CC BY
66
УДК 547.854.4
С. П. Иванов (к.х.н., с.н.с.)1, Т. И. Лукманов (студ.)2, Э. М. Хамитов (к.х.н., асс.)2, О. В. Закирьянова (асп.)3, С. Л. Хурсан4 (д.х.н., проф., гл. н.с.)
Теоретическое исследование относительной устойчивости кетоенольных таутомеров 5-аминоурацила
Институт органической химии Уфимского научного центра Российской Академии наук, 1 лаборатория физико-химических методов анализа, 3лаборатория координационной химии 4лаборатория химической кинетики 450054, г. Уфа, пр. Октября, 71, тел. (347)2356096, 2355400, 2921419, e-mail: ivanov_sp@anrb.ru, KhursanSL@gmail.com
2Башкирский государственный университет, кафедра физической химии и химической экологии 450054, г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32, тел. (347)2736727, e-mail: tirael19@gmail.com, khamitovem@gmail.com
S. P. Ivanov1, T. I. Lukmanov2, E. M. Khamitov2, O. V. Zakirjanova1, S. L. Khursan1
Theoretical investigation of relative stability keto-enol tautomers
of 5-aminouracil
1 Institute of Organic Chemistry of Ufa Scientific Centre of Russian Academy of Sciences 71, Oktyabrya Pr, 450054 Ufa, Russia; ph. (347)2356096, 2355400, 2921419, e-mail: ivanov_sp@anrb.ru, KhursanSL@gmail.com 2Bashkir State University
32, Zaki Validi str., 450074, Ufa, Russia; рh. (347)2736727, e-mail: tirael19@gmail.com, khamitovem@gmail.com
Рассчитаны относительные энергии для 13 тау-томерных конформеров 5-аминоурацила в газовой фазе (G3MP2B3) и с учетом неспецифической сольватации (PBE0/copVDZ, COSMO) в воде. Показано, что наиболее устойчивой формой является дикето-таутомер.
Ключевые слова: 5-аминоурацил; квантово-химические расчеты; таутомерия.
Интерес к таутомерии азотистых оснований нуклеиновых кислот обусловлен возможностью участия их редких форм в спонтанных мутациях при репликации ДНК 1'2. Так, в частности, для производных урацила теоретически возможны шесть таутомеров (рис.1): один дикето (а); четыре кето-енольных (б—д) и один диенольный (е) 3-5.
Поскольку экспериментальное изучение минорных таутомеров затруднительно, прибегают к квантово-химическим исследованиям. Обычно конечной целью расчетов таутомер-ных форм является не только определение наиболее стабильной структуры, но и получение ряда устойчивости всех возможных тауто-меров. При этом квантово-химические расчеты проводятся не только в приближении модели идеального газа, но и моделируются системы,
Дата поступления 28.12.09
Both relative energy for 13 tautomeric conformers of 5-aminouracil in gas phase (G3MP2B3) and energies for nonspecific solvatation (PBE0/co-pVDZ, COSMO) in water solution were calculated. It is shown that the most stable tautomer is diketo-tautomer.
Key words: 5-aminouracil; quantum-chemical calculations; tautomerism.
учитывающие специфическое и неспецифическое влияние растворителя на исследуемые молекулы. По результатам расчетов очевидно что учет сольватации необходим, так как последняя оказывает большое влияние на стабильность таутомеров, по сравнению с рядом устойчивости, полученным для газовой фазы.
В данной работе рассчитаны относительные энергии для всех возможных таутомерных конформеров 5-аминоурацила как в газовой фазе, так и с учетом неспецифической гидратации.
Методика расчетов
Расчеты геометрических параметров исследуемых соединений, а также их энергетические характеристики проводили с помощью квантово-химических программ ORCA 7 и Gaussian 8.
а)
O
H
O N
I
H
Ri
б)
H
O
N
JL
HO N
Ri
HO
N
AJ
г)
Д)
OH
OH
хУ
H
ON I
H
N
л
ON
Ri
е)
OH
N
HO N
Ri= H - урацил; CH3 - тимин; NH2 - 5-аминоурацил
Рис.1. Возможные таутомеры 5-замещенных урацилов
Для оценки ряда устойчивости таутомер-ных форм 5-аминоурацила, а также в качестве эталонного метода использовали композитный метод семейства Gaussian G3MP2B3 9, ввиду высокой надежности данного подхода к расчету как геометрических, так и термодинамических характеристик при его сравнительно невысокой ресурсоемкости.
Однако метод G3MP2B3 не позволяет учесть неспецифическую сольватацию исследуемого соединения. Для этого использовали гибридный функционал PBE0 10 совместно с корреляционно-согласованным базисным набором двойного расщепления ccpVDZ 11 в рамках модели поляризованного континуума COSMO 12. Вычисленную таким образом энергию сольватации (Esoiv) прибавляли к ° газофазной энтальпии таутомера Hгф (G3MP2B3) + Esoiv и получали энергетическую характеристику (энтальпию) данного таутомера 5-аминоурацила в водном растворе. Относительные энергии таутомеров рассчитывали как разницу абсолютных энтальпий данного таутомера (x) и наиболее стабильного та-утомера A:
AE (x) = H ;8( x) - H ;8( A)
Визуализацию и первичную обработку результатов расчета осуществляли с помощью программы Chemcraft 13.
Результаты и обсуждение
В данной работе рассмотрено 13 конфор-меров 5-аминоурацила (рис. 2). На основании результатов расчета композитным методом
G3MP2B3 установлено, что наиболее устойчивой формой как в газовой, так и в водной фазе является дикето-таутомер А (табл. 1). Следующим в ряду относительной устойчивости является таутомерный конформер Вг, энтальпия которого больше на 33.9 кДж/моль. Если при составлении ряда устойчивости использовать энергетически наиболее выгодные конформе-ры для каждого таутомера, то ряд устойчивости для газовой фазы будет выглядеть следующим образом: А>B>F>D>C>E. Аналогичный ряд для таутомеров 5-аминоурацила был получен ранее 14. Использование менее затратного приближения (PBE0/ccpVDZ) в целом воспроизводит ряд устойчивости таутомеров 5-аминоурацила, хотя относительные энергии енольных таутомеров завышены по сравнению со значениями эталонного метода (максимально до 15 кДж/моль).
При учете неспецифической сольватации наблюдаются серьезные изменения в ряду устойчивости по сравнению с расчетами для газовой фазы: увеличиваются относительные энергии таутомеров В и F на 14.2 и 17.6 кДж/моль (табл. 1), соответственно. При этом уменьшение относительной устойчивости для тауто-меров С и D более существенно — 24.5 и 26.0 кДж/моль, соответственно. Учет влияния среды приводит к следующему (рис. 3) ряду устойчивости таутомеров 5-аминоураци-ла: A>D>C>B>F>E. Данные изменения обусловлены энергиями сольватации, которые заметно ниже у таутомеров С, D и Е. В частности, сольватация таутомера С более чем на 60 кДж/моль эффективнее сольватации та-утомера А. Ранее на примере 5-гидрокси-6-ме-тилурацила 6 было показано, что при переходе
о
н
•к
ад
о^к
I
н
А
н
о
н
н
Б/
о
Н
■к
КН2
н
Бг
о
•к
кн2
н
.л
о ^ н н
с/
н
о
N
кн2
I
н
о
■к
о^к нн
сг
кн2
н
н
о
н
к
кн2
н
о
к
кн2
^ ^ н н
Б/
о
/
н
н
к
кн2
ж
ок
н
Бг
Е/
Ег
н
о
кн2
нк окн
о
н
к
Л
кн2
н о к н
н
к
Л
о
кн2
о н \
н
¥/г
¥г/
о
н
к
кн2
окн \
н
Ггг
Рис.2. Изученные конформеры 5-аминоурацила
Таблица 1
Относительная устойчивость (AE, кДж/моль) таутомеров 5-аминоурацила в газовой фазе и с учетом неспецифической сольватации (COSMO) в воде
п/п Конформация таутомера G3MP2B3 B3LYP/6-311++G(3df, pd) [7] PBE0to-pVDZ Энергия сольватации (Esolv) G3MP2B3 + COSMO
1 A 0.0 0.0 0.0 -78.1 0.0
2 Bl 65.4 - 76.6 -90.0 53.5
3 Br 33.9 40.0 41.0 -63.9 48.1
4 Cl 59.1 64.1 68.8 -98.7 38.5
5 Cr 97.5 - 112.5 -140.1 35.5
6 Dl 56.9 61.3 65.7 -97.7 37.3
7 Dr 69.3 - 76.2 -116.6 30.8
8 El 113.8 - 125.6 -124.7 67.2
9 Er 80.4 85.2 81.7 -93.9 64.6
10 Fll 50.6 - 64.6 -65.2 63.5
11 Flr 57.6 - 67.0 -64.8 70.9
12 Frl 45.9 58.4 59.2 -59.2 64.8
13 Frr 57.8 - 67.4 -67.3 68.6
ДЕ, кДж/моль 9080706050-40-f 30 20 Н 10 0
□ иповая фаза
□ вода
И I I I г
A B C D Е F Таутомеры
Рис. 3. Сравнительная диаграмма относительной устойчивости таутомеров 5-аминоурацила в газовой фазе (G3MP2B3) и с учетом неспецифической сольватации (G3MP2B3 + COSMO) в воде
от газовой фазы к растворителю наблюдается значительное уменьшение относительных энергий минорных таутомеров. По всей видимости, растворение урацилов в различных растворителях, в частности, в воде, может приводить к смещению таутомерного равновесия от дикето-формы, которая имеет место в твердых веществах, к енольным таутомерам.
На рис. 4 приводятся величины длин связей (в А ) и валентных углов (в градусах) таутомеров 5-аминоурацила. Наблюдается слабое
внутримолекулярное взаимодействие между атомами водорода аминогруппы и кислородом карбонильной (таутомеры А, В, С) или гидро-ксильной Ш, F) группы четвертого углеродного атома пиримидинового кольца. Большая устойчивость таутомера Er по сравнению с E/ более чем на 20 кДж/моль объясняется, видимо, наличием водородной связи между атомом азота аминогруппы и атомом водорода гидроксильной группы при четвертом углеродном атоме.
Рис. 4. Геометрические характеристики таутомеров, полученные методом PBE0/cc-pVDZ с учетом влияния воды как поляризованной изотропной среды (COSMO)
Таким образом, установлен ряд относительной устойчивости для 13 таутомерных конформеров 5-аминоурацила в газовой фазе и в водном растворе с учетом влияния растворителя как поляризованного континуума. Показано, что, хотя растворитель оказывает существенное влияние на устойчивость тауто-меров, однако и в газовой, и водной фазах наиболее стабильным остается дикето-таутомер 5-аминоурацила (примерно на 30 кДж/моль по сравнению с энергией самого устойчивого енольного таутомера).
Литература
1. Topal M. D., Fresco J. R. // Nature.- 1976.— V. 263.— P. 285.
2. Watson J. D., Crick F. H. C. // Nature.— 1953.— V. 171, № 4361.— P.964.
3. Kryachko E. S., Nguyen M. T., Zeegers-Huys-ken T. // J.Phys.Chem.A.— 2001.— V. 105, №8.— P.1288.
4. Markova N., Enchev V., Timtcheva I. // J.Phys.Chem. A.— 2005.— V.109, № 9.— P.1981.
5. Иванов С. П., Хурсан С. Л. // ЖФХ.— 2004.— Т. 78, № 7.— С. 1283.
6. Даутова И. Ф., Иванов С. П., Хурсан С. Л. // ЖСХ.— 2009.— Т. 50, № 6.— С. 1155.
7. Neese, F. ORCA — an ab initio, Density Functional and Semiempirical program package, Version 2.6. University of Bonn, 2008.
8. Gaussian 03, Revision B. J, Frisch M. J., Trucks G. W., Schlegel H. B., Scuseria G. E.,
Robb M. A., Cheeseman J. R., Montgomery J. A., Vreven Jr., T., Kudin K. N., Burant J. C., Millam J. M., Iyengar S. S., Tomasi J., Barone V., Mennucci B., Cossi M., Scalmani G., Rega N., Petersson G. A., Nakatsuji H., Hada M., Ehara M., Toyota K., Fukuda R., Hasegawa J., Ishida M., Nakajima T., Honda Y., Kitao O., Nakai H., Klene M., Li X., Knox J. E., Hratchian H. P., Cross J. B., Adamo C., Jaramillo J., Gomperts R., Stratmann R.E., Yazyev O., Austin A.J., Cammi R., Pomelli C., Ochterski J. W., Ayala P. Y., Morokuma K., Voth G. A., Salvador P., Dannenberg J. J., Zakrzewski V. G., Dapprich S., Daniels A. D., Strain M. C., Farkas O., Malick D. K., Rabuck A. D., Raghavachari K., Foresman J. B., Ortiz J. V., Cui Q., Baboul A. G., Clifford S., Cioslowski J., Stefanov B. B., Liu G., Liashenko A., Piskorz P., Komaromi I., Martin R. L., Fox D. J., Keith T., Al-Laham M. A., Peng C. Y., Nanayakkara A., Challacombe M., Gill P.M.W., Johnson B., Chen W., Wong M. W., Gonzalez C., Pople J. A., Gaussian, Inc., Pittsburgh P. A, 2003.
9. Baboul A. G., Curtiss L. A., Redfern P. C., Raghavachari K. // J. Chem. Phys.— 1999.-V. 110.- P. 7650.
10. Perdew J. P., Burke K., Ernzerhof M. // Phys.Rev.Lett.- 1997.- V. 78.- P. 1396.
11. Woon D. E., Dunning T. H. // J. Chem. Phys.-1993.- V. 98.- P.1358.
12. Eckert F., Klamt A. // AIChE J.- 2002.-V. 48.- P.369.
13. http://www.chemcraftprog.org.
14. Alcolea Palafox M., Tardajos G., Guerrero-Martinez A., Rastogi V. K., Mishra D., Ojha S. P., Kiefer W. // Chem.Phys.- 2007.- V.340.-P. 17.
