CC BY
45
Таким образом, использование УЗИ в качестве активатора процесса получения ряда замещенных акридонов сопровождается снижением энергии активации процесса.
Библиографический список
1. Мейсон Т., Линдли Дж., Дэвидсон Р. Химия и ультразвук: Монография / Пер. с англ. Л.И. Кирковского; Под ред. А.С. Козьмина. - М.: Мир, 1993.- 190 с.
2. Antimalarial drug quinacrine binds to C-terminal helix of cellular prion protein / M. Vogtherr, [a.o.] //J. Med. Chem.-№46.-2003.- Р.3563-3564.
3. Antileishmanial and antifungal acridone derivatives from the roots of Thamnosma rhodesica / Ahua K M. [a.o.] // Phytochemistry. 2004. V. 65. № 7. P. 963-968.
4. Synthesis and pharmacological evaluation of 9(10H)-acridone bearing 1,3,4-oxadiazole derivatives as antimicrobial agents / Salimon J., [a.o.]// Arab. J. Chem. 2010. V. 3. № 4. P. 205-210.
5. Anti-herpesvirus activity of citrusinine-I, a new acridone alkaloid, and related compounds / Yamamoto N. [a.o.] // Antiviral Res. 1989. V. 12. № 1. P. 21-36.
6. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей. Издание 14. Том 1. - ООО»Изд-во Новая Волна» 2001.- С. 174.
7. Изучение кинетики реакций циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот с использованием тонкослойной хроматографии с денситометрией / Маркович Ю.Д. и др. // Зав. лабор. Диагностика материалов. 2008. № 4. С. 7-10.
8. Изучение кинетики реакций внутримолекулярной кондесации дифениламин-2-карбоновых кислот / Пелевин Н.А. и др. // Материалы междунар. науч. конф. молодых ученых, аспирантов и студентов «Перспектива-2008». Нальчик: КБГУ. 2008. Т. III. С. 214-218.
9. Преч Э., Бюльман Ф., Аффольтер К. Определение строения органических соединений. Таблицы спектральных данных. - М.: Мир, 2006.-.438 с.
УДК 547.835.8:615.28
К.В. Богатырев 1, Т.Н. Кудрявцева 1, Л.Г. Климова 2
1 Курский государственный университет, Курск, Россия
2 Курский государственный медицинский университет, Курск, Россия
ИССЛЕДОВАНИЕ СИНТЕЗА И АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТИ РЯДА НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АКРИДОНА
Синтезирован ряд новых производных акридонуксусных кислот и карбоксиакридонов, проведена оценка их антибактериальной активности по отношению к группе тест-штаммов микроорганизмов.
Some new derivatives of acridoneacetic acids and carboxyacridones were synthesized, their antibacterial activity against a group of test microorganism strains were investigated.
Среди различных биологически-активных производных акридонового ряда к настоящему времени можно выделить целую серию продуктов, обладающих ценными фармакологическими свойствами, например противоопухолевой [1, 2] и противовирусной активностью [3, 4], противогрибковым [5, 6], антимикробным [7] и антипаразитарным [8] действием. Производные акридонуксусной кислоты (АУК) успешно применяются в медицине в качестве противовирусных,
иммуномодулирующих средств (препараты камедон, неовир, анандин, циклоферон) [9]. Поэтому поиск новых перспективных соединений в данном ряду является весьма важной практической задачей. Нами был получен ряд сложных эфиров 2- и 4-карбоксиакридонов по следующей схеме:
1. SOCl2 , кипячение
2. ROH
О' OH О О
О' OR
(1)
N-
OH 1. SOCl2 , кипячение
CH3
OR
В качестве исходных реагентов использовали хлорангидриды карбоксиакридонов (КА), так как прямая этерефикация КА (или переэтерификация бутиловых эфиров КА) протекает с низкими выходами целевых соединений. 2-(4-Метил-1,3-тиазол-5-ил)этиловые эфиры получали нагреванием хлорангидридов КА в среде 4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазола (данный спирт выступал и в качестве акцептора НС1). Эфиры 2-(гидроксиметил)фурана получали аналогично, но с добавлением пиридина. Эфиры кристаллического 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола получали в среде дихлорметана.
Изучение антибактериальной активности некоторых продуктов по отношению к группе тест-штаммов микроорганизмов показало, что данные соединения эффективно подавляют рост Candida albicans (а продукт 2 также Bacillus subtilis и Escherichia coli), самые высокие показатели среди исследованных образцов у 2-(2-метил-5-нитро-1Н-имидазол-1-ил)этилового эфира 4-карбоксиакридона (Таблица 1). Продукт 2 по некоторым показателям превосходит стандартный препарат метронидазол.
O
O
R
3
O
O
O
2. ROH
Табл. 1. Микробиологическая активность продуктов: 1 - 2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этилового эфира 4-карбоксиакридона, 2 - 2-(2-метил-5-нитро-1Н-имидазол-1-ил)этилового эфира 4-карбоксиакридона в сравнении со стандартными препаратами риванолом и метронидазолом (схема 3)
Вещество С, % Е. coli (АТСС 25922) Ps. aeruginosa (АТСС 27853) Pr.vulgaris (АТСС 4636) S. aureus (АТСС 25923) B.subtilis (АТСС 6633) Candida albicans (NCTC2625)
Зона задержки роста, мм
1 0,5 9,00±0,32 8,00±0,37 9,50±0,56 7,00±0,44 8,00±046 11,00±0,32
1 9,50±0,49 8,25±0,70 10,00±0,43 7,50±0,61 8,50±0,72 12,00±0,43
2 10,00±0,42 9,00±0,38 11,00±0,33 8,00±0,41 9,00±0,35 13,50±0,72
Риванол 1 12,75±0,47 12,00±1,14 12,50±0,83 17,00±1,02 14,05±0,94 13,50±0,56
2 14,50±0,57 15,00±0,93 15,00±0,66 20,00±0,97 15,00±1,14 15,00±0,96
2 0,5 12.00±0,36 11,50±0,59 10,00±0,41 11,00±0,33 23,00±0,66 14,00±0,50
1 14,00±0,44 12,00±0,32 10,50±0,60 12,00±0,52 24,00±0,72 16,00±0,40
2 16,00±0,38 12,50±0,54 11,50±0,51 14,00±0,44 27,00±0,81 20,00±0,69
Метронидазол 0,5 11,00±0,34 18,00±0,67 11,50±0,36 20,00±0,65 14,00±0,39 16,00±0,41
1 11,50±0,39 20,00±0,74 14,00±0,42 22,00±0,70 14,50±0,37 20,00±0,63
2 12,00±0,35 21,00±0,61 22,00±0,73 25,00±0,68 15,00±0,40 25,00±0,75
На следующем этапе работы мы синтезировали серию сложных эфиров акридонуксусной кислоты (АУК) и 2-метил АУК:
(2)
R = CH3;H
Технологически удобным способом синтеза 2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этиловых и фуран-2-илметиловых эфиров АУК оказался перевод акридонуксусных кислот в бутиловые эфиры с их последующей переэтерификацией соответствующим спиртом, содержащим пятичленный гетероциклический фрагмент, и с NaOCH3 в качестве катализатора. 2-(2-Метил-5-нитро-Ш-имидазол-1-ил)этиловые эфиры получали с высоким выходом взаимодействием акридонуксусных кислот с метронидазолом в среде ДМФА в присутствии дициклогексилкарбодиимида и NN-диметиламинопиридина. Тетрагидрофуран-2-илметиловые эфиры получали этерификацией соответствующей АУК в присутствии серной кислоты.
Некоторые из полученных продуктов были исследованы на антибактериальную активность по отношению к группе тест-штаммов микроорганизмов (Таблица 2). Среди выбранных соединений 2-(2-метил-5-нитро-Ш-имидазол-1-ил)этиловый эфир АУК эффективно ингибирует рост микроорганизмов Escherichia coli, Bacillus subtilis (показатели выше, чем у стандарта метронидазола) и Candida albicans (показатели сравнимы с метронидазолом). Фуран-2-илметиловый эфир АУК превосходит стандарт риванол по значениям зон задержки роста для Escherichia coli, Proteus vulgaris и Candida albicans. Продукт 5 по ряду показателей также сопоставим либо эффективнее риванола. В ряде случаев (соединения 4 и 5) более высокие значения зон задержки роста бактерий наблюдались при меньших концентрациях образцов.
Табл. 2. Микробиологическая активность продуктов: 3 - 2-(2-метил-5-нитро-1Н-имидазол-1-ил)этилового эфира АУК, 4 - фуран-2-илметилового эфира АУК и 5 - тетрагидрофуран-2-илметилового эфира АУК в сравнении со стандартными препаратами риванолом и
Вещество С, % Е. coli (АТСС 25922) Ps. aeruginosa (АТСС 27853) Pr.vulgaris (АТСС 4636) S. aureus (АТСС 25923) B.subtilis (АТСС 6633) Candida albicans (NCTC2625)
Зона задержки роста, мм
3 0,5 14,00±0,34 12,00±0,49 9,50±0,47 7,50±0,28 22,00±0,68 19,00±0,51
1 15,00±0,41 13,00±0,52 10,00±0,33 8,00±0,30 23,00±0,59 21,00±0,63
2 18,00±0,37 15,00±0,60 10,00±0,40 8,00±0,33 25,00±0,72 24,00±0,60
Метрони- дазол 0,5 11,00±0,34 18,00±0,67 11,50±0,36 20,00±0,65 14,00±0,39 16,00±0,41
1 11,50±0,39 20,00±0,74 14,00±0,42 22,00±0,70 14,50±0,37 20,00±0,63
2 12,00±0,35 21,00±0,61 22,00±0,73 25,00±0,68 15,00±0,40 25,00±0,75
4 0,5 11,50±0,36 10,50±0,31 17,00±0,43 13,00±0,37 10,00±0,31 17,00±0,45
1 12,00±0,32 10,00±0,39 13,00±0,40 11,00±0,30 10,50±0,35 18,00±0,39
2 15,00±0,42 11,00±0,35 16,50±0,44 12,00±0,41 13,00±0,56 18,00±0,68
5 0,5 9,00±0,32 11,50±0,62 8,00±0,31 14,50±0,37 13,00±0,66 14,00±0,63
1 9,50±0,36 12,00±0,43 9,00±0,33 15,00±0,40 14,00±0,71 14,50±0,38
2 10,00±0,35 14,00±0,48 10,50±0,45 16,00±0,42 12,00±0,52 17,00±0,69
Риванол 1 12,75±0,47 12,00±1,14 12,50±0,83 17,00±1,02 14,05±0,94 13,50±0,56
2 14,50±0,57 15,00±0,93 15,00±0,66 20,00±0,97 15,00±1,14 15,00±0,96
Чистоту всех соединений контролировали методом ТСХ и ВЭЖХ, состав и
O
O
структуру веществ подтверждали методами ИК-, УФ-спектроскопии, хроматомасс-спектрометрии.
Библиографический список
1. Design and synthesis of modified quinolones as antitumoral acridones / Tabarrini O. [a.o.] // J. Med. Chem. - 1999. - № 12. - P. 2136-2144.
2. Synthesis, chemical characterization of novel 1,3-dimethyl acridones as cytotoxic agents, and their DNA-binding studies / Sathish N.K. [a.o.] // Med. Chem. Res. - 2010. - № 7. - P. 674-689.
3. Anti-herpesvirus activity of citrusinine-I, a new acridone alkaloid, and related compounds / Yamamoto N. [a.o.] // Antiviral Res. - 1989. - № 1. - P. 21-36.
4. Acridone derivatives are selective inhibitors of HIV-1 replication in chronically infected cells / Fujiwara M. [a.o.] // Antiviral Res. - 1999. - № 3. - P. 189-199.
5. Antileishmanial and antifungal acridone derivatives from the roots of Thamnosma rhodesica / Ahua K M. [a.o.] // Phytochemistry. - 2004. - № 7. - P. 963-968.
6. Algicidal and antifungal compounds from the roots of Ruta graveolens and synthesis of their analogs / Meepagala K M. [a.o.] // Phytochemistry. - 2005. - № 22. - P. 2689-2695.
7. Synthesis and pharmacological evaluation of 9(10H)-acridone bearing 1,3,4-oxadiazole derivatives as antimicrobial agents / Salimon J. [a.o.] // Arab. J. Chem. - 2010. -№ 4. - P. 205-210.
8. Structure and in vitro antiparasitic activity of constituents of Citropsis articulata root bark / Lacroix D. [a.o.] // J. Nat. Prod. - 2011. - № 10. - P. 2286-2289.
9. Direct antiviral effect of cycloferon (10-carboxymethyl-9-acridanone) against adenovirus type 6 in vitro / Zarubaev V.V. [a.o.] // Antiviral Res. 2003. № 58 (2). p. 131-137.
УДК 547.831.1; 547.74; 547.75; 547.756
С.Н. Мантров, О.В. Мурзакова, Л.И. Година, М.А. Капацына Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия
РАЗРАБОТКА МЕТОДА ПОЛУЧЕНИЯ 6-,7- И 8-БРОМПИРРОЛО [4,3,2-ае]ХИНОЛИН-2-ОНОВ
Разработан новый метод синтеза бромзамещенных 4-фенилпирроло[4,3,2-de]хинолин-2-онов из 4,6- и 4,7-дибромизатинов.
The new synthetic route of bromine substituted 4-phenylpirrolo[4,3,2-de]quinolin-2-ones preparation from 4,6- and 4,7- dibromoisatines was worked out.
В настоящее время рак является одной из самых распространенных причин смертности в мире. В связи с этим поиск препаратов, позволяющих тем или иным способом уничтожать раковые клетки, является приоритетной задачей современной медицины. Одно из направлений, позволяющих осуществлять этот поиск -исследование противоопухолевой активности среди природных структур и получение синтетических аналогов на их основе.
Среди выделенных в последнее время из растительного сырья соединений алкалоидной природы интересными с точки зрения цитотоксичности и разработки новых противоопухолевых препаратов являются так называемый аммосамид B (рис. 1) [1]:
