ИССЛЕДОВАНИЕ НОВОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ МЕТФОРМИНА Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ НАУКИ

УДК 6.15.03:616.379-008.6-07(075.8)

ИССЛЕДОВАНИЕ НОВОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ МЕТФОРМИНА.

Тулегенова Г.А., Сагинбазарова А.Б., Уразгалиев К.Ш., Жалимова З.О.

Кафедра фармацевтических дисциплин НАО «ЗКМУ им. Марата Оспанова»,

г. Актобе, Республика Казахстан

RESEARCH OF A NEW DOSAGE FORM OF THE DRUG METFORMIN.

Tulegenova G.A., Saginbazarova A.B., Urazgaliev K.SH., Zhalimova Z.O.

West Kazakhstan Medical University named after Marat Ospanov, Aktobe, Kazakhstan Department of Pharmaceutical Disciplines

АННОТАЦИЯ

В статье представлен обзор литературы по применению метформина при сахарном диабете 2 типа. Количество сахароснижающих препаратов увеличивается с каждым годом, и уже сегодня на практике применяются 8 классов сахароснижающих препаратов, однако, несмотря на это, адекватного гликемического контроля удается достичь только у 30-40% пациентов. Тактика лечения больных определена международными и национальными алгоритмами по инициации и стратификации терапии. Однако очевидно, что пациенты по-разному реагируют на одну и ту же терапию.

На сегоднящний день заболеваемость сахарным диабетом катастрофически растет во всех странах мира. Наиболее известным, давно использующимся в клинической практике для лечения сахарного диабета 2 типа является метформин, устраняющий инсулинрезистентность и относящийся к группе бигуанидов Метформин стал доступен в Британском национальном формуляре в 1958 году и начал впервые продаваться в Великобритании.

Широкий интерес к метформину возродился только после вывода из лекарственного оборота других бигуанидов в 1970-х годах. Метформин был одобрен в Канаде в 1972 году, а в США он был одобрен FDA для лечения сахарного диабета 2 типа только в 1994 году. Произведённый по лицензии компанией Bristol-Myers Squibb Глюкофаг был первым торговым названием метформина для продажи в США, начиная с 3 марта 1995 года. Дженерики теперь доступны в нескольких странах, и метформин, как полагают, стал наиболее часто выписываемым антидиабетическим препаратом в мире [1].

ABSTRACT

The article provides a review of the literature on the use of metformin in type 2 diabetes mellitus. The number of antihyperglycemic drugs is increasing every year, and today 8 classes of antihyperglycemic drugs are used in practice, however, despite this, adequate glycemic control can be achieved only in 30-40% of patients. The tactics of treating patients is determined by international and national algorithms for the initiation and stratification of therapy. However, it is clear that patients respond differently to the same therapy. Today, the incidence of diabetes mellitus is growing catastrophically in all countries of the world.

The most famous, long used in clinical practice for the treatment of type 2 diabetes mellitus, is metformin, which eliminates insulin resistance and belongs to the biguanide group.

Metformin became available on the British National Formulary in 1958 and was marketed for the first time in the UK.

It was only after the withdrawal of other biguanides from drug use in the 1970s that widespread interest in metformin was revived. Metformin was approved in Canada in 1972, and it was only in 1994 that it was approved by the FDA for the treatment of type 2 diabetes in the United States. Manufactured under license from Bristol-Myers Squibb, Glucophage was the first trade name for metformin to be sold in the United States on March 3, 1995. Generic drugs are now available in several countries, and metformin is believed to be the most commonly prescribed antidiabetic drug in the world [1].

Ключевые слова: Сахарный диабет, метформин, сахароснижающие препараты, лечение сахарного диабета 2 типа.

Key words: Diabetes mellitus, metformin, antihyperglycemic drugs, treatment of type 2 diabetes mellitus.

Актуальность:

Метаболизм метформина имеет

индивидуальные особенности. Так, в проспективном клиническом исследовании было показано, что достигнутая концентрация метформина при приеме 1 г препарата в сутки значительно различалась среди пациентов [2].

Различия в сахароснижающей эффективности препарата были продемонстрированы в шотландском исследовании с участием 290 пациентов с СД2 (в среднем снижение составило 1,315%; SD=1,05189. Существует значительная вариабельность сахароснижающего действия

метформина, и нет четких клинических признаков, которые позволили бы это предвидеть [3].

Абсорбция, распределение, метаболизм и экскреция метформина достаточно хорошо изучены в последние годы. Эти процессы включают: всасывание препарата через апикальную мембрану клеток кишечника с помощью плазматического мембранного моноаминного транспортера (PMAT, кодируемого геном SLC2A4) и катионного транспортера OCT3 (кодируемого геном SLC22A3). Через базолатеральную мембрану энтероцита с помощью катионного транспортера OCT1 (ген SLC22A1) метформин попадает в кровоток. Через портальную вену препарат проникает в печень, где с помощью тех же транспортеров OCT1 и, возможно, OCT3 поступает в гепатоцит. Здесь он и оказывает свое основное действие - уменьшает глюконеогенез и выводится в неизмененном виде с помощью транспортеров MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1, ген SLC47A1). Циркулирующий в крови метформин также захватывается почками (ренальными эпителиальными клетками) с помощью транспортеров OCT2 (ген SLC22A2). После фильтрации часть препарата реабсорбируется в проксимальных и дистальных почечных канальцах с помощью транспортеров OCT1 (ген SLC22A1) и PMAT, кодируемого геном SLC2A4. Транспортеры MATE1 и MATE2-K участвуют в элиминации препарата с мочой. Наличие генетических вариантов генов, кодирующих эти транспортеры, и может объяснять индивидуальные особенности фармакогенетики и фармакодинамики метформина [4]

Одними из наиболее изучаемых транспортеров и, следовательно, генами-кандидатами,

определяющими терапевтический эффект метформина, являются гены органических катионных транспортеров (OCT). С целью изучения наличия ассоциации различных вариантов генов ОСТ SLC22A1, SLC22A и SLC47A1 с сахароснижающим эффектом метформина было проведено клиническое исследование с участием 148 больных СД2, ранее не получавших метформин. Средний возраст составил 57,5±0,9 лет, ИМТ - 31,5±0,4 кг/м2, HbAlc - 7-12%. Исследование однонуклеотидных полиморфных маркеров данных генов проводили с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени. Пациенты 6 мес принимали метформин. Результаты исследования показали более значимое снижение уровня HbAlc у пациентов, гомозиготных по А-аллелю гена SLC47A1rs2289669, в сравнении с носителями G-аллеля данного гена (p=0,059). Пациенты, гомозиготные по А-аллелю гена SLC47A1rs2289669, составили 20% от всех обследованных и имели, таким образом, почти в 2 раза большее снижение НЬА1с, чем остальные [5].

Фармакокинетика. Абсолютная

биодоступность (натощак) составляет 50—60 %, приём с пищей снижает Cmax на 40 % и замедляет её достижение на 35 мин. Пик концентрации в плазме

(С max) достигается в течение одного-трёх часов (1,81—2,69 ч) с немедленным высвобождением метформина и от четырёх до восьми часов с формой замедленного высвобождения. Связывание метформина с белками плазмы незначительно, о чём свидетельствует очень высокий объём распределения (654 ± 358 л после однократной дозы 850 мг). Стабильный эффект обычно достигается через один или два дня.

Метформин не метаболизируется. Он выводится из организма с мочой в неизменном виде путём канальцевой секреции; метформин не обнаруживается в плазме крови в течение 24 часов после однократного приёма. Средний период полувыведения в плазме крови составляет 6,2 часа (начальный T1/2 — от 1,7 до 3 ч, окончательный — от 9 до 17 ч). Метформин распределяется (и возможно накапливается) в эритроцитах с гораздо большим периодом полувыведения: 17,6 ч (сообщается о значениях в пределах 18,5-31,5 часов при однодозовом изучении лиц, не страдающих сахарным диабетом).

Абсорбция-48-52%. Быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Концентрация в плазме не превышает 1 мкг/мл (в течение 24—48 ч).

Лечение сахарного диабета.

Основное назначение метформина- лечение сахарного диабета 2 типа, особенно людей с избыточным весом. В этой группе более 10 лет лечения, метформин снижал риск осложнений сахарного диабета и смертность в целом примерно на 30% по сравнению с инсулином и препаратами сульфонилмочевины (глибенкламид и

хлорпропамид) и примерно на 40% по сравнению с группой, получавшей только рекомендации по диете. Эти различия сохраняются у пациентов, которые наблюдались в течение 5-10 лет после исследования.

Так как интенсивный контроль глюкозы в крови с применением метформина уменьшает риск диабет-связанных конечных точек у больных сахарным диабетом с избыточной массой тела и это связано с меньшим набором веса и меньшими гипогликемическими приступами, чем в группе, получавшей инсулин и препараты сульфонилмочевины, метформин может быть препаратом выбора у таких пациентов.

Метформин имеет более низкий риск гипогликемии, чем препараты

сульфонилмочевины, хотя она иногда возникает во время интенсивных физических нагрузок, дефицита калорий или при использовании с другими сахароснижающими препаратами. Метформин также не связан с увеличением веса и умеренно уменьшает уровень ЛПНП и триглицеридов.

Кроме того, может применяться в комплексной терапии с другими препаратами при лечении ожирения.

Метформин все чаще используют при лечении синдрома поликистозных яичников,

неалкогольных жировых болезней печени и

преждевременном половом созревании, при других заболеваниях, которые проявлятся

резистентностью к инсулину. Эти показания еще считаются экспериментальными. Преимуществом метформина при неалькогольных жировых болезнях печени не было широко изучено, хотя некоторые рандомизированные контролируемые испытания обнаружили значительное улучшение при его использовании, доказательств по-прежнему недостаточно [6].

Лечение метформином людей, имеющих риск развития сахарного диабета 2 типа, может уменьшить вероятность развития болезни, хотя интенсивные физические упражнения и коррекция диеты значительно лучше подходят для этой цели.

В крупном исследовании США, известном как Программа по профилактике сахарного диабета, участники были разделены на группы. Одна группа получала плацебо, другая- метформин, а третья -рекомендации по изменению образа жизни; все три наблюдались в среднем в течение трех лет. Интенсивная программа по изменению образа жизни включала 16 уроков по диете и физическая активность не менее 150 минут в неделю.

Заболеваемость сахарным диабетом была на 58% ниже в группе с модификацией образа жизни и на 31% в группе, получавшей метформин. Среди молодых людей с более высоким индексом массы тела изменение образа жизни не было более эффективным, чем применение метформина, а для пожилых людей с низким индексом массы тела метформин был не лучше, чем плацебо в профилактике сахарного диабета. После десяти лет заболеваемость сахарным диабетом была на 34% ниже в группе с модификацией образа жизни и на 18% ниже в группе, получавшей метформин.

Неясно, замедлял ли метформин прогрессирование предиабета в сахарный диабет (истинный профилактический эффект) или снижение риска развития сахарного диабета было просто из-за его сахароснижающего действия (лечебный эффект) [7].

Противопоказания. Метформин

противопоказан людям с любыми состояниями, которые могут увеличить риск развития лактатацидоза, включая заболевания почек, легких и печени, алкоголизм. По информации производителей, сердечная недостаточность, в частности, нестабильная или острая застойная сердечная недостаточность, в частности, нестабильная или острая застойная сердечная недостаточность увеличивает риск лактатацидоза при использовании метформина. Однако систематический обзор контролируемых клинических исследований в 2007 году показал, что метформин-единственный антидиабетический препарат, безвредный для людей с сердечной недостаточностю, и что он может уменьшить смертность по сравнению с другими антидиабетическими средствами.

Рекомендуется временно отменять метформин за двое суток перед любым радиографическим исследованием с введением йодированного

контраста (например при КТ или ангиографии с контрастным усилением) так как контрастное вещество может временно снижать функцию почек, опосредованно приводя к лактатацидозу и вызывая задержку метформина в организме. Рекомендуют возобновлять прием метформина только через двое суток, когда происходит восстановление функции почек.

Также противопоказания:

гиперчувствительность, гипергликемическая кома, кетацидоз, острый инфаркт миокарда, дегидратация, гипокалорийная диета (менее 1000 ккал/сут), лактатацидоз (в том, числе в анамнезе), беременность, период лактации.

С осторожностью: Возраст 60 лет, выполнение физической работы (повышенная опасность развития лактатацидоза).

Побочные эффекты. Желудочно-кишечные.

Наиболее распространенные побочные эффекты метформина-желудочно-кишечные

расстройства, в том числе «металлический» привкус во рту, снижение аппетита, диарея, кишечные колики, тошнота, рвота и метеоризм; метформин чаще ассоциируется с желудочно-кишечными побочными эффектами, чем большинство других антидиабетических препаратов.

В клиническом исследовании, в котором приняло участие 286 пациентов, 53,2% из 141 участника, которые получали метформин, немедленного высвобождения, сообщали о возникновении диареи, по сравнению с 11,7% в группе, получавшей плацебо, и 25,5% сообщали о возникновении тошноты, рвоты, по сравнению с 8,3% в группе с плацебо.

Желудочно-кишечное расстройство может вызвать сильный дискомфорт для пациента; оно возникает чаще при первом назначении метформина или при увеличении дозы. Дискомфорт часто может избежать, начиная с низкой дозы (1-1,7 г в сутки) и постепенно увеличивая дозу. Желудочно-кишечные расстройства после длительного, постоянного использования возникают реже.

Длительное применение метформина было связано с повышением уровня гомоцистеина и нарушением всасывания витамина В 12. Высокие дозы и длительное применение связаны с повышением заболеваемости недостаточностью витамина В12, и некоторые исследователи рекомендуют ранее выявление и профилактику таких состояний.

Лактатацидоз - наиболее тяжелый побочный эффект при применении бигуанидов.

Фенформин, другой бигуанид, был отозван с фармакологического рынка из-за высокого риска развития лактатацидоза (40-64 случая на миллион человеко-лет). Однако метформин безопаснее, чем фенформин. Данное осложнение при примении метформина встречается очень редко, и подавляющее большинство таких случаев связано с сопутствующими состояниями, такими как нарушения функции печени или почек.

Поглощение лактата печенью уменьшается при применении метформина, потому что лактат является субстратом для печеночного глюконеогенеза- процесс, который ингибирует метформин. У здоровых лиц этот небольшой избыток просто удаляется с помощью других механизмов (в том числе поглощение почками, когда их функция не нарушена), и происходит незначительное повышение уровня лактата в крови. Однако при нарушенной функции почек удаление метформина и лактата снижается, что приводит к повышению их уровня в крови и в итоге вызывает лактатацидоз за счет накопления молочной кислоты. Поскольку метформин снижает поглощение печенью лактата, любое состояние, которое может вызывать лактатацидоз, является противопоказанием к его использованию.

Наиболее частые причины повышенного образования молочной кислоты: алкоголизм (из-за истощения запасов НАД), сердечная недостаточность и заболевания дыхательных путей (из-за недостаточной оксигенации тканей); заболевания почек-наиболее частая причина нарушения экскреции молочной кислоты.

Кроме того, предполагают, что метформин увеличивает образование лактата в тонкой кишке; потенциально это может способствовать развитию лактатацидоза у больных с факторами риска. Однако клиническое значение этого явления неизвестно, и риск развития метформин-связанного лактатацидоза чаще всего объясняется снижением печеночной поглощения, а не увеличением образования в тонкой кишке.

Другие побочные эффекты. Также обнаружено, что метформин снижает уровень тиреотропного гормона в крови у больных с гипотиреозом, а у мужчин снижает уровень тестостерона. Клиническое значение этих изменений до сих пор неизвестно. При аллергии на препарат возможна кожная сыпь. В единичных случаях развивается мегалобластная анемия. В случаях возникновения побочных эффектов дозу следует уменьшить или отменить прием препарата [8].

Взаимодействие.

Блокатор Н2-гистаминовых рецепторов циметидин приводит к увеличению в плазме концентрации метформина за счет сокращения выведения его из организма почками,так как метформин и циметидин выводятся из организма путем канальцевой секреции, то, в частности, катионная (положительно заряженная) форма циметидина может конкурировать с метформином за один и тот же механизм транспорта. Небольшое двойное слепое рандомизированное исследование показало, что цефалексин также увеличивает концентрацию метформина по такому же механизму. Теоретически, любой другой катионный препарат (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен и ванкомицин) может привести к подобному эффекту. Несовместим с этанолом (лактатацидоз). С осторожностью назначают в

сочетании с непрямыми антикоагулянтами. Производные сульфанилмочевины, инсулин, акарбоза, ингибиторы МАО, окситетрациклин, ингибиторы АПФ, клофибрат, циклофосфамид и салицилаты усиливают действие. При одновременном применении с ГКС, гормональными контрацептивами для приема внутрь, эпинефрином, глюкагоном, гормонами щитовидными железы, производными

фенотиазина, тиазидными диуретиками, производными никотиновой кислоты возможно уменьшение гипогликемического действия метформина. Нифедипин повышает абсобцию, замедляет выведение.

Внутрь, во время или непосредственно после еды, пациентам, не получающим инсулин, по 1 г (2 таблетки) 2 раза в день в первые 3 дня или по 500 мг 3 раза в день, в последующем с 4 по 14 день-по 1 г з раза в день; через 15 дней дозировку можно уменьшить с учетом содержания глюкозы в крови и моче.

Поддерживающая суточная доза- 1-2 г. Таблетки ретард (850 мг) принимают по 1 утром и вечером. Максимальная суточная доза-3 г. При одновременном применении инсулина в дозе менее 40 ЕД/сут, режим дозирования метформина тот же, при этом дозу инсулина можно постепенно снижать (на 4-8 ЕД/сут через день). При дозе инсулина более 40 ЕД/сут применение метформина и снижение дозы инсулина требуют большой осторожности и проводятся в стационаре [9].

Передозировка. Обзор сообщений в течение пяти лет об умышленных и случайных передозировках метформином показал, что случаи побочных явлений были редки, хотя у пожилых пациентов риск был выше.

Аналогичное исследование, где

зарегистрированные случаи передозировки анализировались в центре контроля за ядами Техаса в период с 2000 по 2006 год, установило, что прием дозы более 5 г часто вызывало серьезные медицинские исходы у взрослых. В медицинской литературе зарегистрированы случаи

выживаемости после преднамеренной

передозировки до 63 г метформина. Смертельные исходы передозировки редки, но случаются. У здоровых детей дозы менее 1,700 мг не вызывают значительные токсические эффекты.

Наиболее распространенные симптомы передозировки: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, тахикардия, сонливость и редко гипогликемия или гипергликемия.

Главное потенциально опасное для жизни осложнение передозировки метформином-лактатацидоз, который приводит к накоплению лактата в организме.

Пациенты с признаками лактатацидоза требуют немедленной госпитализации.

Специфического антидота при передозировке метформином нет. Вначале при лактатацидозе возможно применение раствора бикарбоната натрия, хотя большие дозы не рекомендуются,

поскольку это может увеличить внутриклеточный ацидоз.

Ацидоз, который не реагирует на введение бикарбоната натрия, требует применения стандартного гемодиализа или непрерывной вено-венозной гемофильтрации. Кроме того, из-за низкомолекулярности метформина и отсутствия связывания его с белками плазмы, эти методы весьма эффективны при удалении метформина из плазмы крови, предотвращая дальнейшее накопление лактата.

Определение уровня метформина в плазме или сыворотке крови возможно для контроля лечение, для подтверждения диагноза передозировки у госпитализированных пациентов или при судмедэкспертизе для установки причины смерти. Концентрация метформина в крови или плазме, как правило, составляет 1 -4 мг/л у лиц, получавших препарат в терапевтических целях, 40-120 мг/л у лиц с передозировкой и 80-200 мг,л при смертельном исходе. Обычно применяют хроматографические методы.

При дозе 85 г метформина гипогликемия не развивалась, даже если в этих же условиях развивался лактатацидоз, который также может быть вызван передозировкой метформина гидрохлорида или сопутствующими факторами риска. Ранними симптомами молочнокислого ацидоза являются повышение температуры тела, боль в животе, миалгия, в дальнейшем могут отмечаться тахипное, головокружение, нарушение сознания и развитие комы [10].

Заключение: Таким образом, можно сделать вывод, что изучение и получение новых лекарственных форм с метформином для эффективной терапии сахарного диабета 2 типа в данное время является актуальным.

Список литературы:

1.Кононенко И.В., Майоров А.Ю.,Кокшарова Е.О., Шестакова М.В. Фармакогенетика сахароснижающих препаратов.// Ежеквартальный научно-практический медицинский

рецензируемый журнал "Сахарный диабет". -2015,том 18, №4 .

2. Zhou K, Donnelly LA, Kimber CH, et al. Reduced-function SLC22A1 polymorphisms encoding organic cation transporter 1 and glycemic response to metformin: a GoDARTS study. Diabetes. 2009;58(6):1434-1439

3. Christensen MM, Brasch-Andersen C, Green H, et al. The pharmacogenetics of metformin and its impact on plasma metformin steady-state levels and glycosylated hemoglobin A1c. Pharmacogenet Genomics. 2011;21(12):837-850

4. Hirst JA, Farmer AJ, Ali R, et al. Quantifying the effect of metformin treatment and dose on glycemic control. Diabetes Care. 2012;35(2):446-454.

5. Gloyn AL, McCarthy MI. Genetics in Diabetes. Type 2 Diabetes and Related Traits. Front Diabetes. Basel: Karger; 2014.

6. DeGorter MK, Xia CQ, Yang JJ, Kim RB. Drug transporters in drug efficacy and toxicity. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2012;52:249-273.

7.GLUCOPHAGE Label and Approval History. U.S. Food and Drug Administration. Retrieved on 8 January 2007. Data available for download on FDA website.10. Patel D. S., Bharatam P. V. Novel N(L)2 species with two lone pairs on nitrogen: systems isoelectronic to carbodicarbenes (англ.) // Chem Commun (англ.)рус. : journal. — 2009. — No. 8. — P. 1064—1066. — doi:10.1039/b816595e.

8. Saeedi R., Parsons H. L., Wambolt R. B., et al. Metabolic actions of metformin in the heart can occur by AMPK-independent mechanisms (англ.) // American Physiological Society (англ.)рус. : journal. — 2008. — Vol. 294, no. 6. — P. H2497—506. — doi:10.1152/ajpheart.00873.2007. — PMID 18375721.

9. Bristol-Myers Squibb. Glucophage® (metformin hydrochloride tablets) Label Information. U.S. Food and Drug Administration (August 27, 2008).

10. Suchard J. R., Grotsky T. A. Fatal metformin overdose presenting with progressive hyperglycemia (англ.) // West J Emerg Med : journal. — 2008. — August (vol. 9, no. 3). — P. 160—164. — PMID 19561734.