CC BY
21ФАРМАКОЛОГИЯ
Исследование сочетанного применения Extractum foliorum Hippophaes rhamnoides и адеметионина при экспериментальном гепатите
Батуева Снежана Юрьевна,
аспирант кафедры фармакологии, клинической фармакологии с курсом биохимии ФГБОУ ВО Бурятского государственного университета им. Д. Банзарова E-mail: [email protected]
Ламажапова Галина Петровна,
доктор биологических наук, доцент кафедры фармакологии, клинической фармакологии с курсом биохимии ФГБОУ ВО Бурятского государственного университета им. Д. Банзарова E-mail: [email protected]
Цель: определение влияния разных схем фармакотерапии на поведенческие реакции у крыс с алкогольной интоксикацией. Материалы и методы: Экспериментальную модель острого гепатита воспроизводили введением животным 40% раствора этанола в желудок в дозе 7-10 мл/кг в течение 7 дней (Миронов А.Н., 2012). Для коррекции гепатита животным опытных групп вводили перорально за 1 час до кормления водные растворы испытуемого фитосредства и препарата сравнения в течение последующих 14 дней. Контролем нормофункции печени были интактные крысы, которым вводили дистиллированную воду по аналогичной схеме. Контрольная группа (экспериментальный гепатит) получала дистиллированную воду в соответствующем режиме и в эквиобъемном количестве. Поведенческие реакции у животных определяли с помощью методов: «открытое поле», «приподнятый крестообразный лабиринт». Результаты: по результату эксперимента установлено, что при сочетанном применении комбинаций «экстракта листьев облепихи крушиновидной + адеметионина», также как и «силибинина+адеметионина» у крыс достоверно возрастала общая двигательная активность, понижалось количество актов дефекации по сравнению с контрольной группой. На фоне алкогольной интоксикации в третьей и шестой группе показатели уровня тревожности и стресса, а также времени приспособления к малоизвестным условиям были ниже, чем других опытных группах. Заключение: сочетанное применение исследуемых фармакологических препаратов оказывает более эффективное действие на организм экспериментальных животных в сравнении с использованием их в формате моносредств.
Ключевые слова: Extractum foliorum Hippophaes rhamnoides; экспериментальный гепатит; комплексные схемы фармакотерапии; алкоголь, адеметионин.
Введение
Поиск лекарственных средств для лечения поражений печени, вследствие злоупотребления алкоголем, актуальная задача современной фармакологии. По данным, приведенным Шатихиным А.И. «согласно статистическим исследованиям, каждый второй россиянин старше 18 лет имеет проблемы с алкоголем и высокий риск развития алкогольных висцеропатий» [1, 2]. Ведется активный поиск и изучение гепатопротекторов для лечения повреждений печени при алкогольной интоксикации [3]. Согласно Клиническим рекомендациям под редакцией Ивашкина В.Т., Маевской М.В. и др.: «вредное употребление алкоголя представляет собой модель, которая приводит к причинению вреда здоровью (физическому или психическому)» [2, 3]. Наиболее выраженным проявлением злоупотребления алкоголем является астенический синдром и неврологические нарушения, что отражается в поведенческих реакциях организма. Наиболее часто в лечении алкогольной болезни печени применяются синтетические лекарственные средства, в том числе и гепатопротекторы с разным механизмом действия, но весьма часто они обладают рядом вторичных нежелательных влияний на организм, в связи с чем целесообразно применение лекарственных средств природного происхождения. Рациональное и обоснованное сочетание фитопрепаратов с синтетическими фармакологическими препаратами способствует расширению терапевтических ресурсов и понижению частоты побочных явлений медикаментозной терапии. Сочетанное применение фитопрепарата экстракта листьев облепихи крушиновидной и адеметионина является малоизученным и перспективным исследованием. Преимуществом данной комбинации является взаимное дополнение фармакологических свойств каждого входящего компонента, в виду многофакторности патогенеза заболеваний. Адеметионин ^-аденозил-L-метионин) участвует в метаболических процессах организма, принимает участие в важных биохимических реакциях: трансметилировании, транссуль-фурировании, трансаминировании. Адеметионин обладает антиоксидантным действием, оказывает детоксицирующий эффект, ускоряет регенерацию ткани печени и замедляет развитие фиброза [2, 3, 4]. Сведения, представленные в различных литературных источниках, свидетельствуют о том,
сз о
о Л о
о сз о в
что присутствие биологически активных веществ, в экстракте листьев облепихи крушиновидной определяют разные виды фармакологической активности - антиоксидантные, мембранопротекторные, адаптогенные [5-8]. В исследованиях многих авторов было установлено, что в качестве основных действующих веществ в составе листьев облепихи крушиновидной выступают дубильные вещества (галловая кислота в свободной и связанной формах), флавоноиды, жирные кислоты, а также витамины различных групп и микроэлементы [9-16]. Ожидается, что сочетанное применение исследуемых средств будет дающим наиболее выраженный эффект от проводимой фармакотерапии, чем использование этих средств по отдельности.
Цель: определение влияния разных схем фармакотерапии на поведенческие реакции у крыс с алкогольной интоксикацией.
Материалы и методы
Исследования проводили на крысах линии Wistar обоего пола с массой 180-220 г в соответствии с приказом МЗ РФ 3267 «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики» от 19.06.2013 г. и Правилами Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целей. Животные находились в условиях сертифицированного вивария ФГБУН «Институт общей и экспериментальной биологии» (ИОЭБ) СО РАН, при беспрепятственном доступе к корму и воде на рационе питания, соответствующем нормативам ГОСТ. Животные были распределены на шесть групп (по п = 10). В первой группе были животные без модели повреждения печени и без лечения (интактные); во второй группе крысы с применением алкоголя для создания экспериментального гепатита (контрольная группа без лечения); в третьей группе применяли комбинацию «силибинин + адеметионин»; животные в четвертной группе получали «экстракт листьев облепихи крушиновидной»; в пятой группе - использовали «адеметионин»; животным шестой группы вводили комбинацию «экстракт листьев облепихи крушиновидной + адеметионин» на модели алкогольного гепатита.
Испытуемые средства вводили крысам однократно в утренние часы на протяжении 14 дней. Объектами исследований являлись «Силибинин» (ЗАО «Вифитех») вводили перорально из расчета 200 мг/кг массы тела животного по 0,5 мл. «Адеметионин» применяли перорально из расчета 200 мг/ кг массы тела животного по 0,5мл. «Экстракт листьев облепихи крушиновидной» растворяли в воде очищенной и вводили внутрижелудочно в разовых дозах 100 мг/кг массы тела животного ежедневно в течение 14 суток. Экстракт листьев обе лепихи получен методом трехкратной экстракции £ 40% этанолом в Институте общей и эксперименту тальной биологии СО РАН.
~ Контролем нормофункции печени были ин-тактные крысы, получающие дистиллированную
воду в аналогичном режиме и эквиобъемном количестве. Контрольная группа (экспериментальный гепатит) получала дистиллированную воду в соответствующем режиме и количестве. Экспериментальное исследование у крыс проводили с помощью методов: «Открытое поле», «Приподнятый крестообразный лабиринт» [17]. Статистическая обработка данных проведена с использованием программы Statistica 6.0 forWindows ^аЬ soft, США). Для оценки значимости отличий между выборками с распределением, приближающимся к нормальному использован параметрический Ькритерий Стьюдента, данные считались статистически значимы при р<0,05.
Результаты и обсуждение
В соответствии с данными приведенными в справочнике «Физиологические, биохимические и биометрические показатели нормы экспериментальных животных» (2013): основой объективизации любых поведенческих реакций животных является ориентировочный рефлекс. Одной из основных характеристик ориентировочного рефлекса следует признать то, что он представляет собой установочную реакцию, отображающую жизнедеятельность целого организма. Поэтому поведенческие реакции следует расценивать, прежде всего, в качестве интегральных показателей состояния организма [18].
Полученные данные в тесте «Открытое поле» и «Приподнятый крестообразный лабиринт»» показаны в таблице 1 и 2. Анализ поведенческих данных у экспериментальных животных в тесте «Открытое поле» показал, что при интоксикации алкоголем ориентировочно-исследовательская реакция снижается, что является отражением ге-патотоксического действия алкоголя. Так, в контрольной группе наблюдалось снижение общей двигательной активности на 62,0%, количество центровых посещений и стоек на 79,6% и 51,3% меньше, чем у интактных особей.
Из параметров в таблице 1 и 2 видно, что ориентировочно-исследовательская деятельность у животных, получавших комбинации «экстракт листьев облепихи крушиновидной + адеметионин», также как и «силибинин + адеметионин» оказывало более выраженное стимулирующее влияние на общую двигательную и ориентировочно-исследовательскую активность у крыс в третьей и шестой группах. Так, введение «экстракта листьев облепихи крушиновидной + адеметионин» животным повышало общую двигательную активность, увеличивало показатели количества посещенных квадратов, пристеночных стоек и свободных стоек, уменьшало признаки тревожности в сравнении с контрольной группой (р < 0,05).
Длительность посещений крыс в третьей и шестой группах светлого рукава и длительность центровых посещений на «Приподнятом крестообразном лабиринте» было больше по времени на 2,4 и 2,4 раза и на 74,9% и 80,7% соответственно в сравнении с контрольной группой (р < 0,05),
также как и количество заходов в открытые рукава лабиринтов на 3,6 и 3,7 раз соответственно. У крыс, получавших силибинин с адеметионином, показатели были соизмеримы или незначительно ниже по сравнению с показателями животных, принимавших экстракт листьев облепихи крушиновидной в сочетании с адеметионином. У крыс, получавших монотерапию экстрактом листьев облепихи крушиновидной, а также адеметионином
по-отдельности, показатели были статистически достоверно ниже по сравнению с комбинациями «экстракт листьев облепихи крушиновидной + адеметионин» и «силибинин+адеметионин». Следует отметить, что животные, получавшие «экстракт листьев облепихи крушиновидной + адеме-тионин», проявляли более выраженную устойчивость организма, среднюю степень уровня эмоционального и вегетативного функционирования.
Таблица 1. Влияние комбинаций препаратов на поведенческую активность крыс с алкогольной интоксикацией в тесте «Открытое поле» (М±т), п=10
I группа (ин-тактные) II группа (алкогольный гепатит) III группа (силибинин +адеметионин) IV группа (экстракт листьев облепихи круши-новидной) V группа (аде-метионин) VI группа (экстракт листьев облепихи крушиновидной +адеметионин)
Количество центровых посещений 5,9±0,7 1,2±0,4* 5,1±1,1** 4,1±1,3** 4,2±1,3** 5,6±1,2**
ДефекацияЛ 2,2±1,3 10,8±1,4* 3,3±1,6** 4,9±1,1** 4,7± 1,7** 2,7±1,01**
Груминг 1,1±0,2 4,7±1,4* 1,5±1,1** 1,8±0,9** 1,7±0,9** 1,3±0,6**
Общая двигательная активность 87,5±3,2 33,2±5,3* 78,8±5,7** 71,4±5,3** 74,1±5,7** 81,5±5,9**
Вертикальная активность 7,1±1,0 3,6±0,9* 6,6±1,4** 5,9±1,3** 6,3±1,7** 6,8±2,0**
Горизонтальная активность 76,8±2,8 37,4±1,9* 70,7±5,3** 63,4±5,0** 65,9±5,1** 72,6±5,6**
Примечание. Здесь и далее различия значимы по сравнению * - с интактом (р<0,05), ** - с контролем (р<0,05); п - число животных в каждой группе; Л - число актов.
Таблица 2. Влияние комбинаций препаратов на поведенческую активность крыс с алкогольной интоксикацией в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» (М±т), п=10
I группа (интакт-ные) II группа (алкогольный гепатит) III группа (сили- бинин +адеметионин) IV группа (экстракт листьев облепихи круши-новидной) V группа (адеме-тионин) VI группа (экстракт листьев облепихи круши- новидной +адеметионин)
Количество посещений светлого рукава 4,8±0,3 1,2±0,1* 4,4±0,3** 3,6±0,4** 3,5±0,2** 4,5±0,3**
Количество посещений темного рукава 1,9±0,3 4,8±0,2* 2,4±0,1** 2,9±0,2** 2,7±0,2** 2,2±0,2**
Длительность пребывания в светлом рукаве, сек. 169,7±3,1 67,4±1,4* 159,9±2,3** 140,2±2,0** 153,6±2,8** 164,2±2,0**
Длительность пребывания в темном рукаве, сек. 79,2±3,5 156,3±2,6* 84,2±2,4** 91,2±2,2** 88,3±2,3** 83,2±2,1**
Длительность центровых посещений, сек. 50,3±0,4 29,1±1,5* 50,9±0,4** 69,2±0,4** 60,5±0,6** 52,6±0,6**
сз о
о Л о
о сз о в
За
X
г
е
Согласно исследованиям Меньшиковой Е.Б. сальный эндогенный механизм, связанный с ги-(2006): токсические повреждения гепатоцитов перпродукцией активированных кислородных ме-в большей степени осуществлются через универ- таболитов (АКМ): гидроксид-радикал, пероксид
в u
водорода, супероксид-анион, синглетныи кислород, гипохлорит-анион и др. [19]. По данным Давыдовой В.В: «необходимый для функционирования клетки уровень АКМ регулируется многокомпонентной антиоксидантной системой (АОС), которая своими механизмами блокирует избыточную генерацию свободных радикалов и дальнейшие процессы пероксидации органических субстратов. Разнообразие биологических и фармакологических эффектов полифенолов в основном реализуются за счет блокады оксидантного стресса, активации ряда ферментов, экспрессии клеточных рецепторов и включения в метаболические каскады» [20].
По данным авторов, Ивашкин В.Т., Маев-ская М.В., Топчий Н.В. и др.: «в организме S-аденозилметионин образуется в процессе превращения метионина при участии АТФ и фермента S-аденозилметионинсинтетазы в гомоцистеин и антиоксиданты цистеин и глутатион. Как следствие этих эффектов повышается элиминация из гепатоцитов свободных радикалов и других токсичных метаболитов» [21, 22]. Кроме того, известно о положительном антидепрессивном эффекте адеметионина в связи с его нейропротективном действии на организм [22]. Учитывая комплексное системное действие на организм исследуемых со-четанных препаратов, фармакотерапия экспериментального гепатита может быть более эффективна и безопасна.
Заключение
Таким образом, сочетанное применение «экстракта листьев облепихи крушиновидной и адеметионина» стимулировало поисковую, двигательную активность и исследовательскую деятельность, снижало показатели тревожности у животных по сравнению с показателями у крыс, получавших монотерапию.
Литература
1. Лазебник Л.Б., Радченко В.Г., Голованова Е.В. с соавт. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение (рекомендации для терапевтов, 2-я версия) // Терапия. 2017. № 3. С. 6-23.
2. Маев И.В., Абдурахманов Д.Т., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. Алкогольная болезнь печени: современное состояние проблемы // Терапевтический архив. - 2014. - Т. 86. - № 4. - C. 108116. URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/ view/31527.
3. Шатихин А.И. Адеметионин: горизонты клинического применения // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. № 2. uRL: http:// umedp.ru/articles/ademetionin_gorizonty_klin-icheskogo_primeneniya.html (дата обращения: 15.06.2022).
4. Chao A., Waitzberg D., de Jesus R.P., Bueno A.A., Kha V., Allen K., Kappus M., Medici V. Malnutrition and Nutritional Support in Alcoholic Liver Dis-
ease: a Review // Curr.Gastroenterol. Rep. 2016. № 18(12). Р. 65. DOI: 10.1007/s11894-016-0539-4.
5. Тарасов А.В., Бухаринова М.А., Хамзина Е.И. Определение антиоксидантной активности водных экстрактов некоторых растений Уральского региона // Индустрия питания. 2018. Т. 3. № 2. С. 31-38. DOI: 10.29141/2500-1922-20183-2-5.
6. Мурзахметова М.К., Утегалиева Р.С., Аралбае-ва А.Н., Лесова Ж.Т. // Actualscience. 2015. Т. 1. № 5(5). С. 26-28.
7. Кароматов И.Д. // Биология и интегративная медицина. 2018. № 6(23). С. 37-47.
8. Vijayaraghavan R., Gautam A., Kumar O., Pant S.C., Sharma M., Singh S., Kumar H.T., Singh A.K., Nivsarkar M., Kaushik M.P., Sawh-ney R.C., Chaurasia O.P., Prasad G.B. // Indian Journal of Experimental Biology. 2006. № 44(10), pp.821-831.
9. Мельников О.М. // Товарный консалтинг и аудит потребительского рынка. 2008. С. 128-132.
10. Мельников О.М. // Химия растительного сырья. 2010. № 2. С. 113-116.
11. Dharam P.A., Amrit K.S., Jyoti K., Tanveer N. // Indo Global Journal of Pharmaceutical Sciences. 2012. № 2(2), pp. 108-113.
12. Arimboor R., Kumar K.S., Arumughan C. // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2008. № 47(1), pp. 31-38.
13. Pop R.M., Weesepoel Y., Socaciu C., Pintea A., Vincken J.P., Gruppen H. // Food Chem. 2014. № 147, pp. 1-9.
14. Богомолова Н.И., Мотылева С.М. // Современное садоводство. 2013. № 4 (8). С. 51-57.
15. Мотылева С.М. // Селекция, генетика и сортовая агротехника плодовых культур. 2009. С. 131-134.
16. Ковалёва Н. А., Тринеева О.В., Носова Д.К., Колотнева А.И. Вестник ВГУ, Серия: химия. биология.фармация, 2022, № 1:105-109.
17. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2013.
18. Справочник. Физиологические, биохимические и биометрические показатели нормы экспериментальных животных. СПБ.: Изд-во «ЛЕ-МА», 2013. - 116 с.
19. Окислительный стресс. Прооксиданты и анти-оксиданты / Е.Б. Меньшикова [и др.]. - М.: Слово, 2006. - 556 с.
20. Давыдова В.В. Гепатопротекторные свойства извлечений из кориандра посевного травы (CORIANDRUM SATIVUM L. HERBA) при токсическом поражении печени: автореф. дис. ... канд. фармацевт. наук: 14.03.06 / В.В. Давыдова. - Пятигорск, 2018. - 26 с.
21. Топчий Н.В., Топорков А.С. Гепатотоксич-ность - наиболее вероятные причины и возможности оптимальной коррекции Гептра-лом // РМЖ. № 5 от 27.02.2013 стр. 249 URL:
http://www.rmj.ru/articles/gastroenterologiya/
Gepatotoksichnosty__naibolee_veroyatnye_
prichiny_i_vozmoghnosti_optimalynoy_korrekcii_ Geptralom/?print_page=Y#ixzz7ZJrz5pvX (дата обращения: 14.06.2022). 22. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Сиволап Ю.П., Луньков В.Д., Жаркова М.С., Масленников Р.В. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени по ведению взрослых пациентов с алкогольной болезнью печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017;27(6):20-40. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2017-27-6-20-40.
INVESTIGATION OF THE COMBINED USE OF EXTRACTUM FOLIORUM HIPPOPHAE RHAMNOIDES AND ADEMETHIONINE IN EXPERIMENTAL HEPATITIS
Batueva S. Yu., Lamazhapova G.P.
D. Banzarov Buryat State University
Aims: to determine the effect of different pharmacotherapy regimens on behavioral reactions in rats with alcohol intoxication. Materials and methods: An experimental model of acute hepatitis was reproduced by injecting a 40% ethanol solution into the stomach at a dose of 7-10 ml/kg for 7 days (Mironov A.N., 2012). To correct hepatitis, the animals of the experimental groups were administered orally 1 hour before feeding, aqueous solutions of the tested herbal remedy and a comparison drug for the next 14 days. The normal liver function was controlled by intact rats receiving distilled water in a similar mode and in an equi-volumetric amount. The control group (experimental hepatitis) received distilled water in a similar mode. Behavioral reactions in animals were determined using the following methods: "open field", "raised cruciform maze". Results: according to the results of the experiment, it was found that with the combined use of combinations of "buckthorn buckthorn leaf extract + ademethionine", as well as "silibinin + ademethionine", the overall motor activity in rats significantly increased, the number of acts of defecation decreased compared to the control group. Against the background of alcohol intoxication in the third and sixth groups, the indicators of anxiety and stress levels, as well as the time of adaptation to little-known conditions, were lower than in other experimental groups. Conclusion: the combined use of the studied pharmacological preparations has a more effective effect on the body of experimental animals in comparison with their use in the format of mono-drugs.
Keywords: Extractum foliorum Hippophae rhamnoides; experimental hepatitis; complex pharmacotherapy regimens; alcohol, ademe-thionine.
References
1. Lazebnik L.B., Radchenko V.G., Golovanova E.V. et al. Non-alcoholic fatty liver disease: clinic, diagnosis, treatment (recommendations for therapists, 2nd version) // Therapy. 2017. No.3. pp. 6-23.
2. Maev I.V., Abdurakhmanov D.T., Andreev D.N., Diche-va D.T. Alcoholic liver disease: State-of-the-art // Terapevtich-eskii arkhiv. - 2014. - Vol. 86. - N. 4. - P. 108-116.
3. Shatikhin A.I. Ademetionin: horizons of clinical application // Effective pharmacotherapy. Gastroenterology. No. 2. URL: http:// umedp.ru/articles/ademetionin_gorizonty_klinicheskogo_prime-neniya.html (accessed: 06/15/2022).
4. Chao A., Waitzberg D., de Jesus R.P., Bueno A.A., Kha V., Allen K., Kappus M., Medici V. Malnutrition and Nutritional Support in Alcoholic Liver Disease: a Review // Curr.Gastroenterol. Rep. 2016. No.18(12). P. 65. DOI: 10.1007/s11894-016-0539-4.
5. Tarasov A.V., Bukharinova M.A., Khamzina E.I. Aqueous Extracts Antioxidant Activity Determination of Some Plants from the Ural Region // Food industry. 2018. Vol. 3. No. 2. pp. 31-38. DOI: 10.29141/2500-1922-2018-3-2-5.
6. Murzakhmetova M.K., Utegalieva R.S., Aralbayeva A.N., Leso-va Zh.T. // Actualscience. 2015. Vol. 1. No. 5(5). pp. 26-28.
7. Karomatov I.D. // Biology and integrative medicine. 2018. No. 6(23). pp. 37-47.
8. Vijayaraghavan R., Gautam A., Kumar O., Pant S.C., Sharma M., Singh S., Kumar H.T., Singh A.K., Nivsarkar M., Kaush-ik M.P., Sawhney R.C., Chaurasia O.P., Prasad G.B. // Indian Journal of Experimental Biology. 2006. No.44(10), pp. 821-831.
9. Melnikov O.M. // Commodity consulting and audit of the consumer market. 2008. pp. 128-132.
10. Melnikov O.M. // Chemistry of vegetable raw materials. 2010. No.2. pp. 113-116.
11. Dharam P.A., Amrit K.S., Jyoti K., Tanveer N. // Indo Global Journal of Pharmaceutical Sciences. 2012. № 2(2), pp. 108113.
12. Arimboor R., Kumar K.S., Arumughan C. // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2008. № 47(1), pp. 31-38.
13. Pop R.M., Weesepoel Y., Socaciu C., Pintea A., Vincken J.P., Gruppen H. // Food Chem. 2014. No.147, pp. 1-9.
14. Bogomolova N.I., Motyleva S.M. // Modern gardening. 2013. No.4 (8). pp. 51-57.
15. Motyleva S.M. // Breeding, genetics and varietal agrotechnics of fruit crops. 2009. pp. 131-134.
16. Kovaleva N. A., Trineeva O.V., Nosova D.K., Kolotneva A.I. Bulletin of VSU, Series: chemistry.biology.Pharmacy, 2022, No. 1:105-109.
17. Guidelines for conducting preclinical studies of medicines. Part One / Edited by A.N. Mironov. - M.: Vulture and K, 2013.
18. Handbook. Physiological, biochemical and biometric indicators of the norm of experimental animals. St. Petersburg: Publishing house "LEM", 2013. - 116 p.
19. Oxidative stress. Prooxidants and antioxidants / E.B. Menshi-ko-va [et al.]. - M.: Slovo, 2006. - 556 p.
20. Davydova V.V. Hepatoprotective properties of extracts from coriander seed grass (CORIANDRUM SATIVUM L. HERBA) in toxic liver damage: abstract. dis. ... Candidate of Pharmaceutical Sciences: 14.03.06 / V.V. Davydova. - Pyatigorsk, 2018. -26 p.
21. Topchiy N.V., Toporkov A.S. Hepatotoxicity - the most probable causes and possibilities of optimal correction with Hep-tral. No. 5 of 27.02.2013 p. 249 URL: http://www.rmj.ru/articles/
gastroenterologiya/Gepatotoksichnosty__naibolee_veroyat-
nye_prichiny_i_vozmoghnosti_optimalynoy_korrekcii_Gep-tralom/?print_page=Y#ixzz7ZJrz5pvX (accessed: 06/14/2022).
22. Ivashkin V.T., Mayevskaya M.V., Pavlov Ch.S., Sivolap Yu.P., Lunkov V.D., Zharkova M.S., Maslennikov R.V. Clinical recommendations of the Russian Society for the Study of the Liver for the management of adult patients with alcoholic liver disease. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctol-ogy. 2017;27(6):20-40. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2017-27-6-20-40.
C3
о
о Л о
о сз о в
