CC BY
54
УДК 547.995.17: 616.462.015.2
ИССЛЕДОВАНИЕ СВОЙСТВ ГИДРОГЕЛЕЙ НА ОСНОВЕ СОПОЛИМЕРОВ 2-ГИДРОКСИЭТИЛМЕТАКРИЛАТА
И.Л. Валуев, В.К. Кудряшов*, И.В. Обыденнова, Г.А. Сытов, Л.И. Валуев
(Институт нефтехимического синтеза им. А.В.Топчиева РАН bloodik@mail.ru)
Синтезирован ряд гидрогелей на основе сополимеров 2-гидроксиэтилметакрилата и акриламида. Показано, что в результате щелочного гидролиза акриламидных звеньев и сшивающего агента в полимерной матрице происходит изменение механических свойств гидрогелей. Получены гидрогели на основе сополимеров 2-гидроксиэтилме-такрилата с акриловой и метакриловой кислотами, у которых не происходит существенного изменения механических свойств под действием физиологических сред. Предложено использование такого рода материалов для изготовления эндопротезов.
В последнее время полимерные гидрогели (трехмерные сшитые системы на основе полимеров) нашли широкое применение в качестве поддерживающих и разделяющих сред для электрофореза и в гель-проникающей хроматографии [1, 2], в качестве носителей иммобилизованных биологически активных соединений [3], материалов для изготовления эндопротезов, например искусственного хрусталика [4], и т.д. Причиной столь широкого и разнообразного применения гидрогелей является их уникальная пористая структура, обеспечивающая набухание гидрогелей в воде, высокую проницаемость для низко- и высокомолекулярных соединений, а также хорошую биосовместимость. Для изготовления изделий, контактирующих с тканями живого организма, наиболее широкое распространение получили гидрогели на основе 2-гидроксиэтилметакрилата (ГЭМА), поскольку они обладают хорошей, по сравнению с другими гидрогелями, механической прочностью, обусловленной невысоким содержанием воды. Так, если содержание воды в полиакриламидных гидрогелях достигает 90-95 %, то в гидрогелях на основе ГЭМА эта величина не может превышать 40%. Однако для деталей, подвергающихся переменным механическим нагрузкам, это положительное качество превращается в недостаток: происходит быстрое разрушение материала.
Цель настоящей работы состояла в синтезе гидрогелей на основе ГЭМА с повышенным содержанием воды и в изучении возможности использования синтезированных материалов для изготовления эндопротезов, используемых в восстановительной хирургии. Поставленную задачу решали с помощью
реакции сополимеризации - наиболее широко применяемого способа химической модификации полимеров [5]. В качестве сомономеров использовали акриламид, акриловую и метакриловую кислоты, а в качестве сшивающего агента - тридекаэтиленгли-кольдиметакрилат (ТГМ-13).
Экспериментальная часть Полимерные гидрогели получали радикальной со-полимеризацией водных растворов ГЭМА, сомономе-ра и сшивающего агента, используя в качестве инициатора полимеризации окислительно-восстановительную систему персульфат аммония -тетраметилэтилендиамин.
Степень набухания гидрогелей рассчитывали по формуле
Sr = (да1/да2) - 1,
где тх и т2 - массы равновесно набухшего и высушенного гидрогелей соответственно.
Механические испытания на одноосное сжатие образцов полимерных гидрогелей в виде цилиндра (10x10 мм) проводили на приборе фирмы "1т^оп" (Великобритания). Из полученных данных определяли модуль Юнга, характеризующий сопротивление деформации при изменении нагрузки Е = О/! , где О - напряжение, а ! - относительная деформация.
Количество карбоксильных групп измеряли методом прямого титрования. Для этого к мелко измельченной навеске (~2 г) гидрогеля добавляли 5 мл воды и титровали его 0,1 н. раствором гидроокиси калия. В качестве индикатора использовали фенолфталеин.
*Студент 4-го курса химического факультета Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова.
Т а б л и ц а 1
Зависимость степени набухания и модуля Юнга гидрогелей на основе сополимеров ГЭМА с акриламидом от содержания звеньев акриламида в сополимере (начальная концентрация ГЭМА 60 мас. %)
Содержание ТГМ-13, мас.% 1 3
Содержание акриламида, мас.% 0 1 3 5 0 1 3 5
Степень набухания 0,6 0,8 1,0 1,3 0,5 0,7 0,8 1,2
Модуль Юнга, кг/мм2 0,081 0,075 0,071 0,062 0,162 0,145 0,113 0,091
Т а б л и ц а 2
Зависимость степени набухания и модуля Юнга гидрогелей на основе сополимеров ГЭМА с акриламидом от времени, прошедшего после их имплантирования в орбиту глаза кролика (начальная концентрация ГЭМА 60 мас. %, содержание ТГМ-13 1 мас. %, содержание акриламида 3 мас. %)
Параметры Послеоперационный период, мес.
0 6 12 18 24
Диаметр протеза, мм 16-18 17-20 20-23 27-31 35 -37
Количество гидролизованных ЫЫ2 -групп 0 15 20 60 90
Степень набухания 1,0 1,2 1,3 1,7 2,6
Модуль Юнга, кг/мм2 0,071 0,069 0,069 0,057 0,044
Результаты и их обсуждение
Очевидно, что для повышения степени набухания полимерного гидрогеля необходимо в состав образующих его макромолекул вводить звенья более гидрофильного сомономера.
Одним из таких сомономеров является хорошо изученный и уже нашедший применение в медицине акриламид - гидрофильный мономер акрилового ряда, обладающий высокой активностью в реакциях радикальной полимеризации.
Свойства двух групп гидрогелей, полученных в присутствии двух различных количеств сшивающего агента, приведены в табл. 1. Видно, что введение акриламида в исходную мономерную смесь действительно приводит к заметному повышению степени набухания гидрогелей и увеличению эластичности при механических нагрузках, о чем свидетельствует уменьшение модуля Юнга.
Путем полимеризации в форме водного раствора, содержащего 60 мас.% ГЭМА, 3 мас.% акриламида и 1 мас.% ТГМ-13, были изготовлены протезы глазного яблока, которые представляют собой шарики с диаметром 16-18 мм. Эндопротезы были имплантированы кроликам и было изучено изменение свойств материала в процессе эксплуатации эндопротезов в течение 24 мес. Результаты представлены в табл. 2. Видно, что наиболее заметные изменения свойств гидрогелей происходят через 12 мес. после имплантации. Поскольку собственный объем эндопротезов в значительной степени увеличивался, то это делало невозможным дальнейшее использование таких эндопротезов, несмотря на то, что в течение всего периода наблюдения эндоп-ротезы демонстрировали хорошую биосовместимость, отсутствие токсичности, химозов и т. п.
Причинами наблюдаемого эффекта могли быть гидролиз сшивающего агента с уменьшением степени
Т а б л и ц а 3
Зависимость степени набухания и модуля Юнга гидрогелей на основе сополимеров ГЭМА с акриловой и метакриловой кислотами от содержания звеньев сомономера в сополимере (начальная концентрация ГЭМА 60 мас. %)
Содержание ТГМ-13, мас.% Содержание акриловой кислоты, мас.% Содержание метаакриловой кислоты, мас.% Степень набухания Модуль Юнга, кг/мм2
1 1 0 1,6 0,063
2 0 1,9 0,055
3 0 2,7 0,042
0 1 1,9 0,056
0 2 2,3 0,047
0 3 3,1 0,038
3 1 0 1,2 0,072
2 0 1,6 0,068
3 0 2,0 0,061
0 1 1,2 0,069
0 2 1,8 0,058
0 3 2,1 0,052
сшивки сополимера или гидролиз звеньев акриламида с образованием звеньев акриловой кислоты. Изучение состава материала извлеченных имплантатов показало, что по мере увеличения времени пребывания имплан-тата в организме степень гидролиза исходных амид-ных групп акриламида увеличивается (табл. 2), поскольку в области имплантации рН 8,0 (при этих значениях рН карбоксильная группа ионизована) наблюдаемое увеличение размеров имплантата обусловлено увеличением размеров макромолекул за счет электростатического отталкивания одноименно заряженных групп. Подобный эффект можно наблюдать в модельных условиях при термостатировании (t = 40-45°) гидрогелей на основе сополимеров ГЭМА и акриламида в щелочном растворе. Кинетика щелочного гидролиза акриламида подробно описана в работе [6].
Полученные результаты позволяют предположить, что для обеспечения постоянства размеров имплантата в процессе его эксплуатации в качестве второго сомо-номера следует использовать акриловую кислоту.
Некоторые характеристики полученных гидрогелей приведены в табл. 3, из которой видно, что степени набухания и модули Юнга сополимеров практически совпадают с соответствующими параметрами гидрогелей, полученных в результате щелочного гидролиза ак-риламидсодержащих гидрогелей. Можно еще больше увеличить степень набухания, заменив акриловую кислоту метакриловой кислотой (табл. 3).
Следует также отметить, что сополимеры ГЭМА с акриловой и метакриловой кислотами не подвержены щелочному гидролизу. Это было подтверждено результатами изучения свойств эндпротезов на основе этих материалов после их имплантации в организм. Размеры имплантатов и их основные физико-механические свойства практически не изменялись в течение 31 мес. после имплантации.
Таким образом, синтезированные в работе сшитые сополимеры ГЭМА с акриловой или метакриловой кислотами обладают повышенными, по сравнению с гидрогелями ГЭМА, степенями набухания в воде, а
главное не изменяют свойства при контакте с тканя- Авторы выражают глубокую благодарность докто-ми живого организма в течение достаточно длитель- ру медицинских наук Д.В. Давыдову за проведение ного периода времени. экспериментов на животных.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Thomas A. Horbett. // Hydrogels in medicine and pharmacy. CRC
press. 1986. 1. Р. 127.
2. Blatter D.P., Gardner F.K., K. Van Slyk., Bredley A. // J. Chrom.
1972. 64. Р. 147.
3. Brian J. Tighe.// Hydrogels in medicine and pharmacy. CRC press.
1987. 3. Р. 53.
4. Nikolaos A. Peppas // Hydrogels in medicine and pharmacy. CRC
press. 1987. 3. Р. 180.
5. Тагер А.А. Физикохимия полимеров. М., 1978.
6. Kudryavtsev Y. V., Litmanovich A.D., Plate N.A. // Macromolecules.
1988. 31. Р. 4642.
Поступила в редакцию 25.10.02
AN INVESTIGATION OF PROPERTIES OF HYDROGELS BASED ON 2-HYDROXYETHYLMETHYLMETHACRYLATE COPOLYMERS
I.L. Valuev, V.K. Kudryashov, I.V. Obydennova, G.A. Sytov, L.I. Valuev
(Institute of Petrochemical Synthesis)
The numbers of hydrogels based on the copolymers of 2-hydroxyethylmethacrylate with acrylamide were synthesized. It was shown, that alkiline hydrolysis of acrylamide and cross-linking agent leads to the changing of hydrogel's mechanical properties. Also hydrogels based on the copolymers of 2-hydroxyethylmethacrylate with acrylic and methacrylic acid were synthesized. The properties of these hydrogels are not changing under the action of environment. The hydrogels based on the copolymers of 2-hydroxyethylmethacrylate with acrylic and methacrylic acid could be useful for the production of endoprosthesis.
