CC BY
19
32
Оригинальные статьи
ВЛИЯНИЕ ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ производных
N-ГЛИКОЗИДОВ ИНДОЛО [2,3-А]ПИРРОЛО [3,4-C]-КАРБАЗОЛОВ НА ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ
М.П. Киселева1, В.С. Покровский1, 2, Л.М. Борисова1, И.С. Голубева1, Л.В. Эктова1
1ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
Россия, 115478 Москва, Каширское ш., 24; 2ФГАОУВО «Российский университет дружбы народов»; Россия, 117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6
Контакты: Марина Петровна Киселева marina-kiselyova@mail.ru
Введение. В работе рассматривается перспектива рационального подхода к созданию новых противоопухолевых агентов на основе производных индолокарбазолов.
Цель исследования — в ходе анализа связи «структура — активность» провести сравнительное изучение 12 отечественных производных N-гликозидов индоло[2,3-a]пирроло[3,4-с]карбазолов.
Материалы и методы. Исследование влияния структуры на противоопухолевую активность 12углеводосодержащих индо-локарбазолов, синтезированных в Национальном медицинском исследовательском центре онкологии им. Н.Н. Блохина, выполняли на солидных моделях перевиваемых опухолей мышей: эпидермоидной карциноме легкого Lewis и меланоме В16. Противоопухолевый эффект оценивали по критерию торможения роста карциномы легкого Lewis и меланомы В16. Результаты. Разнообразие модификаций индолокарбазолов позволило выявить зависимость их противоопухолевых свойств как от структуры агликона, так и от гликозидного остатка. Замена атомов в верхнем гетероцикле по имидному азоту влияет на изменение противоопухолевой активности производных индолокарбазолов с различными и одинаковыми углеводными остатками. При сравнительном изучении 12 производных N-гликозидов индолокарбазолов на моделях карциномы легкого Lewis и меланомы В16 противоопухолевую активность проявили 8 производных.
Заключение. Сформулированные положения о модификационных особенностях в структуре производных индолокарбазолов могут быть использованы для создания более активных соединений с высокой избирательностью действия.
Ключевые слова: производные индолокарбазолов, химическая структура, противоопухолевая активность, перевиваемые опухоли мышей
DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-2-32-39
N-GLYCOSIDESINDOLO[2,3,-A]PYRROLO[3,4,-C]CARBAZOLE DERIVATIVES CHEMICAL STRUCTURE
INFLUENCE ON ANTITUMOR ACTIVITY
M.P. Kiseleva1, VS. Pokrovsky2, L.M. Borisova1, I.S. Golubeva1, L. V Ektova1
1N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Sh., Moscow 115478, Russia;
2Peoples'Friendship University of Russia; 6Miklukho-Maklaya St., Moscow 117198, Russia
Introduction. The report considers the prospect of rational approach to the new anticancer agents creation based on indolocarbazole derivatives. Objective. To conduct a comparative study of 12 domestic N-glycosides, indolo[2,3-a]pirrolo[2,3-a]carbazole derivatives in the course of "structure — activity " bond analysis.
Materials and methods. The investigation of influence of 12 carbohydrate — containing indolocarbazoles, synthesized in N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of Russia, performed on models of solid transplantable mouse tumors: lung Lewis epidermoid carcinoma and B16 melanoma. The antitumor effect was assessed by Lewis epidermoid carcinoma and B16 melanoma tumor growth inhibition (TGI %) criterion.
Results. A variety of indolocarbazoles modifications allowed revealing the dependence of their antitumor properties on the structure of both, the aglycone and the glycoside residue. Imino-nitrogen interchange of atoms in upper heterocycle influences on indocarbazole derivatives antitumor activity change. During a comparative study of 12 N-glycosides indolocarbazole derivatives on lung Lewis epidermoid carcinoma and B16 melanoma models, 8 derivatives showed antitumor activity.
Conclusion. The formulated concepts on the modification features in indolocarbazole derivatives structure can be used for more active compounds creation with greater action selectivity.
Key words: indolocarbazole derivatives, chemical structure, antitumor activity, transplantable mouse tumors
Оригинальные статьи 33
Введение а н б O n O Исследование связи «структура — активность» Д_/ открывает оптимальные пути для создания лекарственных препаратов высокой избирательности и эф- Г5^4)?"^! /^г^^ L ¡Г/—íJL \ фективности среди продуктов синтеза природных ^^-n n ^У » N' """Г аналогов или химической модификации их структур. н c..V-° -■./ С1/ \ _ Химическая структура противоопухолевого ци- 3 1 \ о \_/ тотоксического вещества должна обеспечивать пре- 0 Т 9 О парату, как правило, 3 основных свойства. Во-первых, 3 3 ОН должен Обладать благоприятной фармакокинети- рис г Структурные формулы: а - стауроспорин; б - ребеккамицин КОЙ, ТО есть ЩШ введении в организМ КОнцентри- Fig. !. structural formulas: а - staurosporine and б - rebeccamyän роваться главным образом в тканях, пораженных опухолями. Во-вторых, препарат должен легко пре- а н одолевать мембранные барьеры и попадать внутрь ^ ^ опухолевых клеток. В-третьих, внутри опухолевых Vs0 ■( Vs0 клеток или на их поверхности активное соединение ^^ )=( должно поражать ключевые биохимические процес- Г ¡Г~~~\ v'j ( lT~> J сы, чтобы необратимо вызывать повреждение опу- ^■-''n /n^v "^•-' N' n-- -^^ холевых клеток или торможение пролиферации. h c -V'0""/ HC...V"04/ Кроме того, разработка новых противоопухолевых но*^— препаратов осуществляется как с целью усиления 3 = сн он i и NHCH, их специфической активности, так и для уменьше- 3 ния токсического действия на нормальные ткани. Соотношение этих факторов обеспечивает избира- i [ тельность противоопухолевого действия и опреде- ] ляет ценность цитостатика как противоопухолевого /^í препарата [1,2]. у_\ Уникальность структуры и биологические свой- Ч; ' \ ства соединений, относящихся к классу N-гликозидов 0Н ¿H L )—( JI Л индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазолов, стимулиро- ho^'V'0^ Jj i N'\ вали поиск и создание активных противоопухолевых I^J.,^ с| агентов среди их синтетических аналогов и низкомо- но í | лекулярных производных. он н со'он Индолокарбазолы состоят из 2 индольных групп, °н связанных с гегероциклическоЙ частью через бензол, рис. 2. Структурные формулы производных:: а - стауроспорина (UCN-01, И гликозида (пентозы или гексозы), соединенного СЕР-701); б - ребеккамицина (NB-506, NSC-655649) с 1 или 2 индольными группами. В качестве функци- Fig. 2. Structural formulas of: a - staurosporine derivatives (UCN-01, ональных, связанных с углеводородным радикалом СЕР-701);б-rebeccamycinderivad(NB-506, NSC-655649) групп, в гетероциклическоЙ части молекулы индо- локарбазола могут выступать азотсодержащие или Для повышения растворимости и увеличения кислородосодержащие группы атомов. Интерес активности исходные природные индолокарбазолы представляют гетероциклы, включающие фрагмент стауроспорин и ребеккамицин подвергали различ-индоло[2,3-а]карбазола, присоединенный к малеи- ным модификациям: а) присоединению заместите-мидному или лактонному остатку. N-гликозиды лей к верхнему гетероциклу, замене атомов в верхнем этого ряда соединений известны как высокоактив- гетероцикле или удалению гетероцикла; б) модифи-ные вещества в отношении клеточных ферментов — кации плоского хромофора; в) модификации замены протеинкиназ и топоизомераз [3—6]. или удаления углеводной части [9—11]. В 1977 г. одним из первых в группе N-гликозидов Известно, что у представителей производных индолокарбазолов, обладающих биологической ак- стауроспорина (UCN-01, СЕР-701) гликозид связан тивностью, был выделен стауроспорин, и установле- с 2 индольными группами через атомы азота, в отличие но его строение (культура Streptomyces staurosporeus) от аналогов ребеккамицина (NB-506, NSC-655649), [7]. Позже, в 1983 г., из актинобактерий Nocardia aero- у которых сахар присоединяется только к 1 индолу colonigenes получен известный в ряду N-гликозидов (рис. 2). Гетероцикл стауроспорина соединен с лак-индолокарбазолов противоопухолевый антибиотик тонным кольцом, гетероцикл ребеккамицина — ребеккамицин (рис. 1) [8]. с имидным кольцом.
2'2019 ТОМ 18 1 vol. 18 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ | RUSSIAN JOURNAL OF BiOTHERAPY
34 Оригинальные статьи
Принято считать, что верхний гетероцикл отвечает за связывание индолокарбазолов с киназами и топоизомеразами, плоский хромофор с ненасыщенными группами атомов позволяет встраиваться (интеркалировать) индолокарбазолам между основаниями молекулы ДНК, а углеводный остаток обеспечивает ковалентную связь с ДНК. Кроме того, модификации в строении углеводной части молекулы меняют не только сродство к ДНК, но и способность ингибировать ферменты метаболизма нуклеиновых кислот — топоизомеразы I и II [3, 10, 12]. Например, определенные модификационные изменения в структуре 6^-амино-аналогов индолокарбазола NB-506 позволяют обеспечить лучшую противоопухолевую активность ингибиторов топоизомеразы I [13, 14]. При этом наличие гликозидного остатка у атома азота в индоле является ключевым элементом как для взаимодействия с ДНК, так и для ингибирования топоизомеразы I [5, 10].
Различные модификации природных и синтетических производных индолокарбазолов приводят к изменениям их физико-химических свойств и биологической активности, что важно для разработки соединений в качестве потенциальных противоопухолевых агентов. Очевидно, что на противоопухолевый эффект исследуемого соединения могут оказывать влияние как заместители в агликоне, так и природа гликозидного остатка. Это может быть связано с изменением спектра противоопухолевого действия либо разной степенью лечебного эффекта, неодинаковой биодоступностью соединений, что впоследствии повлияет на величину терапевтической дозы препарата. Таким образом, индолокарбазолы и их углеводосодержащие производные перспективны для дальнейшей оптимизации химической структуры.
В лаборатории химического синтеза НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина разработан оригинальный метод синтеза ^гликозидов индоло[2,3-а]пирроло [3,4-с]карбазолов, позволяющий получать ряды аналогов, отличающихся структурой углеводного остатка и/или агликона. Метод обеспечивает стереоспе-цифичность гликозидной связи и использование легкоудаляемых защитных групп. В разработанном синтезе в качестве ключевых соединений выступают защищенные гликозиды индола, полученные «индо-лин-индольным» методом [15]. Последующее взаимодействие гликозидов с оксалилхлоридом и дальнейшая конденсация с индолилуксусной кислотой приводят к выделению ^гликозидов бис(индолил) фуран-2,5-диона, которые в результате фотохимического окисления образуют производные индоло-[2,3-а]фурано[3,4-с]карбазола. Обработка последних водным аммиаком в диметилформамиде дает возможность получить незащищенные гликозиды
индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазолов с различными заместителями в агликоне, а также разными углеводными остатками для сопоставления биологических свойств модифицированных соединений и выявления среди них наиболее активных [16].
Цель исследования — изучить противоопухолевую активность 12 соединений в ряду N-гликозидов ин-доло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазолов и по результатам скрининга провести анализ связи «структура — активность».
Материалы и методы
Лабораторные животные. В работе использовали самцов и самок мышей линий C57Bl/6j, DBA/2 (доноры опухолевого материала) и гибридов 1-го поколения BDF1 (DBA/2 х C57Bl/6j) в возрасте 1,5-2 мес с начальной массой 19-23 г. Мышей получали из разведения в отделе лабораторных животных НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина. Перед лечением грызунов распределяли по группам. В контрольной группе было 10-12 мышей, в опытных группах — по 6-8 животных.
Модели опухолевого роста. Исследования выполнены на солидных моделях опухолевого роста мышей: эпидермоидной карциноме легкого Lewis (LLC) и меланоме В16. В опытах использованы 2-10-й пассажи in vivo. Солидные формы LLC и В16 перевивали лабораторным животным по стандартным методикам [17]. При перевивке инокуляция опухолевых клеток проводилась подкожно в правую подмышечную область каждой мыши BDF1 по 50 мг опухолевой взвеси в среде 199 в разведении 1 : 10 (5 х 106 клеток). Лечение начинали через 48 ч после перевивки.
Исследуемые соединения. Использованные в работе соединения ЛХС нерастворимы в воде (рис. 3, табл. 1). Их растворяли в диметилсульфоксиде и разводили физиологическим раствором до 10 % концентрации диметилсульфоксида. Испытание проводили по схеме, применяемой для первичного исследования потенциальных противоопухолевых препаратов
Y
N
X
Рис. 3. Общая формула производных индолокарбазола Fig. 3. General formula of indolocarbazole derivatives
X
Оригинальные статьи
35
Таблица 1. Представленные к изучению N-гликозиды шдоло[2,3-а]шрроло[3,4-с]карбазолое Table 1. N-glycosides of indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazolespresented for the study
Название соединения Compound name X, y, Z Gly — углеводный остаток Gly-carbohydrate residue Шифр соединения Compound code
6-амино-12-(а^-арабино-пиранозил)индо-ло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион 6-amino-12-(a-L-arabino-pyranosil)indolo[2,3-a] pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7-dione X1 = X2 - H, Y - NH2, Z - H Арабиноза Arabinose ЛХС-1208 LCS-1208
6-[2-морфолиноэтил]-12-(а^-арабинопиранозил) индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион 6-[2-morpholinethyl]-12-(a-L-arabinopyranosil) indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7-dione Y - x1 = Х2 - H, CE[2CH2N(CH2)O4, Z - H Арабиноза Arabinose ЛХС-1054 LCS-1054
13-метил-12-(а^-арабинопиранозил)9-бром-ин-доло [2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион 13-methyl-12-(a-L-arabino-pyranosil)9-brome indolo[2,3-a] pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7-dione Х1 - Br, Х2 - H, Y - H, Z - CH3 Арабиноза Arabinose ЛХС-1007 LCS-1007
12-(а^-арабинопиранозил)индоло[2,3-а]пирро-ло[3,4-с]карбазол-5,7-дион 12-(a-L-arabinopyranosil)indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c] carbazole-5,7-dione Х1 = Х2 - H, Y -H, Z - H Арабиноза Arabinose ЛХС-1006 LCS-1006
6-(aцетилaмидо)-12-(a-L-aрaбинопирaнозил) индолоРЗ^пирроло^^-^карбазол^^-дион 6-(acetylamido)-12-(a-L-arabinopyranosil)indolo[2,3-a] pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7-dione Y Х1 = Х2 - H, - NHCOCH2CH3, Z - H Арабиноза Arabinose ЛХС-1254 LCS-1254
6-(2-диэтилaминоэтил)-12-(P-D-кcилопирaнозил) индоло[2,3-a]пирроло[3,4-c]кaрбaзол-5,7-дион 6-(2-diethylaminoethyl)-12-(p-D-xylopyranosil) indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7-dione Y - Х1 = Х2 - H, CH2CH2N(C2H5)2, Z -H Кстлоза Xylose ЛХС-1040 LCS-1040
13-метил-12-(P-D-кcилопирaнозил)индоло[2,3-a] пирроло[3,4-c]кaрбaзол-5,7-дион 13-methyl-12-(p-D-xylopyranosil)indolo[2,3-a] pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7-dione Х1 = Х2 - H, Y -H, Z - CH3 Кстлоза Xylose ЛХС-976 LCS-976
12-(P-D-кcилопирaнозил)индоло[2,3-a]пирро- ло[3,4-c]кaрбaзол-5,7-дион 12-(p-D - xylopyranosil)indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c] carbazole-5,7-dione Х1 = Х2 - H, Y -H, Z - H Кcилозa Xylose ЛХС-983 LCS-983
6-(2-диэтиламиноэтил)-12-(Р^-галактопирано- зил)индоло[2,3-a]пирроло[3,4-c]- карбазол-5,7-дион 6-(2- diethylaminoethyl)-12-(p-D-galactopyranosil)indolo [2,3-a] pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7-dione Y - Х1 = Х2 - H, CH2CH2N(C2H5)2, Z -H Галактоза Galactose ЛХС-1098 LCS-1098
12-(Р^-галактопиранозил)индоло[2,3-а]пирро-ло[3,4-^карбазол-5,7-дион 12-(p-D-galactopyranosil)indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c] carbazole-5,7-dione Х1 = Х2 - H, Y -H, Z - H Галактоза Galactose ЛХС-999 LCS-999
6-цианоэтиламино-12-(Р^-галактопирано- зил)-индоло[2,3-a]пирроло[3,4-c]- карбазол-5,7-дион 6-cyanoethylamino-12-(p-D-galactopyranosil)indolo[2,3-a] pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7-dione Y Х1 = Х2 - H, - NHCH2CH2CN, Z - H Галактоза Galactose ЛХС-1264 LCS-1264
12-(Р^-рибопиранозил)индоло[2,3-а]пирро-ло[3,4-c]кaрбaзол-5,7-дион 12-(p-D-ribopyranosil)indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7-dione Х1 = Х2- H, Y - H, Z - H Рибоза Ribose ЛХС-985 LCS-985
36
Оригинальные статьи
в широком диапазоне доз от 5 до 175 мг/кг в соответствующих концентрациях от 0,5 до 10 мг/мл при ежедневном внутрибрюшинном введении в течение 5 дней.
Оценка результатов. Противоопухолевый эффект соединений ЛХС оценивали по торможению роста опухолей и вычисляли по формуле:
ТРО = (Vk —Vo)/Vk х 100,
где ТРО — торможение роста опухолей (%); Vk и Vo — средний объем опухолей (мм3) в контрольной и опытной группах, который для каждой солидной опухоли определялся как произведение размеров 3 перпендикулярных диаметров опухолевого узла. Измерение объема опухолей LLC и B16 проводили на разных сроках после окончания лечения [18].
Показатели эффективности изучаемых соединений определяли в сравнении с контрольными группами животных без лечения.
При сравнительном исследовании связи «структура — активность» эффективными считали дозы соединений ЛХС, вызывающие торможение роста опухолей на 50 % после окончания лечения.
Оценка результатов. Статистический анализ данных проводили с использованием компьютерной
программы STATISTICA 6.0. Различия между сравниваемыми группами считались статистически достоверными приp <0,05.
Результаты исследований
Проведен анализ соединений ЛХС, одинаковых по структуре агликона и отличающихся углеводными (гликозидными) остатками, и соединений ЛХС, модифицированных по агликону, но с одинаковыми углеводными остатками.
В табл. 2 представлены эффективные дозы соединений ЛХС, подавляющие рост LLC и B16 на 50 %. Результаты скрининга позволили оценить противоопухолевое действие соединений ЛХС и провести анализ связи «структура — активность».
На моделях LLC и B16 соединения галактопира-нозил ЛХС-1098 и ксилопиранозил ЛХС-1040 с одинаковым агликоном (2-диэтиламиноэтильнаягруппа по имидному азоту) продемонстрировали эффективность в одинаковых суммарных дозах 125 мг/кг.
Изменения в структуре агликона (NH-группа в верхнем гетероцикле) приводили к изменениям противоопухолевых свойств галактопиранозила ЛХС-999, который в дозе 500 мг/ кг был активен только на модели LLC, а ксилопиранозил ЛХС-983
Таблица 2. Исследование связи «структура—активность» производных индолокарбазолов на солидных моделях опухолей мышей Table 2. Association between structure and activity of indolocarbazole derivatives in solid murine tumors
Шифр соединения
Опухолевые модели мышей
Суммарная доза*,
Галактоза Galactose ЛХС-1098 LCS-1098 LLC 125
В16 125
Ксилоза Xylose ЛХС-1040 LCS-1040 LLC 125
В16 125
Галактоза Galactose ЛХС-999 LCS-999 LLC 500
В16 б/эф** n/ef**
Ксилоза Xylose ЛХС-983 LCS-983 LLC б/эф** n/ef**
В16 50
Арабиноза ЛХС-1006 LLC 300
Arabinose LCS-1006 В16 300
Рибоза ЛХС-985 LLC 125
Ribose LCS-985 В16 125
Оригинальные статьи 37
Окончание табл. 2 End of table 2
Углеводный остаток, gly
Carbohydrate residue, gly
Шифр соединения ompound co
Галактоза Galactose
Ксилоза Xylose
Арабиноза Arabinose
опухолевые модели мышей
Суммарная доза*, мг/кг
ЛХС-1264 LCS-1264
ЛХС-976 LCS-976
ЛХС-1054 LCS-1054
ЛХС-1254 LCS-1254
ЛХС-1208 LCS-1208
ЛХС-1007 LCS-1007
*Эффективная доза, подавляющая рост опухоли на 50 %, **б/эф — без терапевтического эффекта во всех исследуемых дозах.
*Effective dose reducing tumor growth by 50 %, **n/ef — no therapeutic effect in all studied doses.
Model murine tumor Total dose, mg/kg
LLC б/эф** n/ef**
В16 250
LLC 125
В16 125
LLC 375
В16 375
LLC б/эф** n/ef**
В16 150
LLC 125
В16 125
LLC 200
В16 200
38 Оригинальные статьи
в дозе 50 мг/кг проявил эффективность только в от- с ДНК. Также отмечено, что при модификации угле-ношении В16. водной части молекулы меняется не только аффин-При сравнении противоопухолевых свойств со- ность к ДНК, но и способность к ингибированию единений ЛХС, имеющих одинаковый углеводный топоизомеразы I [3, 10, 12—14]. Это положение под-остаток (галактозу), но модифицированных по агли- тверждают результаты данного исследования. То есть, кону галактопиранозилов ЛХС-1098 (с 2-диэтиламино- замена атомов в верхнем гетероцикле по имидному этильной группой в агликоне), ЛХС-999 (с NH-группой азоту влияет на изменение противоопухолевой ак-в агликоне) и ЛХС-1264 (с цианоэтиламиногруппой тивности производных индолокарбазолов с различ-в агликоне) активность на солидных моделях LLC ными и одинаковыми углеводными остатками. Так, и В16 показал только ЛХС-1098. Полученные результаты арабинопиранозил ЛХС-1254 с ацетиламидогруппой свидетельствуют о том, что модификации в структу- в верхнем гетероцикле и ксилопиранозил ЛХС-983 ре агликона ведут к изменениям противоопухолевых с водородом у имидного азота проявили активность свойств рассмотренных соединений [10, 19]. только в отношении В16. Галактопиранозилы ЛХС-999 Анализируя данные о противоопухолевом дейст- с NH-группой в верхнем гетероцикле и ЛХС-1264 вии ксилопиранозилов ЛХС-1040, ЛХС-976 и ЛХС-983, с цианоэтиламиногруппой оказались неэффектив-которые также имеют одинаковый гликозидный оста- ными на моделях В16 и LLC соответственно. ток —ксилозу и отличаются структурой агликона, отме- В ходе анализа связи «структура—активность» чено, что на эффективность лечения LLC и В16 влияет из рассмотренных 12 N-гликозидов индоло[2,3-а] наличие 2-диэтиламиноэтильной группы у имидного пирроло[3,4-с]карбазолов активными на моделях LLC азота в агликоне ЛХС-1040 и СН3-группы в индоле и В16 оказались 8 производных. ЛХС-976. Отсутствие таковых групп в агликоне ЛХС-983 не приводило к противоопухолевому эффек- Заключение ту на LLC. Значит, на противоопухолевые свойства Разнообразие модификаций индолокарбазолов соединений, имеющих одинаковые гликозидные остат- позволило выявить зависимость их противоопухоле-ки, влияют заместители в агликоне. вых свойств от структуры и агликона, и гликозидного Следующую группу, представленную к рассмо- остатка. Однако для определения четкой взаимосвя-трению связи «структура — активность», составили зи «структура—активность» необходимо проведение производные индолокарбазолов с одинаковым агли- скрининга с большим количеством производных ин-коном, но модифицированные по гликозидному долокарбазолов, объединенных в определенные мо-остатку: галактопиранозил ЛХС-999, ксилопирано- дификационные группы. зил ЛХС-983, арабинопиранозил ЛХС-1006 и рибо- Результаты настоящего исследования показали, что пиранозил ЛХС-985. Установлено, что противоопу- модификации в структуре агликона приводят к из-холевый эффект соединений аналогичной структуры менениям противоопухолевых свойств индолокарба-зависит от природы гликозидного остатка [10, 16]. Так, золов, а именно: при исследовании противоопухолевого действия соеди- • замена атомов в верхнем гетероцикле оказывает нений на LLC и В16 активность показали ЛХС-1006 влияние на противоопухолевую активность соеди-и ЛХС-985. Отсутствие терапевтического эффекта нений ЛХС с разными гликозидными остатками; в отношении LLC наблюдали у ЛХС-983. Соединение • противоопухолевый эффект соединений ЛХС ЛХС-999 было неэффективным на меланоме В16. с одинаковым агликоном, но модифицирован-При изучении связи «структура—активность» было ных по гликозидному остатку, зависит от приро-продолжено сравнение противоопухолевых свойств ды гликозидного остатка; соединений ЛХС-1006, ЛХС-1054, ЛХС-1254, ЛХС-1208 • противоопухолевые свойства соединений ЛХС, и ЛХС-1007, содержащих в качестве гликозидного имеющих одинаковый гликозидный остаток, остатка арабинозу и отличающихся только структу- зависят от различных заместителей в структуре рой агликона. Воздействие на LLC и В16 показали агликона. все соединения, кроме ЛХС-1254 (с ацетиламидо- Экспериментально-практический материал, по-группой в агликоне), которое проявило активность лученный в ходе анализа связи «структура — актив-только в отношении В16. Следовательно, противо- ность» индолокарбазолов, открывает возможности опухолевые свойства индолокарбазолов, имеющих рациональной разработки из этого класса соедине-одинаковый гликозидный остаток, зависят от раз- ний новых противоопухолевых агентов. Сформули-личных заместителей в структуре их агликона. рованные положения о модификационных особен-Авторы многочисленных исследовательских ра- ностях в структуре производных индолокарбазолов бот установили, что верхний гетероцикл отвечает за могут быть использованы для создания более актив-связывание индолокарбазолов с топоизомеразами, ных соединений с высокой избирательностью дей-а углеводный остаток обеспечивает ковалентную связь ствия.
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ | RUSSiAN JOURNAL 0F BIOTHERAPY 2'2019 том 181 vol. 18
Оригинальные статьи
39
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Онкология: справочник практического врача. Под ред. И.В. Поддубной. М.: МЕДпресс-информ., 2009. 768 с. [Oncology: Referencepractitioner. Edn. I.V. Poddubnaya. M.: MEDpress-inform., 2009. 768 p. (In Russ.)].
2. Семенов А.А. Природные противоопухолевые соединения (структура и механизм действия). Новосибирск: Наука, 1979. 222 с. [Natural antitumor compounds (structure and mechanism of action). Novosibirsk: Nauka, 1979. 222 p. (In Russ.)].
3. Bailly C. Topoisomerase I poisons and suppressors as anticancer drugs. Curr Med Chem 2000;7(1):39-58.
4. Pereira E.R., Belin L., Sancelme M. et al. Structure-activity relationships in a series of substituted indolocarba-zoles: topoisomerase I and protein kinase C inhibition and antitumoral and antimicrobial properties. J Med Chem 1996;39(22):4471-7.
5. Pindur U., Kim Y.S., Mehrabani F. Advances in indolo[2,3-a]carbazole chemistry: design synthesis of protein kinase C and topoisomerase I inhibitors. Curr Med Chem 1999;6(1):29-69.
6. Deslandes S., Chassaing S., Delfourne E. Marine pyrrolocarbazoles and analogues: synthesis and kinase inhibition. Mar Drugs 2009;7(4):754-86.
DOI: 10.3390/md7040754.
7. Omura S., Ywai Y., Hirano A. et al. A new alkaloid AM-2282 of Strepto-myces origin. Taxonomy, fermentation, isolation and preliminary characterization. J Antibiot 1977;30(4):275-82.
8. Nettleton D.E., Doyle T.W., Krishnan B. et al. Isolation and structure of rebecca-mycin — a new antitumor antibiotic from nocardia aerocoligenes. Tetrahedron Lett 1985;26:4011-4. D0I.org/10.1016/ S0040-4039(00)89280-1.
9. Wada Y., Nagasaki H., Tokuda M. et al. Synthesis of N-protected stauro-
sporinones. J Org Chem 2007;72(6): 2008-14. DOI: 10.1021/jo062184r.
10. Prudhomme M. Biological Targets
of antitumor indolocarbazoles bearing a sugar moiety. Curr Med Chem AntiCancer Agents 2004;4(6):509-21.
11. Gescher A. Analogs of staurosporine: potential anticancer drugs? Gen Pharmacol 1998;31:721-8.
12. Zembower D.E., Zhang H., Lineswala J.P. et al. Indolocarbazole poisons of human topoisomerase I: regioisomeric analogues of ED-110. Bioorg Med Chem 1999;9:145-50.
13. Urasaki Y., Laco G., Takebayashi Y. et al. Use of camptothecin-resistant mammalian cell lines to evaluate the role of topoisomerase I in the antiproliferative activity of the indolocarbazole, NB-506 and its topoisomerase I binding site. Cancer Res 2001;61(2):504-8.
14. Ohkubo M., Kojiri K., Kondo H. et al. Synthesis and biological activities
of topoisomerase i inhibitors, 6-N-amino analogues of NB-506. Bioorg Med Chem Lett 1999;9(9):1219-24.
15. Preobrazhenskaya M.N., Korbukh I.A. The synthesis and reactions of pyrrole, pyrazole, triazole, indole, indazole and benzotriazole nucleosides and nucleotides. In: Chemistry of Nucleosides and Nucleotides. Ch. 3.
Ed. L.B. Townsend. New York, London: Plenum Press, 1993. Pp. 1-105.
16. Мельник С.Я. Синтез и изучение гликозидов, производных бисиндола и родственных индоло[2,3-а]карбазо-лов. Под ред. М.И Давыдова,
А.Ю. Барышникова Экспериментальная онкология на рубеже веков. М., 2003. С. 281-93. [Melnik S.Ya. Synthesis and study of glycosides, bisindole derivatives and related indolo[2,3-a]carbazoles. Ed. Davydov M.I., Baryshnikov A.Yu. Experimental oncology at the turn
of the century. Moscow, 2003. P. 281-93 (In Russ.)].
17. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР
и США. Под ред. З.П. Софьиной, А.Б. Сыркина (СССР), А. Голдина, А. Кляйна (США). М.: Медицина, 1980. 295 с. [Experimental evaluation ofanti-tumor drugsin the USSR and the USA. Ed. Z.P. Sofina, A.B. Syrkin (USSR), A. Goldin, A. Klein (USA), M.: Medicine, 1980:296 p. (In Russ.)].
18. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. Под ред. А.Н. Миронова, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильева и др. М.: Гриф и К, 2012;39:642-57. [Treshchalina H.M., Zhukova O.S., Gerasimova G.K. et al. Guidelines
for preclinical study of the antitumor activity of drugs. In the book: Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Part 1. Ed. A.N. Mironov, N.D. Bunyatyan, A.N. Vasil'yev et al. M.: Grief and K, 2012;39:642-57 (In Russ.)].
19. Голубева И.С., Яворская Н.П., Эктова Л.В. и др. Сравнение противоопухолевой активности производных индолокарбазола с углеводными остатками галактозой, арабинозой
и заместителями по имидному атому азота. Российский биотерапевтический журнал 2017;16(s1):23. [Golubeva I.S., Yavorskaya N.P., Ektova L.V. et al. Comparison of the antitumor activity of indolocarbazole derivatives with carbohydrate residues galactose, arabinose and substituents on the imide nitrogen atom. Rossiysky bioterapev-tichesky zhurnal = Russian Biotherapeutic Journal 2017;16(S):23 (In Russ.)].
ORCID авторов/ ORCID of authors
В.С. Покровский / V.S. Pokrovsky: https://orcid.org/0000-0003-4006-9320
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed wishout external funding.
Соблюдение правил биоэтики. Исследование выполнено в соответствии с этическими нормами обращения с животными, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для исследовательских и иных научных целей. Compliance with principles of bioethics. The study was performed in accordance with ethical principles adopted by the European Convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes.
Статья поступила: 28.02.2019. Принята в печать: 12.04.2019. Article reseived: 28.02.2019. Accepted for publication: 12.04.2019.
