CC BY
23
6. Cox I. D., Hann C. M., Kaski J. C. Low dose imipramine improves chest pain but not quality of life in patients with angina and normal coronary angiograms. Eur. Heart. J., 1998, vol. 19, no. 2, pp. 250-254.
7. Dagogo-Jack S., Fanelli C., Paramore D., Brothers J., Landt M. Plasma leptin and insulin relationships in obese and non-obese humans. Diabetes, 1998. vol. 45, no. 5. pp. 695-698.
8. Dobrin P. B., Schwarcz T. H., Baker W. H. Mechanisms of arterial and aneurysmal tortuosity. Surgery, 1988, vol. 104, no. 3, pp. 568-571.
9. Eriksson B. E., Tyni-Lennè R., Svedenhag J., Hallin R., Jensen-Urstad K., Jensen-Urstad M., Bergman K., Selvén C. Physical training in syndrome X: physical training counteracts deconditioning and pain in Syndrome X. J. Am. Coll. Cardiol, 2000, vol. 36, no. 5, pp. 1619-1625.
10. Groves S. S., Jain A. C., Warden B. E., Gharib W., Beto R. J. 2nd. Severe coronary tortuosity and the relationship to significant coronary artery disease. W. V. Med. J., 2009, vol. 105, no. 4, pp. 14-17.
11. Jakob M., Spasojevic D., Krogmann O. N., Wiher H., Hug R., Hess O. M. Tortuosity of coronary arteries in chronic pressure and volume overload. Cathet. Cardiovasc. Diagn, 1996, vol. 38, no. 1, pp. 25-31.
12. Kaski J. C, Valenzuela Garcia L. F. Therapeutic options for the management of patients with cardiac syndrome X. Eur. Heart J., 2001, vol. 22, no. 4, pp. 283-293.
13. Kaski J. C. Pathophysiology and management of patients with chest pain and normal coronary arteriograms (cardiac syndrome X). Circulation, 2004, vol. 109, no. 5, pp. 568-572.
14. Wallace A. M., McMahon A. D., Packard C. J., Kelly A., Shepherd J., Gaw A., Sattar N. Plasma leptin and the risk of cardiovascular disease in the west of Scotland coronary prevention study (WOSCOPS). Circulation, 2001, vol. 104, no. 25, pp. 3052-3056.
15. Maruyama I., Nakata M., Yamaji K. Effect of leptin in platelet and endothelial cells. Obesity and arterial thrombosis. Ann NY Acad. Sci., 2000, vol. 902, pp. 315-319.
16. Nelson D. L., Cox M. M. Lehninger principles of Biochemistry. New York, W.H. Freeman, 2008, 1158 p.
17. Potts S. G., Bass C. Chest pain and normal coronary arteries: psychological aspects. In Angina pectoris and normal coronary arteries: syndrome X. Ed. J. C. Kaski. US, Kluwer Academic Publishers, Springer, 1999, pp. 13-32.
18. Roqué M., Heras M., Roig E., Masotti M., Rigol M., Betriu A., Balasch J., Sanz G. Short-term effect of transdermal estrogen replacement therapy on coronary vascular reactivity in postmenopausal women with angina pectoris and normal coronary angiograms. J. Am. Coll. Cardiol., 1998, vol. 31, no. 1, pp. 139-143.
19. Rosen S. D. Hearts and minds: psychological factors and the chest pain of cardiac syndrome X. Eur. Heart J., 2004, vol. 25, no. 19, pp. 1672-1674.
20. Yoshio H., Shimizu M., Kita Y., Ino H., Kaku B., Taki J., Takeda R. Effects of short-term aminophylline administration on cardiac functional reserve in patients with syndrome X. J Am Coll Cardiol, 1995, vol. 25, no. 7, pp. 1547-1551.
21. Zegers E. S., Meursing B. T., Zegers E. B., Oude Ophuis A. J. Coronary tortuosity: a long and winding road. Neth. Heart J., 2007, vol. 15, no. 5, pp. 191-195.
УДК 577.161.3:615.272 14.03.00 - Медико-биологические науки
© Jl.К. Хужахметова, Л.Г. Сентюрова, 2015
ИССЛЕДОВАНИЕ ОКИСЛИТЕЛЬНОЙ МОДИФИКАЦИИ БЕЛКОВ У СТРЕССИРОВАННЫХ СТАРЫХ КРЫС ПРИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ
Хужахметова Лилия Кямилевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры биологии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Астрахань, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-53-25, e-mail: lika.huzhahmetowa@yandex.ru.
Сентюрова Людмила Георгиевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой биологии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Астрахань, Россия, 414000 г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-53-25, e-mail: sentlj2012@yandex.ru.
В работе представлены результаты, отражающие динамику свободнорадикальных процессов окислительной модификации белков в плазме крови при стрессогенном воздействии и на фоне применения а-токоферола, циклоферона и их комбинации у старых крыс. При стрессе действие а-токоферола привело к снижению по сравнению с группой «стресс» альдегидцинитрофенилгидразонов основного характера. В условиях покоя и особенно в условиях стресса циклоферон в сочетании с а-токоферолом оказал протективное действие и усилил антиоксидантный эффект а-токоферола.
Ключевые слова: а-токоферол, циклоферон, окислительная модификация белков, антиоксидант, стресс, старые крысы.
STUDY OF OXIDATIVE MODIFICATION OF PROTEINS IN STRESSED OLD RATS WITH PHARMACOLOGICAL CORRECTION
Khuzhakhmetova Liliya Kyamilevna, Cand. Sci. (Med ), Associate Professor, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-53-25, e-mail: lika.huzhahmetowa@yandex.ru.
Sentyurova Lyudmila Georgievna, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-53-25, e-mail: sentlj2012@yandex.ru.
The study presents the dynamics of free radical processes of oxidative modification of proteins in plasma during stress exposure and pharmacological correction (the introduction of a-tocopherol, cycloferon) in aged rats. During stress, the action of a-tocopherol resulted in a decrease compared with the «stress» of aldehyddehydrogenase main character. At rest, and especially under stress cycloferon in combination with a-tocopherol exerted a protective effect and increased the antioxidant effect of a-tocopherol.
Key words: a-tocopherol, cycloferon, oxidative modification of proteins, antioxidant, stress, old rats.
Введение. Одним из ключевых компонентов стрессорных повреждений, приводящих к интенсивной выработке свободнорадикальных продуктов, является активация окислительной модификации белков и липидов [4, 9, 11, 13]. Воздействие активных форм кислорода на белки биомембран приводит к их инактивации, повышению чувствительности к эндогенному разрушению и, как следствие, усилению апоптоз-специфических процессов, более выражено проявляющихся в ходе возрастной инволюции [3]. Многочисленные исследования подчеркнули значимость изучения свободнорадикальных процессов и разработки различных путей их коррекции. Так, научной школой профессора Д.Л. Теплого ведутся многолетние активные научные исследования по изучению механизмов действия известного антиоксидантного средства - a-токоферола. Доказано, что a-токоферол обладает полифункциональным действием: участвует в антиоксидантной защите липопротеинов сыворотки крови, стабилизирует структуру клеточных мембран, разрушает большинство активных метаболитов кислорода, а также обладает антиапоптозным действием [5, 8, 10].
Важное значение в регуляции процессов апоптоза, в частности, индуцированного действием стрессогенных факторов, играют цитокины - универсальные регуляторы жизненного цикла клеток, контролирующие процессы дифференцировки, пролиферации и функциональной активации последних. Как известно, к одной из групп цитокинов относятся интерфероны. Сегодня в экспериментальной и клинической медицине активно применяются как их генно-инженерные аналоги, так и индукторы их синтеза. К последним относится циклоферон, индуцирующий синтез эндогенного a-интерферона. Доказано также, что иммунорегуляторные свойства циклоферона опосредуются и через активацию у-интерферона. При этом отмечено, что препарат воздействует на иммунный статус организма, нормализуя выработку интерферона как при иммунодефицитном, так и при аутоиммунном состояниях, что имеет важное значение при стресс-индуцированном иммунном дисбалансе, усугубляющем развитие окислительного стресса [1, 7, 12, 14]. Принимая во внимание вышесказанное, изучение влияния иммунотропных препаратов, в частности, индукторов синтеза интерферонов, в том числе и в сочетании с известными антиоксидантами, на различные проявления стресс-реакции весьма актуальны.
Цель: изучить динамику свободнорадикальных процессов окислительной модификации белков (ОМБ) в плазме крови в покое, при иммобилизационном стрессогенном воздействии, а также при фармакологической коррекции a-токоферола ацетатом, циклофероном и их комбинировании у старых крыс.
Материалы и методы исследования. Эксперимент был проведен на 64 белых беспородных старых крысах-самцах (30 мес.), имеющих среднюю массу 352 г. Животных содержали в стандартных условиях вивария при естественном световом освещении и свободном доступе к воде и пище. Все работы с лабораторными крысами проводили в соответствии с принципами биоэтики, согласно принципам гуманного отношения к животным и правилам лабораторной практики (Правила лабораторной практики в РФ, 2010) [6].
Лабораторных животных разделили на 8 групп по 8 особей в каждой:
1) интактные крысы (контроль);
2) крысы, получавшие 10 % масляный раствор а-токоферола ацетата (НИЖФАРМ, Россия), per os, в течение 2 недель (0,5 мг на 100 г массы тела);
3) крысы, получавшие циклоферон (Полисан, Россия) per os, в течение 2 недель (1,19 мг на 100 г массы тела);
4) крысы, получавшие совместно 10 % масляный раствор а-токоферола ацетата (0,5 мг на 100 г) и циклоферон (1,19 мг на 100 г массы тела), per os, в течение 2 недель;
5) крысы, подвергшиеся иммобилизационному стрессу в пластиковых цилиндрах по 1 часу в день в течение 2 недель;
6) стрессированные крысы, получавшие предварительно 10 % масляный раствор а-токоферола ацетата в тех же дозах в течение 2 недель;
7) стрессированные крысы, получавшие предварительно циклоферон в тех же дозах в течение
2 недель;
8) стрессированные крысы, получавшие предварительно 10 % масляный раствор а-токоферола ацетата и циклоферон тех же дозах в течение 2 недель.
Выведение животных из эксперимента проводили методом быстрой декапитации через сутки после окончания воздействия. Определение уровня модификационных белков в плазме крови производили по методу Е.Е. Дубининой и соавторов (1995) [2]. В пробы с 0,1 мл плазмы для осаждения белков добавляли 1 мл 20 % трихлоруксусной кислоты, к осажденным белкам добавляли 1 мл ОДМ 2,4 - динитрофенилгидразин (2,4-ДФГ), приготовленного на 2М НС1 для окрашивания продуктов ОМБ. В контрольную пробу вместо 2,4-ДФГ вводили равный объем 2М НС1. Реакция проходила в течение 1 часа при комнатной температуре. После появления окраски пробы центрифугировали при
3 000 об/мин в течение 15 мин. Осадок промывали 3 раза раствором этанол-этилацетат (1 : 1) для экстракции липидов, после чего подсушивали и растворяли в 2,5 мл 8М раствора мочевины в водяной бане в течение 15 мин. Продукты, образующиеся в результате окисления, количественно реагируют с 2,4-ДФГ с образованием 2,4-динитрофенилгидразонов, оптическую плотность которых регистрировали на спектрофотометре СФ-46 (ОАО «ЛОМО», Россия) при следующих длинах волн: 356, 370, 430 и 530 нм. Степень ОМБ выражали в единицах оптической плотности, отнесенных на 1 мл плазмы.
Полученные экспериментальные данные обработаны с использованием пакета статистического анализа Microsoft Excel 7.0. (StatSoft, Russia). Сравнение средних показателей производили с помощью стандартных методов вариационной статистики (t-критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони для множественных сравнений). Различия в показателях считались статистически значимыми при уровне р < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение. По результатам проведенной работы в плазме экспериментальных групп животных выявлено окисление белков, которые прореагировали с 2,4-динитрофенилгидразинами (табл.).
Таблица
Показатели окислительной модификации белков. Старые животные, 30 месяцев (крысы самцы)
Опытные Спектрофотометрия соединений
группы Альдегиддинит- Кетондинитрофе- Кетондинитро- Альдегиддинит-
рофенилгидразоны нилгидразоны фенилгидразоны рофенилгидразоны
нейтрального нейтрального основного основного
характера характера характера характера
1 2 3 4 5 6
1 Контроль 0,86 ± 0,06 0,65 ± 0,07 0,43 ± 0,08 0,12 ±0,009
2 а-токоферола ацетат 0,55 ±0,04*** 0,58 ±0,08* 0,39 ±0,06* 0,08 ±0,008***
3 Циклоферон 0,58 ±0,09*** 0,63 ±0,05* 0,37 ±0,05* 0,08 ±0,012***
4 Токоферол + Циклоферон 0,52 ±0,06*** 0,62 ± 0,08* 0,22 ± 0,04** 0,07 ±0,011***
5 Стресс 1,88 ±0,11*** 1,86 ±0,15*** 1,09 ±0,08*** 0,21 ±0,013***
6 Стресс + а-токоферола ацетат 1,24 ± 0,09***,иии 0,78 ± 0,09***,иии 0,75 ± 0,06*,иии 0,11 ± 0,009иии
1 2 3 4 5 6
7 Стресс + 1 31 ± 0 ю***иии 0,98 ± 0,08***,иии 0,82 ± 0,09***,ии 0,14 ± 0,013иии
Циклоферон
8 Стресс + 1,14 ± 0,11*,иии 0,75 ± 0,09***,иии 0,45 ± 0,07иии 0,09 ±0,011***,иии
а-токоферола
ацетат +
Циклоферон
Примечание: статистическая значимость различий показателей по сравнению с контролем: * —р < 0,05; ** - р < 0,01; *** —р < 0,001; статистическая значимость различий показателей по сравнению с группой «Стресс»: °-р < 0,05; 00-р < 0,01; 000-р < 0,001
В соответствии с данными таблицы, у крыс, находящихся в покое, а-токоферола ацетат приводит к достоверному снижению в плазме крови количества альдегиддинитрофенилгидразонов нейтрального характера на 37 % (р < 0,001) и основного характера - на 33 % (р < 0,001). Циклоферон также снижает данные показатели на 32,6 % (р < 0,001) и на 33 % (р < 0,001), соответственно. Выраженность снижения показателей альдегиддинитрофенилгидразонов нейтрального характера на 39,5 % (р < 0,001), основного характера на 42 % (р < 0,001) и кетондинитрофенилгидразонов нейтрального характера на 49 % (р < 0,05) наблюдали у 30-месячных крыс при действии а-токоферола ацетата в сочетании с циклофероном. Уровень процессов свободнорадикального окисления при иммобилизационном стрессе у старых крыс значительно повысился: кетондинитрофенил-гидразоны нейтрального характера повысились на 186 % (р < 0,001), основного характера - на 153 % (р < 0,001), а альдегиддинитрофенилгидразоны нейтрального характера - на 118 % (р < 0,001).
При стрессе действие а-токоферола ацетата привело к снижению по сравнению с группой «стресс» альдегиддинитрофенилгидразонов основного характера у старых крыс на 47,6 % (р < 0,001). Кроме этого, у них на 58 % (р < 0,001) снизились кетондинитрофенилгидразоны нейтрального характера. Введение циклоферона стрессированным животным привело к снижению количества альдегиддинитрофенилгидразонов основного характера на 33 % (р < 0,001) и снизилось количество кетондинитрофенилгидразонов нейтрального характера на 47 % (р < 0,001). При комплексном введении а-токоферола ацетата и циклоферона стрессированным животным наблюдались значительные изменения показателей окислительной модификации белков по сравнению с группой «стресс». До 60 % (р < 0,001) снизилось количество кетондинитрофенилгидразонов нейтрального и основного характера, альдегиддинитрофенилгидразонов основного характера на 57 % (р < 0,001). Таким образом, стресс у старых животных вызывает резкое увеличение показателей ОМБ более чем в 2 раза (альдегиддинитрофенилгидразоны нейтрального характера - в 2,18 раза; кетондинитрофенилгидразоны нейтрального характера - в 2,86 раза; кетондинитрофенилгидразоны основного характера - в 2,53 раза), что свидетельствует о снижении адаптивных возможностей организма, очевидно, вследствие накопления оксидантов.
Заключение. На фоне применения фармакологических препаратов (а-токоферола ацетата, циклоферона или их сочетания) отмечена активация адаптационных механизмов организма, что проявлялось подавлением в разной степени выраженности стресс-индуцированных процессов окисления. Адаптационные механизмы на стресс у старых животных выражены незначительно. Наибольший анти-оксидантный эффект оказал комплекс а-токоферола ацетата и циклоферона. Можно предположить, что в условиях покоя и особенно в условиях стресса циклоферон в сочетании с а-токоферола ацетатом усилил антиоксидантный эффект а-токоферола, оказав, вероятно, протективный эффект.
Список литературы
1. Азизова, Ю. В. Роль аналогов витамина Е в регуляции апоптоза / Ю. В. Азизова // Свободные радикалы, антиоксиданты и старение : мат-лы Международной научной конференции (г. Астрахань, 2-3 ноября 2006 г.). - Астрахань : Издательский дом «Астраханский университет», 2006. - С. 127-130.
2. Дубинина, Е. Е. Окислительные модификации белков сыворотки крови человека, метод ее определения / Е. Е. Дубинина, С. О. Бурмистров, Д. А. Ходов // Вопросы медицинской химии. - 1995. - № 1. - С. 24-26.
3. Дубинина, Е. Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток (жизнь и смерть, созидание и разрушение). Физиологические и клинико-биохимические аспекты / Е. Е. Дубинина. - СПб. : Медицинская пресса, 2006. - 400 с.
4. Зозуля, Ю. Б. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга / Ю. Б. Зозуля, В. А. Барабой, Д. А. Стукова. - М. : Знание, 2000. - 344 с.
5. Меньшикова, Е. Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е. Б. Меньшикова, В. 3. Панкин, Н. К. Зенков, П. А. Бондарь, Н. Ф. Круговых, В. А. Труфанкин. - М. : Слово, 2006. - 533 с.
6. Приказ Министерства здравоохранения РФ «Об утверждении Правил лабораторной практики» от 23 августа 2010 года № 708н. - Режим доступа: http://www.rg.ru/2010/10/22/laboratornaya-praktika-dok.html, свободный. - Заглавие с экрана. - Яз. рус. - Дата обращения: 10.08.2015.
7. Сухих, Г. Г. Взаимодействие системы естественной цитотоксичности и системы интерферона при иммобилизационном стрессе / Г. Г. Сухих, Н. Н. Носик, О. В. Паршина, JI В. Ванько // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1994. - Т. 98, № 11. - С. 593-595.
8. Теплый, Д. JT. Нейрофизиологические эффекты витамина Е / Д. JT. Теплый. - Астрахань : Леон, 2008. -310 с.
9. Хужахметова, Л. К. Влияние а-токоферол-ацетата, циклоферона и их комбинирования на свободно-радикальные процессы у стрессированных крыс / Л. К. Хужахметова, Д. Л. Теплый // Естественные науки. -2010.-№ 4.-С. 141-147.
10. Ahlemeyer, В. Ingibition of glutathione depletion by retinoic acid and tocopherol protects cultured neurons from staurosporine-induced oxidative stress and apoptosis / B. Ahlemeyer, J. Krieglstein // Neurochem. Int. - 2000. -Jan.-Vol. 36, № 1,-P. 1-5.
11. Halliwell, B. Reactive Oxygen Species and the Central Nervous System / B. Halliwell // Free radikals in the Brain. Aging, Neurologikal and Mental Disorders / L. Packer, L. Prilipko, Y. Christen (Eds.). - Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag, 1992. - P. 21-40.
12. Neuzil, J. Vitamine E analogues as inducers of apoptosis: implications for their potentialeantineoplastic role/ J. Neuzil, T. Weber, A. Terman, C. Weber, U. T. Brunk // Redox Rep. - 2001. - Vol. 6, № 3. - P. 143-151.
13. Posevitz, V. Restraint stress and anti-tumor immune response in mice / V. Posevitz, C. Vizier, S. Benulie, E. Duda, A. Borsod // Akta Biol. Hung. - 2003. - Vol. 54, № 2. - P. 167-176.
14. Zmushko, E. I. Cytokinin inducing and antiviral activity of cycloferon on experimental herpetic infection / E. L. Zmushko, Iu. A. Mitin, V.V. Katsalukha, L. P. Sviridov, V. P. Nikolaev, V. V. Starenchenko // Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. - 2003. - № 4 - P. 105-107.
References
1. Azizova Yu. V Rol' analogov vitamina E v regulyatsii apoptoza [The Role of analogues of vitamin E in the regulation of apoptosis] Materialy Mezhdunarodnoy nauchnoy konferentsii "Svobodnye radikaly, antioksidanty i starenie" [Proceedings of the International scientific conference "Free radicals, antioxidants and aging"]. Astrakhan, 2006, pp. 127-130.
2. Dubinina E. E„ Burmistrov S. O., Kliodov D. A. Okislitel'nye modifikatsii belkov syvorotki krovi cheloveka, metod ее opredeleniya [Oxidative modification of human serum proteins. A method of determining it]. Vo-prosy meditsinskoy khimii [Problems of medical chemistry], 1995, no. 1, pp. 24-26.
3. Dubinina E. E. Produkty metabolizma kisloroda v funktsional'noy aktivnosti kletok (zliizn' i smert', sozi-danie i razrushenie). Fiziologicheskie i kliniko-biokhimicheskie aspekty [Products of metabolism of oxygen in the functional activity of cells (life and death, creation and destruction)]. Saint Petersburg, Meditsinskaya pressa, 2006, 400 p.
4. Zozulya Yu. В., Baraboy V. A., Stukova D. A. Svobodnoradikal'noe okislenie i antioksidantnaya zashchita pri patologii golovnogo mozga [Free-radical oxidation and antioxidant defense in brain pathology]. Moscow, Znanie, 2000, 344 p.
5. Men'shikova E. В., Lankin V Z„ Zenkov N. K„ Bondar' P. A., Krugovykh N. F„ Trufankin V A. Okis-litel'nyi stress. Prooksidanty i antioksidanty [Oxidative stress. Pro-oxidants and antioxidants]. Moscow, Slovo, 2006, 533 p'
6. Prikaz Ministerstva zdravookhraneniya RF «Ob utverzhdenii Pravil laboratornoy praktiki» ot 23 avgusta 2010 goda № 708n [The order of Ministry of healthcare of the Russian Federation "On approval of the rules of laboratory practice". 23 August 2010, № 708n], Available at: http://www.rg.ru/2010/10/22/laboratornaya-praktika-dok.html (accessed 10 August 2015).
7. Sukhikh G. G., Nosik N. N.. Parshina О. V, Van'ko L. V. Vzaimodeystvie sistemy estestvennoy tsitotok-sichnosti i sistemy interferona pri immobilizatsionnom stresse [The interaction of natural cytotoxicity system and interferon system during immobilization stress] Byulleten' eksperimental'noy biologii i meditsiny [Bulletin of Experimental Biology and Medicine], 1994, vol. 98, no. 11, pp. 593-595.
8. Teplyi D. L. Neyrofiziologicheskie effekty vitamina E [Neurophysiological effects of vitamin Е]. Astrakhan, Leon, 2008, 310 p.
9. Khuzhakhmetova L. K„ Teplyi D. L. Vliyanie a-tokoferol-atsetata, tsikloferona i ikli kombinirovaniya na svobodnoradikal'nye protsessy u stressirovannykh krys [The effect of a-tocopherol-acetate, cycloferon, and their combination on free radical processes in stressed rats]. Estestvennye nauki [Natural Sciences], 2010, no. 4, pp. 141-147
10. Ahlemeyer В., Krieglstein J. Ingibition of glutathione depletion by retinoic acid and tocopherol protects cultured neurons from staurosporine-induced oxidative stress and apoptosis. Neurochem. Int., 2000, vol. 36, no. 1, pp. 1-5.
11. Halliwell B. Reactive Oxygen Species and the Central Nervous System. In: L. Packer, L. Prilipko, Y. Christen (Eds.). Free radicals in the Brain. Aging, Neurological and Mental Disorders. Berlin, Heidelberg, SpringerVerlag, 1992, pp. 21-40.
12. Neuzil J., Weber T., Terman A., Weber C., Brunk U. T. Vitamine E analogues as inducers of apoptosis: implications for their potentiale antineoplastic role. Redox Rep., 2001, vol. 6, no. 3, pp. 143-151.
13. Posevitz V., Vizier C., Benyhe S., Duda E., Borsodi A. Restraint stress and anti-tumor immune response in mice. Akta Biol. Hung, 2003, vol. 54, no. 2, pp. 167-176.
14. Zmushko E. I., Mitin Iu. A., Katsalukha V V., Sviridov L. P., Nikolaev V. P., Starenchenko V. V Cytokinin inducing and antiviral activity of cycloferon on experimental herpetic infection. Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol., 2003, no. 4, pp. 105-107.
