Исследование особенностей строения комплексов 5-гидрокси-6-метилурацила с янтарной кислотой методами квантовой химии Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

Д. А. Чувашов \ Ю. Н. Чернышенко 2, А. Г. Мустафин 2, Р. Ф. Талипов 1

Исследование особенностей строения комплексов 5-гидрокси-6-метилурацила с янтарной кислотой методами квантовой химии

1 Башкирский государственный университет 450074, г. Уфа, ул. Фрунзе, 32; тел.: (347) 272-61-05 2 Институт органической химии УНЦ РАН 450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 71; тел.: (347) 235-60-66

Квантовохимическим моделированием в приближениях ИНР/3-2Ш(Ю и В3ЬУР/6-3ЮЫ,р) изучены особенности строения органических комплексов 5-гидрокси-6-метилурацила (ОМУ) с янтарной кислотой (ЯК) состава 1 : 1, 1 : 2 и 2 : 1 в газовой фазе. Показано, что наиболее выгодно образование между лигандами межмолекулярных водородных связей по амидному фрагменту N1-02-07. С точки зрения термодинамической предпочтительности наиболее вероятно образование комплексов ОМУ • ЯК состава 1 : 1. Судя по расчетным значениям свободных энергий Гиббса реакций, устойчивость рассмотренных супра-молекулярных ансамблей с увеличением температуры снижается.

Ключевые слова: комплексообразование, 5-гидрокси-6-метилурацил, янтарная кислота, свободные энергии Гиббса реакций, температурная зависимость, ОБТ-расчет.

Изучению кето-енольной таутомерии ура-цила и его производных, обладающих высокой биологической активностью, посвящено большое количество работ 1-9. Экспериментально

доказано, что дикето-форма 1а оксиметилура-цила (рис. 1) является доминирующей в газовой фазе 4-6. Кроме того, методом флуоресцентного возбуждения установлено 7, что имеются следовые количества таутомеров с еноль-ной формой.

Свойства молекул производных урацила образовывать ассоциаты в виде димеров, три-меров и т. д. обусловлены наличием в их составе центров распознавания — групп, способных к образованию нековалентной межмолекуляр-ной связи (водородной, донорно-акцепторной и т. п.). В молекуле янтарной кислоты таких центров два, а в оксиметилурациле 1 — не менее трех. В связи с этим между этими соединениями следует ожидать образования различных супрамолекулярных ассоциатов.

Целью данной работы явилось изучение квантовохимическими методами состава, структуры и температурной зависимости свободных энергий Гиббса реакции образования комплексных соединений между 5-гидро-кси-6-метилурацилом 1 и янтарной кислотой 2.

8 О---------------н 10

О

НО

N

А

Он

I

О

О н Он

СН3 НО^^^ХНз О^

Он

N

НО^^

трикетоформа 1Ь

Рис. 1. Таутомерные формы оксиметилурацила

I

Н

енольные формы 1е-^

ОН

ОН

СНз

О

А

ОН

^^"СН3

Дата поступления 20.02.07

Башкирский химический журнал. 2007. Том 14. №1

ОН

СНз

Методы проведения расчетов

Анализ строения конформеров оксиметилурацила, янтарной кислоты и их аддуктов осуществлялась в базисном наборе 3-2Ю(Ю методом ИНТ 10. Расчет термодинамических параметров наиболее выгодных равновес ных геометрических конфигураций изученных соединений проведен в приближении ВЗЬУР/Б-ЗЮЫ, р), достаточно точно описывающем комплексные соединения 11. Значения энергий нулевых колебаний и энтропий откалиброваны с учетом со-

12

ответствующего поправочного множителя 12.

н

/

о.

о

н

/

Расчеты проводились в программе РС СЛМЕББ версии 7.0 13 на базе СЛМЕББ (ИБ) 14.

Обсуждение результатов

Возможность образования и определение структуры комплексных соединений между гидроксиметилурацилом 1 и янтарной кислотой 2 рассмотрена с точки зрения влияния термодинамических факторов. Для этого первоначально методом КНР/3-2ЮЫ) найдены наиболее устойчивые равновесные геометрические конфигурации молекул 1—2 и их аддуктов 3—5 (рис. 1—5).

о

о

/

н

/

о

о

2а (0 кДж/моль)

о^° о-н °.

ч,Ао н-°

2Ь (5.5 кДж/моль) 2с (11.5 кДж/моль)

н

н

\

о о н

ХЛо

о

н

о

н

о

о

2а (11.7 кДж/моль) 2е (19.4 кДж/моль)

Рис. 2. Относительная устойчивость конформеров янтарной кислоты

нЧ

о^^ЧТ | I н Н

I :

о .о

о—н

.о

'сн,

о

н

о

3 а (0 кДж/моль)

о—н

о-

н

о

(К

о—н

О-

н И

'сн,

3Ь (9.7 кДж/моль)

о—н

3 с (12.4 кДж/моль)

3d (13.2 кДж/моль)

О-

н

о-

н

н

Рис. 3. Наиболее выгодные конформации комплекса 3 (состав ЯК: ОМУ = 1: 1)

I

н

O---H

3^ -O

HN4

O*^ N

! I

HH

I !

O

5

^CH3

H3C

O—H

4O

N. 2^ NH

^ з

з

HN 4

O^> in"

HH

I

OH

I

O

CH3

iT

OO

X / h"

O

4a (0 кДж/мoль)

H

OO

CH

CH3

hN'^K' %

H

a /O и \ i/e

Y / Г h

. oH

4b (iO.i кДж/мoль)

з

O^^ n'^ O O'' O

И 3 Ут

Л i\- CH3

H

I

Рис. 4. Наиболее выгодные конформации комплекса 4 (состав ЯК

VO S'kN

° -O И

Х^И

O

4c (20.3 кДж/мoль) ОМУ = 1: 2)

0

1

H

I

I

I

O

0 O

1 I I

H

O

I

H

O

H

O

i4>i5

hN- _

O^' ГЧ"6" CH3 з

і H

H 1

I I 5b (3.2 кДж/шль)

OO

O

^с'И

5c (7. i кДж/мoль)

Рис. 5. Наиболее выгодные конформации комплекса 5 (состав ЯК: ОМУ = 2: 1)

Судя по расчетным данным, молекула ок-симетилурацила имеет планарное строение, а пространственное положение гидроксигруп-пы при С-5 и карбонильного кислорода О-8 благоприятно для образования внутримолекулярной водородной связи с расстоянием между атомами О-8 и Н-10, равным 2.10 А и порядком связи 0.1.

Для решения поставленных задач первоначально проводили поиск равновесных геометрических конфигураций янтарной кислоты и ОМУ. Среди разнообразных таутомеров ОМУ наиболее устойчивой является дикето-форма 1а с внутримолекулярной водородной связью, что согласуется с известными расчет-

15

ными данными 15.

Для янтарной кислоты наиболее выгодной оказывается гош-конформация 2а со сближенными карбонильными атомами кислорода. Вторым по устойчивости является гош-кон-формер 2Ь с разницей полных энергий

5.5 кДж/моль, для которого характерно сближение карбонильного кислорода и гидроксила второй карбоксильной группы. Самая выгодная трансоидная конформация 2с на 11.5 кДж/моль менее предпочтительна, чем гош-конформер 2а.

Полученные наиболее устойчивые конформации молекул янтарной кислоты и ОМУ рассматривались как лиганды органических комплексов 3, 4 и 5 состава 1:1, 1:2 и 2:1 соответственно. Строение наиболее устойчивых равновесных конфигураций 3a, 4а и 5а приведено на рисунках 3—5. При этом для большинства рассмотренных аддуктов характерно планарное строение псевдоциклического фрагмента с двумя водородными связями. Интересно отметить, что для конформации За также характерно расположение в одной плоскости пиримидинового цикла и углеродного скелета двухосновной кислоты за исключением терминальной карбоксильной группы. Однако для

конформаций ассоциатов 4а и 5а наблюдается искажение планарности структуры двухосновной кислоты на 11о.

Вторая по устойчивости конформация 3Ь на 9.7 кДж/моль менее выгодна, чем 3а. Наиболее предпочтительные конформеры комплекса 3 с геометрическими конфигурациями янтарной кислоты 2Ь-2е также образуют водородные связи по амидному фрагменту N1-02-07, при этом разница полных энергий относительно 3а равна 3.4, 8.8, 12.5 и 12.6 кДж/моль соответственно. Следовательно, образование межмолекулярных связей по данному центру распознавания наиболее выгодно для комплекса 3.

Для конформера 3й характерно разрушение внутримолекулярной водородной связи между карбонильным кислородом при С-4 и ОН-группой. Кроме того, в отличие от большинства циклических фрагментов в других ас-социатах, планарность восьмичленного псевдоцикла между кислотой и азотистым основанием в данной конформации нарушена.

Судя по расчетным данным, для комплекса 4 термодинамически наиболее выгодна конформация 4а с водородными связями по амидному фрагменту N1-02-07 каждого остатка ОМУ, а разницы полных энергий конформе-ров 4Ь и 4с относительно 4а составляют 10.1 и 20.3 кДж/моль соответственно.

Обнаружено также, что в результате ассоциации по данному типу в комплексах 4а—с между гетероциклическими фрагментами ОМУ образуется гидрофобная полость диаметром 7—8 А .

Очевидно, что взаимодействие карбоксильной группы кислоты с амидным фрагментом Ш-С2-О7 молекулы ОМУ является энергетически наиболее выгодным, поскольку оно присутствует в самых устойчивых равновесных геометрических конфигурациях исследованных комплексов 3а—5а. Несмотря на наличие упоминавшейся ранее внутримолекулярной водородной связи, карбонильный кислород О-8 склонен участвовать в образовании устойчивых супрамолекулярных ассоциатов 5а и 5Ь. При этом для последнего конформера (на 3.2 кДж/моль менее устойчивого, чем 5 а) характерно разрушение внутримолекулярной и образование межмолекулярной водородной связи. В менее выгодной относительно конформера 5а (на 7.1 кДж/моль) конфигурации 5с атом кислорода О-7 образует две водородные связи с гидроксильными группами различных кислот.

С использованием приближения БЗЬУР/ 6-3ЮЫ, р) рассчитаны зависимости свободных

энергий Гиббса реакций образования рассмотренных супрамолекулярных ассоциатов различного состава от температуры. Судя по результатам расчетов свободных энергий Гиббса реакций (табл. 1) в газофазных условиях при 25 оС, для ОМИ чуть более предпочтительно образование комплекса с янтарной кислотой состава 2 : 1 (комплекс 5а) (—34 кДж/моль). Значения энергий Гиббса реакций образование комплексов 3а и 4а в этих условиях одинаковы и равны —30 кДж/моль.

Таблица 1

Термические зависимости свободных энергий Гиббса реакций образования комплексов, в приближении B3LYP/6-31G(d, p)

ДкО°, кДж/моль Температура

Комплекс 25 °С 50 °С 75 °С 100 °С

3а -30 -26 -22 -18

4а -30 -18 -6 6

5а -34 -23 -12 -1

Устойчивость рассмотренных комплексных соединений снижается с ростом температуры в различной степени. Так, расчетные значения свободных энергий Гиббса образования комплексов 3а, 4а и 5а при температуре 50 оС равны соответственно —26, —18 и —23 кДж/моль. При 100 оС указанные энергии Гиббса составляют —18, 6 и —1 кДж/моль соответственно. Очевидно, что при данной температуре для супрамолекулярных структур 4а и 5а наиболее вероятен распад на мономеры.

Выводы

На основании данных квантовохимических расчетов в газофазных условиях изучены устойчивости таутомеров 5-гидрокси-6-метил-урацила, конформеров янтарной кислоты и органических комплексов между ними состава 1 : 1, 1 : 2 и 2 : 1. Подтверждено, что наиболее устойчивой формой оксиметилурацила 1 является дикето-таутомер 1а. Для янтарной кислоты выгодна конформация со сближенными карбонильными атомами кислорода. Определены равновесные геометрические конфигурации ассоциатов ОМУ с дикарбоновой кислотой. Энергетически наиболее выгодным является взаимодействие карбоксильной группы кислоты с амидным фрагментом Ш-С2-О7 молекулы ОМУ.

Сравнением расчетных значений свободных энергий Гиббса реакций комплексообразо-вания установлено, что при 25 оС в газовой фазе между гидроксиметилурацилом и указанной органической кислотой термодинамически

равновероятно образование аддуктов состава 1 : 1, 1 : 2 и 2 : 1. С ростом температуры их устойчивость снижается, и наиболее термостабильным оказывается комплекс ОМУ • ЯК состава 1 : 1.

Литература

1. Sayle T. X. T., Goodfellow J. M. // J. Chem. Soc. Faraday Trans.— 1996.— V. 92.— P. 1353.

2. Kwiatkowski J. S., Pullman B. // Adv.

Heterocycl. Chem.— 1975.— V. 18.— P. 199.

3. Katrizky A. R., Lagowski J. M. // Adv.

Heterocycl. Chem.— 1963.— V. 1.— P. 357.

4. Elguero J., Marzin C., Katritzky A. R., Linda P.

The tautomerism of heterocycles.— London:

Academic Press, 1976.

5. Beak P., White J. M. // J. Am. Chem. Soc.— 1982.—V. 104.- P. 7073.

6. Tsuchiya Y., Tamura T. et al // J. Phys. Chem.-1988.- V. 92.- P. 1760.

7. Bodor N., Michael J. S. et al // J. Am. Chem. Soc.- 1970.- V. 92.- P. 2929.

8. Leszczansky J. // J. Phys. Chem.- 1992. — V. 96.- P. 1649.

9. Marino T., Russo N., Toscano M. // Int. J. Quant. Chem.- 1997.-V. 62.- P. 489.

10. Jensen F. Introduction to Computational Chemistry.- Wiley: New York, 2001.

11. Koch W., Holthausen M. C. A Chemist’s Guide to Density Functional Theory.- Wiley-VCH: Verlag, 2001.

12. Scott A. P., Radom L. // J. Phys. Chem.-1996.- V. 100.- P. 16502.

13. Granovsky A. A., http://classic.chem.msu.su/ gran/gamess/index.html

14. Schmidt M. W., Baldridge K. K., Boatz J. A., Elbert S. T., Gordon M. S., Jensen J. J., Koseki S., Matsunaga N., Nguyen K. A., Su S., Windus T., Dupuis M., Montgomery J. A. // J. Comput. Chem.- 1993.- V. 14.- P. 1347.

15. Иванов С. П., Хурсан С. Л. // ЖФХ.- 2004.-Т. 78, № 6.- С. 1098.