CC BY
13
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
35
М.П. Киселева, Л.М. Борисова, Л.В. Эктова,
B.А. Еремина, Н.И. Тихонова, М.В. Дмитриева,
C.Е. Миронова, Л.А. Медведева
исследование противоопухолевой активности новых соединений в ряду производных ГликоЗидов индолокарбазолов
ФГБУ«НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия
введение. Известна способность представителей класса N-гликозидов индоло[2,3-а]карбазолов к взаимодействию с внутриклеточными мишенями и индукции различных путей гибели опухолевых клеток. В связи с этим поиск ингибиторов топоизомераз, циклинзависимых киназ и ин-теркаляторов ДНК в ряду производных индолокарбазолов остается актуальным для лечения злокачественных опухолей. Данная работа является продолжением исследования противоопухолевой активности синтезированных в лаборатории химического синтеза НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей (НИИ ЭДиТО) оригинальных соединений класса индолокарбазолов, отличающихся структурой агликона и/или углеводного остатка.
Цель исследования. Провести первичное исследование 10 новых углеводсодержащих производных индолокарбазолов на перевиваемых моделях опухолей мышей лимфо-лейкозе P-388 и эпидермоидной карциноме легкого Льюис (LLC) для сравнения противоопухолевых свойств соединений и выявления среди них наиболее активных.
материалы и методы. В опытах использованы мыши-гибриды F1 (C57B1/6 х DBA/2). Р-388 трансплантировали внутрибрюшинно (в/б) самкам, LLC перевивали самцам подкожно в область правой подмышечной впадины. Лечение начинали через 24 ч после перевивки P-388 и через 48 ч — LLC. Свежеприготовленные лекарственные формы производных индолокарбазолов с концентрацией действующего вещества 2 мг/мл изучались при ежедневном в/б введении в течение 5 дней в дозах 10, 25 и 50 мг/кг (на мышах с Р-388) и в дозах 10, 25, 35, 50 и 75 мг/кг (на мышах с LLC). Критериями оценки противоопухолевого эффекта служили торможение роста опухоли (ТРО, %) и увеличение продолжительности жизни (УПЖ, %) подопытных мышей по сравнению с контрольными.
результаты. Высокая противоопухолевая активность соединений ЛХС-1325 в дозе 25 мг/кг, ЛХС-1355 и ЛХС-1364 в дозах 50 мг/кг (УПЖ = 147, 127 и 130 % соответственно), установленная на Р-388, позволила изучить их эффективность на LLC. Соединение ЛХС-1325 оказалось неактивным, ЛХС-1364 в дозе 25 мг/кг проявило высокий, но кратковременный противоопухолевый эффект непосредственно после окончания лечения (ТРО = 76 %). При повышении дозы до 50 мг/кг ЛХС-1355 и ЛХС-1364 показали кратковременное противоопухолевое действие сразу после окончания лечения: ТРО = 54 и 65 % соответственно. Однако применение дозы 50 мг/кг вызывало гибель животных.
Заключение. При первичной оценке новых противоопухолевых агентов среди производных N-гликозидов индоло[2,3-а]карбазолов обнаружена высокая противоопухолевая активность соединения ЛХС-1364 при в/б
введении в дозе 25 мг/кг на перевиваемых опухолях мышей Р-388 (УПЖ = 104 %) и LLC (ТРО = 76 %).
С.Г. Клочков, А.В. Семаков, М.Е. Неганова, С.А. Пухов
сесквитерпеновые лактоны в медицинской химии: перспективы использования в качестве мультитаргетных субстанций с противоопухолевыми свойствами
ФГБУН ИФАВ РАН, Черноголовка, Московская область, Россия
Природные соединения — неисчерпаемый источник химического разнообразия, который можно сравнить только с современными методами комбинаторной химии. Вторичные метаболиты растений (флавоноиды, алкалоиды, сесквитерпеновые лактоны и т. д.) вызывают активный интерес в связи с их широким спектром биологической активности. Объект нашей работы — сесквитерпеновые лактоны, широко распространенные среди высших растений, особенно среди представителей семейства Astera-ceae. Биологическая активность, в том числе противоопухолевая, сесквитерпеновых лактонов хорошо известна и документирована. Первоначально считалось, что активность сесквитерпеновых лактонов связана с их способностью к алкилированию SH-групп белков. Теперь становится очевидным, что механизмы их действия сложны и разнообразны, и связаны не только с их алки-лирующей способностью.
В настоящем докладе обобщены данные о биологической активности сесквитерпеновых лактонов за последние 20 лет, рассмотрены основные биохимические цели. Рассмотрены соотношение структура—активность, молекулярные механизмы и потенциальное применение. Особый интерес представляют комплексные исследования, в которых взаимодействие сесквитерпеновых лактонов с ферментами и рецепторными структурами наиболее подробно рассматриваются на примере использования сесквитерпе-новых лактонов в качестве потенциальных противоопухолевых препаратов. В ИФАВ РАН ведутся многолетние работы по изучению сесквитерпеновых лактонов растений и разработке на их основе мультитаргетных противоопухолевых препаратов. Ведутся работы по созданию подходов к синтезу оригинальных функционально замещенных аналогов сесквитерпеновых лактонов путем трансформации углеродного скелета. Было получено около 50 скаффолдов лактонов, которые использовали для введения их в реакцию с различными нуклеофилами. Были проведены предварительные эксперименты. Эксперименты по определению антипролиферативной активности в отношении ряда опухолевых клеточных линий показали наличие высокой цитотоксичности (на уровне 10-8 М) для ряда соединений. Методами проточной цитометрии было показано, что среди соединений с антипролиферативным действием на уровне 10-8—10-9 М выявлены соединения, активирующие каспаз-ный путь апоптоза. Кроме того, эти соединения не только останавливают клеточный цикл в G2/M фазе, но и влияют на формирование актина цитоскелета клеток. Наиболее активные соединения могут быть предложены для проведения доклинических испытаний и создания на их основе
Спецвыпуск / том 17 / 2018
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
