het Dermatol 2010; 3: 9: 20—29.
7. Baker B.S., Ovigne J.M., Powles A.V. et al Normal keratinocytes express Toll-like receptors (TLRs) 1, 2 and 5: Modulation of TLR expression in chronic plaque psoriasis. Br J Dermatol 2003; 148: 670—679.
8. Mempel M., Voelcker V., Kollisch G. et al: Toll-like receptor expression in human keratinocytes: Nuclear factor kappaB controlled gene activation by Staphylococcus aureus is toll-like receptor 2 but not toll-like receptor 4 or platelet activating factor receptor dependent. J InveS Dermatol 2003; 121: 1389—1396.
9. Bеgone E., Michel L., Flageul B. et al Expression, subcellular localization and cytokinic modulation of Toll-like receptors (TLRs) in normal human keratinocytes: TLR2 up-regulation in psoriatic skin. Europ J Derm. 2007; 17; 6: 497— 506.
10. Curry J.L., Qin J.Z., Bonish B., et al: Innate immune-related receptors in normal and psoriatic skin. Arch Path Lab Med. 2003; 127: 178—186.
11. Katunina O.R. et al. Functions of Toll-like receptors as an inborn immunity component and their participation in the pathogenesis of dermatoses of different etiologies J Exp Med2011, 2: 18-25
12. Харченко Т. Псориаз в Украине: современные подходы к решению проблемы / Т. Харченко // Укра1нський ме-дичний часопис. - 01.10.2012 г. [Электронная публикация] www.umj.com.ua - C 1-3.
13. Chandran V.Geoepidemiology and environmental factors of psoriasis and psoriatic arthritis/ V Chandran, S.P. Raychaudhuri// Journal of Autoimmunity. - 2010. - Vol.34. - P. 314-321
14. Молочков В.А. Псориаз и псориатический артрит / В.А. Молочков, В.В. Бадокин, В.И. Альбанова [и др.]. - М. : Тов-во научных изд. КМК; Авторская академия, 2007. - 300 с.
15. . Меджитов Р., Джаневей Ч. Врожденный иммунитет. Казанский мед. журн. 2004; 85: 3: 161—67.
16. Толстопятова М.А., Буслаева Г.А., Козлов И.Г. Роль рецепторов врожденного иммунитета в развитии инфекци-
онной патологии у новорожденных детей. Педиатрия. 2009; 87: 1: 115—120
17. Hoffman J.A, Braun A., MeiSer M. Analysis of the Drosophila ho& defense in domino mutant larvae, which are devoid of hemocytes. Proc nat Acad Sci USA. 1998; 95: 14337—342.
18. Sandor F., Buc M. Toll-like Receptors. I. Structure, Function and Their Ligands. Folia biol (Praha). 2005; 51: 148— 156.
19. Medzhitov R., PreSon-Hurlburt P., Janeway C.A. Nature. 1997; 388: 394—97.
20. Rock F.L., Hardiman G., Timains J.C., Ka^elein R.A., Bazan J.F. Proc nat Acad Sci USA. 1998; 95: 588—93.
21. Pivarcsi A., Bodai L., Rethi B. et al. Expression and function of Tolllike receptors 2 and 4 in human keratinocytes. Int Immunol 2003;15: 721—730.
22. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity. Macmillan Magazine Ltd. 2001; 135—145.
АНАЛИЗ СОСТОЯНИЯ ТВЕРДЫХ ТКАНЕЙ ЗУБОВ У БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН С ОСЛОЖНЕНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ
Денисенко Л.Н.
Волгоградский государственный медицинский университет
THE ANALYSIS OF THE CONDITION OF SOLID TISSUES OF TEETH AT PREGNANT WOMEN WITH THE PREGNANCY COMPLICATION
Denisenko L.N., GBOU VPO «VolgogradState Medical University»
АННОТАЦИЯ
Беременные женщины являются группой повышенного риска возникновения стоматологических заболеваний. Именно поэтому проблема состояния полости рта данного контингента населения является важной и востребованной. В своей работе мы провели анализ состояния твердых тканей зубов у беременных женщин с железодефицитной анемией. Полученные результаты подтверждают влияние осложненной беременности на развитие кариозного процесса и выдвигают необходимость проведения динамического наблюдения за состоянием твердых тканей зубов в период беременности, профилактики кариеса, раннего выявления начальных форм патологического процесса, своевременного лечения для предупреждения развития возможных осложнений.
ABSTRACT
Pregnant women are group of the increased risk of developing of dental diseases. For this reason the problem of a condition of an oral cavity of this contingent of the population is important and demanded. In the work we carried out the analysis of a condition of solid tissues of teeth at pregnant women with iron deficiency anemia. The received results confirm influence of the complicated pregnancy on development of carious process and put forward need of carrying out dynamic observation of a condition of solid tissues of teeth during pregnancy, prevention of caries, early identification of initial forms of pathological process, adequate treatment for the prevention of development of possible complications.
Ключевые слова: беременные женщины, железодефицитная анемия, стоматологические заболевания, кариес зубов.
Keywords: pregnant women, iron deficiency anemia, dental diseases, caries of teeth.
Риску возникновения стоматологических заболеваний подвержены некоторые группы населения, среди которых выделяют беременных женщин [1, 2, 3]. При первичном обращении в женскую консультацию они направляются к врачу-стоматологу на осмотр [4, 5]. Однако врачом недостаточно акцентируется внимание, что своевременная санация полости рта не только улучшает стоматологический статус самой беременной [6,7,8], но и снижает риск развития осложнений в родах, инфицирования плода, оказывает положительное влияние на антенатальную профилактику стома-
тологических заболеваний ребенка [9,10]. По литературным данным развитие кариеса зубов связывают с осложнениями гестационного периода[11,12,13,14]. В связи с этим целью нашей работы явился анализ состояния твердых тканей зубов среди беременных женщин с осложнением беременности (железодефицитная анемия).
Для решения поставленных задач была разработана программа проведения исследований, предусматривающая обследование женщин в возрасте 18-30 лет, выделенные в возрастном аспекте в группы 18-20, 21-25, 26-30 лет. Лабо-
