РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ В ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ МЕТФОРМИНОМ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

РАЗДЕЛ 2. ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ДИСЦИПЛИНЫ CHAPTER 2. THEORETICAL DISCIPLINES

БИОМЕДИЦИНА

BIOMEDICINE

УДК: 615.036.8, 575

DOI 10.53065/kaznmu.2022.26.22.049

Ш. Н. Есламгалиева

https://orcid.org/0000-0002-1715-1687

Кафедра молекулярной биологии и медицинской генетики, Казахский Национальный Медицинский Университет имени С. Д. Асфендиярова

Алматы, Казахстан

РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ В ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ МЕТФОРМИНОМ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА

Резюме: Клинический ответ на метформин сильно варьируется у пациентов с диабетом 2-го типа (СД2Т), что подчеркивает необходимость идентификации генетических компонентов, влияющих на эффективность терапии метформином. Цель этого исследования состояла в том, чтобы провести систематический обзор генетических исследований и оценить роль систематически отобранных tagSNP из геномных областей, а именно изучить генетический вклад полиморфизмов генов А>С гена SLC22А1 (^622342), в гене А^ SLC22A2 (^2481030), Т^ SLC22A2 Г7757336)) в эффективность терапии метформином у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Относительно небольшое количество исследований было выполнено на выявление популяционных частот носительства значимых полиморфизмов генов А>С гена SLC22А1/OCT1 (^622342), в гене А^ SLC22A2/OCT2 (^2481030), Т^ SLC22A2/OCT2 Г7757336)), ассоциированных с эффективностью терапии метформином. Разные исследования выявили, что пациенты, несущие минорный аллель С генотипа ^622342 ассоциируются с более низким риском резистентностью к инсулину в разных когортах. У пациентов с генами ^2481030 и ^7757336 выявлено сильное снижение эффективности работы метформина в европейских когортах. Рекомендованы дальнейшие исследования в различных этнических и гомогенных популяциях для более точного вывода. Генотипирование вышеупомянутых полиморфизмов может быть полезным для прогнозирования ответа на метформин при комбинированной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа (СД2Т), метформин, фармакогенетика, полиморфизмы, транспортеры, резистентность, tagSNP, SLC22A1, SLC22A2

Туши: Метформинге клиникалыц жауап 2 munmi кант dua6emi бар емделушлерде вте взгермел1 бул метформин терапиясыныц тшмдштне эсер ететт генетикалыц компоненттердi аныцтау цажеттшгт кврсетедь Бул зерттеудщ мацсаты генетикалыц зерттеулерге жyйелi шолу жасау жэне геномдыц аймацтардан жyйелi турде тацдалган SNP тегтертц рвлт багалау, атап айтцанда SLC22A1 гентщ (rs622342) A>C гентщ полиморфизмтщ генетикалыц улест зерттеу болды. A>G SLC22A2 ген (rs2481030), T>G SLC22A2 (rs7757336) 2 тuптi кант дuабетi бар емделушыерде метформин терапиясыныц тшмдытнде. A>G SLC22A2/OCT2 (rs2481030), T>G SLC22A2/SLC22A1/OCT1 гентщ (rs622342) A>C гендернц мацызды полиморфизмдертщ популяциялыц тасымалдаушы жишктерт аныцтау ушт салыстырмалы турде аздаган зерттеулер жyргiзiлдi. Метформин терапиясыныц тшмдшгШе байланысты OCT2 (rs7757336) гендер. Эртyрлi зерттеулер rs622342 генотитнщ Kmi С аллелi бар емделушыер эртyрлi когорттардагы инсулинге твзiмдiлiктiц темен цаутмен байланысты екент аныцтады. rs2481030 жэне rs7757336 гендерi бар емделушыер еуропалыц когорттарда метформиннщ тшмдшгтщ кyштi твмендеун кврсетть Дэлiрек цорытынды жасау ушт эртyрлi этникалыц жэне бiртектi популяциялардагы цосымша зерттеулер усынылады. Жогарыда аталган полuморфuзмдердi генотиптеу 2 тuптi кант дuабетi бар емделушыерде бiрiктiрiлген емде метформинге жауапты болжау ушт пайдалы болуы мумюн.

Tyurndi свздер: 2 тuптi кант диабету метформин, фармакогенетика, полиморфизмдер, тасымалдаушылар, твзшдшк, tagSNP, SLC22A1, SLC22A2

Ш. Н.ЕсламFалиева

https://orcid.org/0000-0002-1715-1687

Молекулярлыц биология жэне медициналыц генетика кафедрасы, С.ЖАсфендияров атындагы Казак улттыцмедицинаунuверсuтетi Алматы, Казацстан

2 ТИПТ1 ^АНТ ДИАБЕТ БАР НАУЦАСТАРДА МЕТФОРМИН ТЕРАПИЯСЫНЫЦ ТИШД1Л1ПНДЕП ГЕНД1К ПОЛИМОРФИЗМДЕРД1Ц Р0Л1

Eslamgalieva Sh. N.

https://orcid.org/0000-0002-1715-1687

Department of Molecular Biology and Medical Genetics, Asfendiyarov Kazakh National Medical University Almaty, Kazakhstan

THE ROLE OF GENE POLYMORPHISMS IN THE EFFECTIVENESS OF METFORMIN THERAPY IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS

Resume: The clinical response to metformin is highly variable in patients with type 2 diabetes (T2DM), highlighting the need to identify genetic components that influence the efficacy of metformin therapy. The aim of this study was to conduct a systematic review of genetic studies and evaluate the role of systematically selected tagSNPs from genomic regions, namely to study the genetic contribution of the A>Cgene polymorphisms of the SLC22A1 gene (rs622342), in the A>Ggene of SLC22A2 (rs2481030), T >G SLC22A2 (rs7757336) in the efficacy of metformin therapy in patients with type 2 diabetes mellitus. A relatively small number of studies have been performed to identify population carrier frequencies of significant polymorphisms of the A>C genes of the SLC22A1/OCT1 gene (rs622342), in the A>G SLC22A2/OCT2 (rs2481030), T>G SLC22A2/OCT2 (rs7757336) genes associated with the effectiveness of the metformin therapy. Various studies have found that patients carrying the minor C allele of the rs622342 genotype are associated with a lower risk of insulin resistance in different cohorts. Patients with rs2481030 and rs7757336 genes showed a strong decrease in the effectiveness of metformin in European cohorts. Further studies in various ethnic and homogeneous populations are recommended for a more accurate conclusion. Genotyping of the aforementioned polymorphisms may be useful in predicting the response to metformin in combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Keywords: type 2 diabetes mellitus (DM2T), metformin, pharmacogenetics, polymorphisms, transporters, resistance, tagSNP, SLC22A1, SLC22A2

Введение

Сахарный диабет 2 типа (далее - СД2Т) представляет собой хроническое метаболическое заболевание, возникающее в результате резистентности к инсулину и прогрессивного снижения секреции инсулина, что приводит к нарушению утилизации глюкозы, дислипидемии и гиперинсулинемии и прогрессирующей дисфункции бета-клеток поджелудочной железы. В настоящее время СД2Т поражает более 400 миллионов человек во всем мире, и прогнозируется, что к 2030 году будет 552 миллиона случаев СД2Т [1, с. 311-321]. Известно, что этиология СД2Т имеет значительный генетический компонент, что подтверждается семейными и близнецовыми исследованиями [2, с. 1315-1319]. Развитие высокопроизводительных и доступных технологий генотипирования, статистических инструментов и вычислительного программного обеспечения привело к заметному прогрессу в поиске генетических ассоциаций в последние годы [3, с. 881-885; 4, с. 638645; 5, с. 499-511; 6, с. 415; 7, с. 376-395]. С тех пор, как в 2007 году в первом полногеномном ассоциативном исследовании (GWAS) для СД2Т были выявлены новые локусы чувствительности, было обнаружено более 100 локусов чувствительности к СД2Т [8, с. 2463-2474].

За последнее десятилетие произошло бурное развитие антигипергликемических средств [9, с. 302215]. Одной из основных стратегий, направленных на повышение качества терапии, может стать индивидуализированный подход, чему способствуют фармакогенетические исследования [10, с. 6842]. Фармакогеномика — это раздел фармакологии, изучающий влияние генетической изменчивости на реакцию пациентов на лекарственные препараты путем корреляции экспрессии генов или однонуклеотидных полиморфизмов с

эффективностью или токсичностью лекарств [11, с. 191-194]. Генетическая изменчивость ответа на терапию была недавно показана в нескольких независимых исследованиях для распространенных

препаратов, используемых для лечения СД2Т, включая бигуаниды (метформин), ингибиторы ДПП-4/агонисты ГПП-1 и препараты

сульфонилмочевины/меглитиниды [12, с. 81-98]. Установление механизма межлекарственных взаимодействий может дать заманчивую возможность воплотить его в клиническую практику — это может помочь в стратификации групп пациентов, принятии решения о терапевтическом подходе, снижении частоты побочных эффектов и тем самым повышении качества лечения больных СД2Т. Метформин является пероральным

гипогликемическим средством и единственным представителем класса бигуанидов, используемым в клинической практике. Метформин обычно используется в качестве препарата первой линии для лечения СД2Т в соответствии с рекомендациями клинических руководств [13, с. 513-522; 14, с. 487493]. Несмотря на популярность метформина при лечении диабета, точный механизм, лежащий в основе эффекта снижения уровня глюкозы этого препарата, до сих пор остается малоизученным [15, с. 569-589]. Тем не менее, некоторые эффекты метформина неоспоримы (например, подавление усиленной базальной эндогенной продукции глюкозы у пациентов с СД2Т за счет снижения скорости печеночного глюконеогенеза на 25-40%, что, как предполагается, вызывается активацией АМР-киназы (АМРК) и прямыми ингибирующими эффектами на функцию митохондрий [16, с. 143-156]. Метформин способен улучшать чувствительность к инсулину и стимулированное инсулином поглощение глюкозы скелетными мышцами. Метформин не метаболизируется в организме и выводится в неизмененном виде с мочой путем активной канальцевой секреции в почках [17, с. 175-185]. Показано, что гипогликемический эффект метформина имеет широкую межиндивидуальную вариабельность [18, с. 467-469]. Кроме того, терапия метформином связана с большим количеством желудочно-кишечных симптомов (диапазон 2-63% в

различных клинических исследованиях), чем большинство других пероральных

противодиабетических средств. Это может привести к преждевременному прекращению терапии примерно в 4% случаев [19, с. 224-231; 20, с. 281-303]. Можно предположить, что полиморфизмы генов, участвующих в различных путях метаболизма метформина, вызывают различные реакции, а также развитие побочных эффектов у пациентов, получающих медикаментозную терапию [21, с. 489 -503]. Лучшее понимание механизмов действия метформина, безусловно, может позволить создать более индивидуальное и точное лечение СД2Т [22, с. 1971-1977]. Для изучения генетических паттернов гликемического ответа на выработку метформина уже было проведено несколько исследований [23, с. 510 - 515; 24, с. 571-580].

Ген SLC22A1 кодирует органический катионный транспортер 1 (ОСТ1), который является наиболее изученным транспортером в отношении связи

генетических вариантов с реакцией на метформин [25, с. 694 - 699]. OCT1 является членом семейства полиспецифических переносчиков органических катионов, экспрессируемых в печени, почках и кишечнике, которые имеют решающее значение для элиминации многих эндогенных аминов, а также широкого спектра лекарств и токсинов окружающей среды [26, с. 549-552]. OCT1 отвечает за поглощение метформина печенью, а полиморфизмы SLC22A1 могут модулировать поглощение метформина и ответ в клетках [27, с. 1422-1431]. У мышей с нокаутом гена SLC22A1 концентрация метформина в печени была в 30 раз ниже, чем у мышей с нормально функционирующими транспортерами OCT1 [28, с. 242-247]. Было проведены исследования генетических полиморфизмов SLC22A1 в разных популяциях, но результаты по влиянию полиморфизмов SLC22A1 на терапевтические ответы на метформин были довольно противоречивыми [29].

Таблица 1 - Генетические варианты, влияющие на результаты терапии метформином [32]

Gtnt

No, Symbol Rcgitti A8NP II) SN Г Allel« Erteil

1 ATM llq22 3 isl1212617 liltrunic А/С Л

2 SLC2A2 3q26.2 ri8192675 liltrunic A/G T

Э FRPF31 19ql3.42-ql3.42 is254271 lntruni£ С/А 1

4 CPAè Sql3.2-ql3.2 «2162145 liltrunic Т/А

i=623031 Misyuïtst: Mel40SVM A/G TSE

S12208357 QT 1

rs3413M95 Misstns* ClyMÎ Ser A/G i

iïé22342 liltrunic QT i

S SLC22A1 6q25.3 rÊÈS3369 Mi4iVn.se LeuieOPhe С/С 1

rs36056065 In del gtaagttg -/GTAAGTTG SE

rs594709 bïtrunii A/G

ES22B2143 Mibsuitet ProMlLett QT 1

ri72552763 Inde IG AT -/CAT i

is316019 Misât Пае Altl270Ser C/T i

isl 45450955 Misseiise ThrlOlMst QA i

IS201919S74 Misseilse Thrl99lte QT i

6 SLC22A2 6q25.3 I&3119309 Infc'I'tyTil" QT 1

IE7757336 bibisenic QT 1

ik24Ö1030 bibisenic A/G i

is662301 Nein üüdin^ traiiscript T/C 4

17pHj2 ri2289669 Intrunii QA U

7 5LC47A1 is22522Sl 5' UTR T/C T

& 5LC47A2 17pl 1.2 ik562965062 г*12943590 №аая»е Clt/2'11Ш 5' UTR C/A C/A 1 T

9 PRKAAÎ 5pl3.1 rs249429 bïtrunii C/T 1

10 PRKAA2 Ip322 rs9803799 Netn coding traiiscript C/T T

It PRKAE2 lqTl 1 IK6690I53 Intrunii T/C i

12 STEII 19pl3.3 rs741765 bïtrunii T/C 1

13 PFARA 22ql3.31 IS4253652 bïtrunii C/A i

14 PPARCC1A 4pl5.2 rsl0213440 bïtrunii C/T l

15 PCK1 2Qql3.31 is4S10083 Lnfc LVéAiC T/C 1

16 ABCCS llpis.l is414S609 llïtrunii A/G л

17 (CCWfïï llpis.l IS7124355 [flfel^äliC A/G i

ie HNF44 20q!3.12 rbllOSÉ926 3' UTR QT i

19 HNF1B I7ql2 гь!186Б513 Lltruili£ A/G 1

20 ADIPOR2 12pl3.33 iï758027 bibisenic QT 1

21 CAFNIO 2q37.3 ib3792269 Missen» jbgISTGIy A/G 1

22 CCK 7pl3 is2908289 lntruni£ A/G i

23 MEF2A 15q26.3 ПЙ424592 IilfLrj^niC QA 1

24 MEF2D lq22 ibÈ666307 lntruni£ T/A 1

25 ITLN2 lq23.3 irf701920 3' UTR A/G T

26 GCC 2q24.2 IK6733736 liltrunic QA 1

27 PKLR lq22 ryl7367421 liltrunic QG 1

28 PPARGC1B 5q32 rs741579 bïtrunii QA 1

29 SP1 12ql3 13 iï784SSS liltrunic QC T

30 FMOS lq21 1 ie.7541245 liltrunic C/A 1

31 5LC22A3 6q25.3 IS2U76B2S NLHI Ctulin^ trjilsi^ripl C/G i

Можно предположить, что полиморфизмы генов, участвующих в различных путях метаболизма метформина, вызывают различные реакции, а также развитие побочных эффектов у пациентов, применяющих лекарственную терапию [30, с.119 -129]. Лучшее понимание механизмов действия

метформина, безусловно, может позволить создать более индивидуальное и точное лечение СД2 [31, 117 -120].

Методология

В систематический обзор вошли статьи, найденные в библиотеках Pubmed, JSTOR, Wiley Library и Google

Scholar по ключевым словам. Ключевые слова включали в себя метформин, фармакогенетика, полиморфизм, сахарный диабет 2-го типа. Впоследствии был найден обзор, включающий в себя обобщающую таблицу со всеми релевантными генетическими вариантами. Гены, связанные с терапевтическим ответом на метформин, представлены в таблице 1, в которой Т означает повышенный ответ на терапию (по отношению к минорному аллелю); 4 — сниженный ответ на терапию (по минорному аллелю); СЭ — побочный эффект; жирным шрифтом выделены SNP, ассоциированные с ответом на лечение в двух и более исследованиях [32]. Впоследствии был совершен поиск статей в открытом доступе, изучающих данные генетические варианты. Проанализировав результаты поиска и основываясь на частоту статей, изучивших те или иные полиморфизмы, были отобраны SNP для обзора в данной статье. На таблице 1 они выделены желтым цветом.

Результаты и обсуждение

В своем Роттердамском исследовании Беккер и др. [33, с. 242-247] оценили, связаны ли генетические вариации в гене SLC22A1 с гипогликемическим эффектом метформина. Были выявлены случайные пользователи метформина в их исследовании, у которых были доступны измерения HbAlc. Были проанализированы ассоциации между 11 мечеными однонуклеотидными полиморфизмами в гене SLC22A1 и изменением уровня HbA1c. Всего в эту выборку исследования было включено 102 случая употребления метформина. За исключением полиморфизма rs622342 A>C, никаких существенных различий в ответе на метформин не наблюдалось. Для каждого минорного аллеля C в rs622342 снижение уровня HbAlc было на 0,28% меньше (95% ДИ 0,090,47, P = 0,005). После коррекции Бонферрони значение P составило 0,050. Таким образом, генетическая изменчивость rs622342 в гене SLC22A1 была связана с эффектом снижения уровня глюкозы метформином у пациентов с сахарным диабетом [34, с. 1]. Точно так же исследование Ву и др. [35] года показало, что мутация гена в SLC22A1 rs622342 была связана с более низким риском резистентности к инсулину у пациентов с СД2Т, получающих лечение метформином. У пациентов с аллелем rs622342C (минорный аллель) значение HOMA-IR было достоверно ниже, чем у пациентов с общим генотипом (АА). Однако это существенное различие не наблюдалось в полиморфизмах ATM (атаксия-телеангиэктазия-мутированный ген) rs11212617. Кроме того, они не обнаружили связи между HOMA-BCF (функция бета-клеток) и полиморфизмами rs622342 или rs11212617 у субъектов настоящего исследования. Эти результаты могут означать, что аллель C rs622342 SLC22A1 был связан с более низким риском резистентности к инсулину у пациентов с диабетом 2 типа, получающих лечение метформином [36, с. 844-848]. Эти результаты частично согласуются с данными, полученными в исследовании Берстайна и др. [37, с. 3681-3688], которые показали, что пациенты, несущие генотип rs622342 CC, имели значительно более низкий HOMA-IR (резистентность к инсулину), чем носители генотипа AC/AA, в то время как не было существенной разницы в HOMA-IR между разными генотипами rs11212617. Насколько нам известно, это первое исследование, оценивающее эту связь у

пациентов с СД2Т, получавших метформин, среди населения Китая. До настоящего времени было проведено очень мало экспериментов, сообщающих о таких результатах. Данное исследование, проведенное Берстайном и др. показало , что HOMA-IR был значительно выше у пациентов с генотипом OCT1-R61C CC, чем у пациентов с генотипом CT/TT. В объединенной группе больных СД (с сопутствующим раком или без него) CT и TT варианты полиморфизма OCT1-R61C, которые являются признаком потенциально сниженного ответа на метформин оказались менее частыми, чем у онкологических больных без диабета. Эта тенденция была менее выражена у больных с семейной формой СД2Т. Достоверной разницы в частоте встречаемости полиморфизмов G401S и G465R гена OCT1 и варианта rs11212617 гена C11orf65, расположенного вблизи гена ATM27, между лицами всех исследуемых групп не выявлено [38, с. 1864-1867). СС-вариант полиморфизма OCT1 rs622342, который является прогностическим маркером ослабленного ответа на метформин, реже встречался у онкологических больных без сахарного диабета (тенденция), чем у здоровых женщин в постменопаузе и в объединенной группе СД2Т (х2 равен 1,94 и 1,76 соответственно; р равен 0,16 и 0,18).

В другом исследовании, проведенном Каши и др. [39, с. 78-83] было показано, что пациенты с генотипом OCT2-T201M CT/TT имели достоверно более высокий уровень HOMA-IR (инсулинорезистентности), чем пациенты с генотипом CC. Их результаты показали, что HOMA-IR был значительно выше у пациентов с аллелем Т (минорный аллель), чем у пациентов с гомозиготным аллелем С, что указывает на то, что пациенты с минорным аллелем имели большую резистентность к инсулину, чем пациенты с общим генотипом (СС). Следовательно, OCT2-T201M может способствовать изменению резистентности к инсулину у пациентов с СД2Т [40, с. 298]. При этом HOMA-BCF (функция бета-клеток) был выше у пациентов с аллелем Т, чем у пациентов с гомозиготным аллелем С. Это может быть связано с повышенной активностью бета-клеток в ответ на повышенную резистентность к инсулину у носителей Т-аллеля. Однако, по-видимому, компенсаторный процесс был недостаточным, поскольку уровни глюкозы натощак и HbA1c были достоверно выше у больных с генотипом СТ+ТТ, чем у больных с генотипом СС. Подробные тесты с помощью многомерного анализа показали, что вариант OCT2-T201M значительно влияет на резистентность к инсулину и функцию бета-клеток у пациентов с СД2Т, получавших метформин. Другое исследование, также с онкологическими больными было проведено Йоргером и др. в 2015 году [41, с. 167-172]. Они обнаружили, что некоторые полиморфные варианты OCT1 и MATE1 были связаны со значительно повышенным риском раннего биохимического прогрессирования заболевания у пациентов с распространенным кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ), получающих метформин. Однако это не привело к изменению выживаемости без прогрессирования в соответствии с критериями RECIST (критерии оценки ответа при солидных опухолях). Интересно, что полиморфный C-аллель OCT1 был связан со значительным снижением токсичности, связанной с метформином, тогда как для полиморфного A-аллеля MATE1 этого не было

обнаружено. Ранее Кристенсен и др. в 2011 году [42, с. 837-850] описали влияние дисфункциональных аллелей OCT1 на стабильные концентрации метформина в плазме у 159 пациентов с диабетом в Южно-Датском исследовании диабета. Авторы обнаружили эффект «генной дозы» со снижением стационарных концентраций метформина в плазме по мере увеличения количества дисфункциональных аллелей OCT1, и этот фармакокинетический эффект также трансформировался в фармакодинамический эффект метформина на абсолютное снижение гликированного гемоглобина через несколько месяцев лечения. Точно так же Тарасова и др. в 2012 году [43, с. 659-666] оценили взаимосвязь между несколькими зародышевыми мутациями OCT1, OCT2 и связанными с метформином желудочно-кишечными нежелательными явлениями. Полиморфный G-аллель OCT1 (rs628031) был связан с меньшей токсичностью метформина в соответствии с предыдущими результатами Christensen et al., показавшими, что дисфункциональные мутации OCT1 приводят к более низким концентрациям метформина в плазме. Группа Шу и др. в 2007 году [44, с 1422-1431] оценили влияние дисфункциональных мутаций OCT1 на активность метформина у мышей и людей. Как в модели животных, так и у пациентов с диабетом дисфункциональные мутации OCT1 приводили к снижению поглощения метформина и значительно более низкому влиянию метформина на тест на толерантность к глюкозе. Результаты исследования Йогера и др. [41] согласуются с этими предыдущими наблюдениями, в данном случае показывая, что дисфункциональные мутации OCT1 не только приводят к меньшей токсичности, связанной с метформином, но также и к меньшей клинической активности метформина, приближенной к увеличению уровня простатическиго специфического антигена у пациентов с КРРПЖ.

Ген SLC22A2 кодирует переносчик органических катионов 2 (OCT2), который в основном экспрессируется на базолатеральной мембране клеток почечных канальцев. OCT2 транспортирует метформин в клетки проксимальных канальцев и вместе с MATE1 (SLC47A1) и MATE2 (SLC47A2) опосредует секрецию метформина в мочу [45, с. 393403; 46, c. 2245-2250]. В корейском исследовании было показано, что генетические вариации rs201919874 (T199I), rs145450955 (T201M) и rs316019 (A270S) гена SLC22A2 связаны со снижением почечного клиренса и повышением концентрации метформина в плазме [47, с. 667-675]. Межгенные варианты rs3119309, rs7757336 и rs2481030, расположенные между SLC22A2 и SLC22A3, были в значительной степени связаны с неэффективностью метформина в европейском когорте. Обнаруженные в этом исследовании полиморфизмы были некодирующими, но они могли находиться в неравновесном сцеплении с любыми причинными SNP в пределах кодирующих/регуляторных областей SLC22A2, SLC22A3 или даже SLC22A1, что приводило к изменению транспортной активности или уровня экспрессии в тканях-мишенях [48, с. 531-540]. Однако в невыбранном образце 103 здорового мужского кавказских добровольцев нет существенной ассоциации между почечной метформинской связью и некоторыми вариантами SLC22A2 (RS10755577, RS15996, RS316019, RS17589858, Thr130, RS2928035, RS316024, RS316025, RS533452 и rs662301) [49, с. 299-

306]. В недавнем исследовании Аль-Эйтан и его коллеги не обнаружили статистической значимости для 10 исследованных вариантов (rs10755577, rs17588242, rs17589858, rs2928035, rs3127573, rs316024, rs316025, rs316026, rs533452, rs662301) в отношении какого-либо влияния на гликемический контроль SLC22A2 [50, с. 9 и 17].

Другое исследование, также показавшее ассоциацию полиморфизмов rs7757336 и rs2481030 на эффективность работы метоморфина было проведено Кловинс и др. [51]. Они генотипировали 104 tagSNP из шести генов переносчиков метформина, кодирующих OCT1, OCT2, OCT3, MATE1, MATE2 и PMAT. Минорные аллели rs3119309, rs7757336l и rs2481030, расположенные в межгенной области между SLC22A2 (OCT1) и SLC22A3 (OCT3), были достоверно связаны (P=1,849x10-6 до 2,663x10-5) с неэффективностью метформина, определяемой как отсутствие снижения уровня HbA1c в крови через 3 месяца лечения. Носители аллелей риска в 8,4 раза чаще проявляли фенотип отсутствия ответа, чем участники с аллелями дикого типа. У субъектов с аллелями комбинированного риска полиморфизмов rs3119309, rs7757336 и rs2481030 наблюдалось сильное снижение AUCœ (площадь под кривой) воздействия метформина. В конце концов, они впервые выявили сильную связь между отсутствием ответа на метформин и тремя SNP, расположенными в 5'-фланкирующих областях SLC22A2 (OCT2) и SLC22A3 (OCT3). Эти результаты указывают на важность переносчиков метформина в краткосрочной эффективности метформина.

Заключение

Относительно небольшое количество исследований было выполнено на выявление популяционных частот носительства значимых полиморфизмов генов A>C гена SLC22A1/OCT1 (rs622342), в гене A>G SLC22A2/OCT2 (rs2481030), T>G SLC22A2/OCT2 (rs7757336), ассоциированных с эффективностью терапии метформином. Из них большинство рассматривало полиморфизм rs622342, и всего пару исследований рассмотрело гены rs2481030 и rs7757336. Разные исследования выявили, что мутация гена в SLC22A1 rs622342 была связана с более низким риском резистентности к инсулину у пациентов с СД2Т, получающих лечение метформином, а именно снижение уровня HbA1c у пациентов с диабетом. У пациентов с генами rs2481030 и rs7757336 выявлено сильное снижение эффективности работы метформина в европейских когортах. Снижение эффективности работы метформина определялась как снижение оцененной площади под кривой (AUC) воздействия метформина, а также отсутствие снижения уровня уровня HbA1c в крови через 3 месяца лечения. Для подтверждения этих результатов необходимы дальнейшие исследования на больших когортах хорошо обследованных пациентов в различных этнических и гомогенных популяциях. В будущем лучшее понимание фармакогенетики СД2, включая знание распространенных и редких вариантов генов, позволит разработать персонализированные инструменты для улучшения терапии.

Вклад авторов. Все авторы принимали равносильное участие при написании данной статьи. Конфликт интересов - не заявлен.

Данный материал не был заявлен ранее, для публикации в других изданиях и не находится на рассмотрении другими издательствами. При проведении данной работы не было финансирования сторонними организациями и медицинскими представительствами. Финансирование - не проводилось.

Авторлардьщ улесь Барлы; авторлар осы макаланы

жазуга тен, дэрежеде катысты.

Мудделер цацтьгеысы - мэлiмделген жо;.

Бул материал баска басылымдарда жариялау ушш

бурын мэлiмделмеген жэне баска басылымдардын,

карауына усынылмаган.

Осы жумысты ЖYргiзу кезiнде сырткы уйымдар мен медициналык екшджтердщ каржыландыруы жасалган жок.

Царжыландыру жYргiзiлмедi.

Authors' Contributions. All authors participated equally

in the writing of this article.

No conflicts of interest have been declared.

This material has not been previously submitted for

publication in other publications and is not under

consideration by other publishers.

There was no third-party funding or medical representation in the conduct of this work. Funding - no funding was provided.

СПИСОК

1 Уайтинг, Д.Р.; Гуаригуата, Л.; Вейл, К. и Шо, Дж. Диабетический атлас IDF: глобальные оценки распространенности диабета на 2011 и 2030 годы. //Diabetes Res. Clin. Pract. 2011, 94, 311-321

2 Рич С.С. Картирование генов при диабете. //Генетическая эпидемиологическая перспектива. Diabetes 1990, 39, 1315-1319.

3 Сладек Р.; Рошело, Г.; Рунг, Дж.; Дина, К.; Шен, Л.; Серр, Д.; Бутин, П.; Винсент, Д.; Белисл, А .; Хаджадж, С. и другие. Полногеномное ассоциативное исследование выявляет новые локусы риска диабета 2 типа. Nature 2007, 445, 881-885.

4 Зеггини, Э.; Скотт, LJ; Саксена, Р.; Войт, Б.Ф.; Марчини, Дж. Л.; Хижина.; де Баккер, P.I.W.; Абеказис, Г.Р.; Альмгрен, П.; Андерсен, Г. и другие. Мета-анализ данных об ассоциации всего генома и крупномасштабная репликация идентифицируют дополнительные локусы предрасположенности к диабету 2 типа. Nat. Genet. 2008, 40, 638-645.

5 Марчини, Дж.; Хоуи, Б. Вменение генотипа для полногеномных ассоциативных исследований. Nat. Rev. Genet. 2010, 11, 499-511.

6 Барбитов Ю.А.; Серебрякова, Е.А.; Насыхова, Ю.А.; Предеус, А.В.; Полев Д.Е.; Шувалова, А.Р.; Васильев, Е.В.; Уразов, С.П.; Сарана, AM; Щербак, С.Г. и другие. Идентификация новых маркеров-кандидатов диабета 2 типа и ожирения в России путем экзомного секвенирования с ограниченным размером выборки. Genes 2018, 9, 415.

7 Насыхова, Ю.А.; Барбитов, Ю.А.; Серебрякова, Е.А.; Кацеров Д.С. и Глотов, А.С. Последние достижения и перспективы применения секвенирования следующего поколения в генетических исследованиях диабета 2 типа. World J. Diabetes 2019, 10, 376-395.

8 Лангенберг, К. и Лотта, Л.А. Геномный взгляд на причины диабета 2 типа. Lancet 2018, 391, 2463-2474

9 Сингх, С.; Усман, К. и Банерджи, М. Обновление фармакогенетических исследований при сахарном диабете 2 типа. World J. Diabetes 2016, 7, 302-315.

10 Насыхова Ю. А.; Тонян З. Н.; Михайлова А. А.; Данилова М. М. и Глотов А. С. Фармакогенетика сахарного диабета 2 типа — успехи и перспективы. International Journal of Molecular Sciences 2020, 21(18), 6842.

11 Аниш, Т.П.; Сонал Сехар, М.; Хосе, А .; Чандран, Л. и Захария, С.М. Фармакогеномика: правильный препарат нужному человеку. J. Clin. Med. Res. 2009, 1, 191-194

12 Грэм, Гарри Г. и другие. Клиническая фармакокинетика метформина. //Clinical pharmacokinetics 2011, 50.2, 81-98.

13 Доддс, С. Как лечить сахарный диабет 2 типа: обзор диагностики и лечения сахарного диабета 2 типа. Nurs. Clin. N. Am. 2017, 52, 513-522.

14 Бус, Дж. Б.; Векслер, ди-джей; Цапас, А .; Россинг, П.; Мингроне, Г.; Матье, К.; Д'Алессио, Д.А. жэне Дэвис М. Дж. Обновление от 2019 г.: Управление гипергликемией при диабете 2 типа, 2018 г. Консенсусный отчет Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD). Diabetes Care 2020, 43, 487493.

15 Форец М.; Гигас, Б. жэне Вайоллет, Б. Понимание глюкорегуляторных механизмов метформина при сахарном диабете 2 типа. Nat. Rev. Endocrinol. 2019, 15, 569-589.

16 Перникова И. жэне Корбониц, М. Метформин -механизм действия и клинические последствия при диабете и раке. Nat. Rev. Endocrinol. 2014, 10, 143-156.

17 Радж, Г.М.; Матайян, Дж.; Вьявахаре, М. жэне Приядаршини, Р. Отсутствие влияния полиморфизмов генов SLC47A1 и SLC47A2 на гликемический ответ на метформин у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Drug Metab. Pers. Ther. 2018, 33, 175-185.

18 Флорез Дж. Всем ли помогает метформин? Полногеномное исследование ассоциации ответа на метформин. Curr. Diab. Rep. 2011, 11, 467-469.

19 Хаупт, Э.; Ник, Б.; Кошинский, Т .; Либермейстер, Х .; Шнайдер, Дж. жэне Хирш, Х. Пероральная противодиабетическая комбинированная терапия производными сульфонилмочевины и метформином. Diabete et Metabolisme 1991, 17, 224-231.

20 ДеФронзо, Р.А. Фармакотерапия сахарного диабета 2 типа. Ann. Intern. Med. 1999, 131, 281-303.

21 Хоулетт, Г. жэне Клиффорд Дж. Бейли. «Оценка соотношения риска и пользы метформина при сахарном диабете 2 типа». Drug safety 199, 20.6, 489503.

22 Ван Левен, Н.; Нейпельс, Г.; Беккер, М.Л.; Дешмукх, Х .; Чжоу, К .; Стрикер, BHC; Уттерлинден, А.Г.; Хофман, А .; Ван 'Т Риет, Э .; Палмер, С. жэне т.б. Вариант гена, близкий к ATM, в значительной степени связан с реакцией на лечение метформином при диабете 2 типа: репликация и метаанализ пяти когорт. Diabetologia 2012, 55, 1971-1977.

23 Ван, Де-Шенг жэне т.б. Участие транспортера органических катионов 1 в распределении метформина в печени и кишечнике. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2002, 302.2, 510-515.

24 Юн, Х .; Чо, Х.Ю.; Ю, Х.Д.; Ким, С.М. и Ли, Ю.Б. Влияние полиморфизмов переносчиков органических

катионов на популяционную фармакокинетику метформина у здоровых людей. AAPS J. 2013, 15, 571580.

25 Сигал, Эрик Д. и другие. Актуальность транспортера OCT1 для противоопухолевого действия бигуанидов. Biochemical and biophysical research communications 2011, 414.4, 694-699.

26 Грюндеманн, Д.; Горбулев, В.; Гамбарян С.; Вейл, М. и Копселл, Х. Экскреция лекарств, опосредованная новым прототипом полиспецифического транспортера. Nature 1994, 372, 549-552.

27 Шу, Ю.; Ширдаун, ЮАР; Браун, К.; Оуэн, Р.П.; Чжан, С .; Кастро, Р.А.; Янкулеску, А.Г.; Юэ, Л .; Ло, Дж. К.; Берчард, Э.Г. и другие. Влияние генетической изменчивости переносчика органических катионов 1 (OCT1) на действие метформина. J. Clin. lnvestig. 2007, 117, 1422-1431.

28 Беккер, М.Л.; Виссер, Л.Э.; ван Шайк, RHN; Хофман, А .; Уттерлинден, А.Г. и Стрикер, B.H.C. Генетическая изменчивость переносчика органических катионов 1 связана с реакцией на метформин у пациентов с сахарным диабетом. PharmacogenomicsJ. 2009, 9, 242247.

29 Мато, Э.П.М.; Гево-Фокенг, М.; Эссоп, М.Ф. и Овира, P.M.O. Генетические полиморфизмы переносчика органических катионов 1 (OCT1) и ответы на терапию метформином у лиц с диабетом 2 типа. Medicine 2018, 97, e11349.

30 Золк, Оливер. Расположение метформина: изменчивость из-за полиморфизма переносчиков органических катионов. Annals of medicine 2012, 44.2, 119-129.

31 Чжоу, Кайсинь и другие. «Распространенные варианты рядом с ATM связаны с гликемическим ответом на метформин при диабете 2 типа». Nature genetics 2011, 43.2, 117.

32 Насыхова Ю.А.; Тонян З.Н.; Михайлова А.А.; Данилова М.М. и Глотов А.С. Фармакогенетика сахарного диабета 2 типа: успехи и перспективы. International Journal of Molecular Sciences 2020, 21.18, 6842.

33 Беккер, М.Л.; Виссер, Л.Е.; Ван Шайк, Р.Х.Н.; Хофман, А.; Уиттерлинден, А.Г., и Стрикер, Б.Х.К. Генетическая изменчивость переносчика органических катионов 1 связана с реакцией на метформин у пациентов с сахарным диабетом. The pharmacogenomics journal 2009, 9(4), 242-247.

34 Шокри, Фазлоллах и др. Влияние полиморфизмов ATM и SLC22A1 на терапевтический ответ на метформин у иранских пациентов с диабетом. International Journal of Molecular and Cellular Medicine 2016, 5.1, 1.

35 Ву К.; Ли Х.; Сюй Ю.; Чжан Х.; Гуань З.; Чжан С. и Ли Ю. (2020). Полиморфизм rs622342 SLC22A1 предсказывает улучшение резистентности к инсулину у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получающих метформин: перекрестное исследование. International Journal of Endocrinology 2020.

36 Ван, Де-Шенг и другие. Участие переносчика органических катионов 1 в молочнокислом ацидозе, вызванном метформином. Molecular pharmacology 2003, 63.4, 844-848.

37 Берштейн Л.М.; Иевлева А.Г.; Васильев Д.; Порошина Т.Е. и Имянитов Е.Н. Генетические полиморфизмы, потенциально связанные с реакцией на метформин у диабетиков в постменопаузе, страдающих и не страдающих раком. Cell Cycle 2013, 12.23, 3681-3688.

38 Флорес, Хосе С. и другие. Аллель C ATM rs11212617 не связан с реакцией на метформин в Программе профилактики диабета. Diabetes care 2012, 35.9, 18641867.

39 Каши З.; Масуми П.; Махруз А.; Хашеми-Сотех М. Б.; Бахар А. и Ализаде А. Вариант переносчика органических катионов 2 (0CT2)-T201M способствует изменению резистентности к инсулину у пациентов с диабетом 2 типа, получающих метформин. Diabetes Research and Clinical Practice 2015, 108.1, 78-83.

40 Майер З. Ю.; Швабедиссен Х.И.; Верстайфт С.; Кромер Х.К.; Беккемон Л. и Ким Р. Транспортер мультилекарственного и токсинного экструзии 1 (MATE1/SLC47A1) человека: функциональная характеристика, взаимодействие с OCT2 (SLC22A2) и однонуклеотидные полиморфизмы. Am J Physiol Renal Physiol 2010, 298, F997-F1005.

41 Йоргер М.; Ван Шайк Р. Х. Н.; Беккер М. Л.; Хайоз С.; Поллак М.; Катомас Р.; Ротермундт К. и другие. Полиморфизм экструзии нескольких лекарств и токсинов 1 и транспортеров органических катионов человека 1 у пациентов с кастрационно-резистентным раком предстательной железы, получающих метформин (SAKK 08/09). Prostate cancer and prostatic diseases 2015, 18.2, 167-172.

42 Кристенсен М. М.; Браш-Андерсен С.; Грин Х.; Нилсен Ф.; Дамкир Р. и Бек-Нилсен Х. Фармакогенетика метформина и его влияние на равновесные уровни метформина в плазме и гликозилированный гемоглобин A1c. Pharmacogenet Genom 2011, 21, 837-850.

43 Тарасова Л.; Калнина И.; Гельднере К.; Бумбуре А.; Ритенберга Р. и Никитина-Заке Л. Ассоциация генетической изменчивости генов переносчиков органических катионов OCT1, OCT2 и мультилекарственных и токсинных белков-транспортеров 1 с желудочно-кишечными побочными эффектами и снижением ИМТ у пациентов с диабетом 2 типа, получавших метформин. Pharmacogenet Genom 2012, 22, 659-666.

44 Шу Ю.; Ширдаун С.А.; Браун С.; Оуэн Р.П.; Чжан С. и Кастро Р.А. Влияние генетической изменчивости переносчика органических катионов 1 (OCT1) на действие метформина. J Clin Invest 2007, 117, 14221431.

45 Ито, С.; Кусухара, Х .; Йокочи, М .; Тоёшима, Дж.; Иноуэ, К.; Юаса, Х. и Сугияма И. Конкурентное ингибирование люминального оттока путем экструзии нескольких лекарств и токсинов, но не базолатеральное поглощение переносчиком органических катионов 2, является вероятным механизмом, лежащим в основе фармакокинетических взаимодействий лекарств, вызванных циметидином в почках. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2012, 340, 393-403.

46 Лян, X. и Джакомини, К.М. Транспортеры, участвующие в фармакокинетике метформина и ответе на лечение. J. Pharm. Sci. 2017, 106, 2245-2250.

47 Кан, Х.Дж.; Сон, И.С.; Хо, Дж. С.; Ким, В.; Ли, С.; Шим, Дж. К.; Чжоу, Х.; Сан, С.Л. и Шин, Дж. Г. Идентификация и функциональная характеристика генетических вариантов переносчиков органических катионов человека в корейской популяции. Drug Metab. Dispos. 2007, 35, 667-675.

48 Захаренко Л.; Калнина, И.; Гельднере, К.; Конраде, И.; Гринберга, С.; Жидзик, Дж.; Яворский, М .; Лейниекс, А.; Никитина-Заке, Л.; Фридманис, Д. и другие. Однонуклеотидные полиморфизмы в межгенной

области между генами, кодирующими транспортер метформина OCT2 и OCT3, связаны с кратковременным ответом на монотерапию метформином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Eur. J. Endocrinol. 2016, 175, 531-540. 49 Цветков М.В.; Формфельде, С.В.; Бален, Д.; Мейнеке, И.; Шмидт, Т.; Серт, Д.; Саболич, И.; Копселл, Х. и Брокмеллер, Дж. Влияние генетических полиморфизмов в переносчиках органических катионов OCT1, OCT2 и OCT3 на почечный клиренс метформина. Clin. Pharmacol. Ther. 2009, 86, 299-306.

50 Аль-Эйтан, Л.Н.; Альмомани, B.A.; Нассар, A.M.; Эльсака, Б.З.и Сааде, Н.А. Фармакогенетика метформина: влияние полиморфизмов SLC22A1, SLC22A2 и SLC22A3 на гликемический контроль и уровни HBAlc. J. Pers. Med. 2019, 9, 17.

51 Кловиньш Дж.; Захаренко Л.; Гельднере К.; Конраде И.; Гринберга С.; Пуговиц О., Пирагс В. и другие. Ассоциация SNP в межгенной области OCT2 и ОСТ3 с кратковременной эффективностью монотерапии метформином у больных сахарным диабетом 2 типа. Endocrine Abstracts 2015, 37.

1 Уайтинг, Д.Р.; Гуаригуата, Л.; Вейл, К. и Шо, Дж. IDF Кант диабет атласы: 2011 жэне 2030 жж. Diabetes Res. Clin. Pract. 2011, 94, 311-321

2 Рич С.С. Кант диабетшдеп гендж карта. Генетикалы; эпидемиологиялы; кез;арас. Diabetes 1990, 39, 1315-1319.

3 Сладек Р.; Рошело, Г.; Рунг, Дж.; Дина, К.; Шен, Л.; Серр, Д.; Бутин, П.; Винсент, Д.; Белисл, А .; Хаджадж, С. жэне т.б. Геномды; ;ауымдасты;ты зерттеу 2 типт ;ант диабет ушш жан,а ;ауш локустарын аны;тайды. Nature 2007, 445, 881-885.

4 Зеггини, Э.; Скотт, LJ; Саксена, Р.; Войт, Б.Ф.; Марчини, Дж. Л.; Хижина.; де Баккер, P.I.W.; Абеказис, Г.Р.; Альмгрен, П.; Андерсен, Г. жэне т.б. Геномды; кауымдастык; деректершщ мета-талдауы жэне аук;ымды репликация 2 типт кант диабет ушш к;осымша сезiмталдык; локустарын аны;тайды. Nat. Genet. 2008, 40, 638-645.

5 Марчини, Дж. жэне Хоуи, Б. Геномды; ;ауымдасты;ты зерттеуге арналган генотипт аньщтау. Nat. Rev. Genet. 2010, 11, 499-511.

6 Барбитов Ю.А.; Серебрякова, Е.А.; Насыхова, Ю.А.; Предеус, А.В.; Полев Д.Е.; Шувалова, А.Р.; Васильев, Е.В.; Уразов, С.П.; Сарана, AM; Щербак, С.Г. жэне т.б. Ресейде 2 типт ;ант диабет мен семiздiкке арналган жан,а умггкер маркерлердi шектеулi iрiктеу мелшерiмен экзомалы; реттлж ар;ылы аны;тау. Genes 2018, 9, 415.

7 Насыхова, Ю.А.; Барбитов, Ю.А.; Серебрякова, Е.А.; Кацеров Д.С. жэне Глотов, А.С. 2 типт ;ант диабет бойынша генетикалы; зерттеулердеп келесi урпа; секвенциясынын, соцгы жетiстiктерi мен перспективалары. World J. Diabetes 2019, 10, 376-395.

8 Лангенберг, К. жэне Лотта, Л.А. 2 типт ;ант диабетшщ себептерiне геномды; кез;арас. Lancet 2018, 391, 2463-2474

9 Сингх, С.; Усман, К. жэне Банерджи, М. 2 типт ;ант диабетшдеп фармакогенетикалы; зерттеулердi жацарту. World J. Diabetes 2016, 7, 302-315.

10 Насыхова Ю. А.; Тонян З. Н.; Михайлова А. А.; Данилова М. М. жэне Глотов А. С. 2 типт ;ант диабетшщ фармакогенетикасы - прогресс жэне перспективалар. International Journal of Molecular Sciences 2020, 21(18), 6842.

11 Аниш, Т.П.; Сонал Сехар, М.; Хосе, А .; Чандран, Л. жэне Захария, С.М. Фармакогеномика: правильный препарат нужному человеку. J. Clin. Med. Res. 2009, 1, 191-194

12 Грэм, Гарри Г. жэне т.б. Метформиннщ клиникалы; фармакокинетикасы. Clinical pharmacokinetics 2011, 50.2, 81-98.

Т1З1М1

13 Доддс, С. 2 типт ;ант диабетш ;алай емдеуге болады: 2 типт ;ант диабетiн диагностикалау мен бас;аруга шолу. Nurs. Clin. N. Am. 2017, 52, 513-522.

14 Бус, Дж. Б.; Векслер, ди-джей; Цапас, А .; Россинг, П.; Мингроне, Г.; Матье, К.; Д'Алессио, Д.А. и Дэвис М. Дж. Жацарту: 2 типт ;ант диабетшдеп гипергликемияны бас;ару 2018 Американды; ;ант диабетi ;ауымдастыгы (ADA) жэне Еуропалы; ;ант диабетiн зерттеу ;ауымдастыгынын, (EASD) консенсус есебь Diabetes Care 2020, 43, 487-493.

15 Форец М.; Гигас, Б. и Вайоллет, Б. 2 типт ;ант диабетiндегi метформиннщ глюкорегуляциялы; механизмдерiн TYсiну. Nat. Rev. Endocrinol. 2019, 15, 569-589.

16 Перникова И. и Корбониц, М. Метформин - ;ант диабет мен к;атерлi гак кезiндегi эсер ету механизмi жэне клиникалы; салдары. Nat. Rev. Endocrinol. 2014, 10, 143-156.

17 Радж, Г.М.; Матайян, Дж.; Вьявахаре, М. и Приядаршини, Р. SLC47A1 жэне SLC47A2 гендж полиморфизмдершщ 2 типт ;ант диабет бар емделушшерде метформинге гликемиялы; реакцияга эсерi жо;. Drug Metab. Pers. Ther. 2018, 33, 175-185.

18 Флорез Дж. Метформин барлыгына кемектесе ме? Метформинге жауаптын, байланысын геномды; зерттеу. Curr. Diab. Rep. 2011, 11, 467-469.

19 Хаупт, Э.; Ник, Б.; Кошинский, Т .; Либермейстер, Х .; Шнайдер, Дж. и Хирш, Х. Сульфонилмочевина туындыларымен жэне метформинмен ауызша диабетке ;арсы бiрiктiрiлген терапия. Diabete et Metabolisme 1991, 17, 224-231.

20 ДеФронзо, Р.А. 2 типт ;ант диабетшщ фармакотерапиясы. Ann. Intern. Med. 1999, 131, 281303.

21 Хоулетт, Г. и Клиффорд Дж. Бейли. 2 типт ;ант диабетшдеп метформиннщ пайда-;аушт багалауы. Drug safety 199, 20.6, 489-503.

22 Ван Левен, Н.; Нейпельс, Г.; Беккер, М.Л.; Дешмукх, Х .; Чжоу, К .; Стрикер, BHC; Уттерлинден, А.Г.; Хофман, А .; Ван 'Т Риет, Э .; Палмер, С. и другие. ATM-ге жа;ын ген нус;асы 2 типт ;ант диабетiндегi метформиндi емдеуге жауаппен айтарлы;тай байланысты: репликация жэне бес когорттын, мета-талдауы. Diabetologia 2012, 55, 1971-1977.

23 Ван, Де-Шенг жэне т.б. Метформиннщ бауыр мен шекте таралуына 1-органикалы; катион тасымалдаушысынын, ;атысуы. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2002, 302.2, 510-515.

24 Юн, Х .; Чо, Х.Ю.; Ю, Х.Д.; Ким, С.М. жэне Ли, Ю.Б. Денi сау адамдардагы метформиннщ популяциялы; фармакокинетикасына органикалы; катион

тасымалдаушы полиморфизмдердщ эсерь AAPS J. 2013, 15, 571-580.

25 Сигал, Эрик Д. жэне т.б. OCT1 тасымалдаушысынын бигуанидтердщ iciKKe ;арсы белсендiлiгiне ;атыстылыгы. Biochemical and biophysical research communications 2011, 414.4, 694-699.

26 Грюндеманн, Д.; Горбулев, В.; Гамбарян С.; Вейл, М. жэне Копселл, Х. Дэршк заттардын экскрециясы полиспецификалы; жана прототип ар;ылы жузеге асырылады. Nature 1994, 372, 549-552.

27 Шу, Ю.; Ширдаун, ЮАР; Браун, К.; Оуэн, Р.П.; Чжан, С .; Кастро, Р.А.; Янкулеску, А.Г.; Юэ, Л .; Ло, Дж. К.; Берчард, Э.Г. жэне т.б. Органикалы; катион тасымалдаушы 1 (OCT1) генетикалы; вариациясынын метформин эсерше эсерь J. Clin. Investig. 2007, 117, 1422-1431.

28 Беккер, М.Л.; Виссер, Л.Э.; ван Шайк, RHN; Хофман, А .; Уттерлинден, А.Г. жэне Стрикер, B.H.C. 1-органикалы; катион тасымалдаушысынын, генетикалы; езгергштт кант диабет бар емделушшерде метформинге жауаппен байланысты. PharmacogenomicsJ. 2009, 9, 242-247.

29 Мато, Э.П.М.; Гево-Фокенг, М.; Эссоп, М.Ф. жэне Овира, P.M.O 2 типт кант диабет бар адамдардагы метформин терапиясына органикалы; катион тасымалдаушысы 1 (OCT1) генетикалы; полиморфизмi жэне жауаптары. Medicine 2018, 97, e11349.

30 Золк, Оливер. Метформиннщ орналасуы: органикалы; катион тасымалдаушылардын полиморфизмiне байланысты езгергштж. Annals of medicine 2012, 44.2, 119-129.

31 Чжоу, Кайсинь жэне т.б. АТМ жанындагы жалпы нус;алар 2 типтi ;ант диабетiндегi метформинге гликемиялы; реакциямен байланысты. Nature genetics 2011, 43.2, 117.

32 Насыхова Ю.А.; Тонян З.Н.; Михайлова А.А.; Данилова М.М. жэне Глотов А.С. 2 типт ;ант диабетшщ фармакогенетикасы: прогресс жэне перспективалар. International Journal of Molecular Sciences 2020, 21.18, 6842.

33 Беккер, М.Л.; Виссер, Л.Е.; Ван Шайк, Р.Х.Н.; Хофман, А.; Уиттерлинден, А.Г., жэне Стрикер, Б.Х.К. 1-органикалы; катион тасымалдаушысынын генетикалы; езгергштт ;ант диабет бар емделушiлерде метформинге жауаппен байланысты. The pharmacogenomics journal 2009, 9(4), 242-247.

34 Шокри, Фазлоллах жэне т.б. АТМ жэне SLC22A1 полиморфизмдершщ иранды; диабетпен ауыратын нау;астардагы метформинге терапевтiк жауап;а эсерь International Journal of Molecular and Cellular Medicine 2016, 5.1, 1.

35 Ву К.; Ли Х.; Сюй Ю.; Чжан Х.; Гуань З.; Чжан С. жэне Ли Ю. (2020). Rs622342 SLC22A1 полиморфизмi метформинмен емделген 2 типтi ;ант диабетiмен ауыратын нау;астарда инсулинге тезiмдшктщ жа;саруын болжайды: кроссовердi зерттеу. International Journal of Endocrinology 2020.

36 Ван, Де-Шенг жэне т.б. Метформин-индукцияланган лактоацидозга 1-органикалы; катион тасымалдаушысынын ;атысуы. Molecular pharmacology 2003, 63.4, 844-848.

37 Берштейн Л.М.; Иевлева А.Г.; Васильев Д.; Порошина Т.Е. жэне Имянитов Е.Н. Кдтерл1 iсiк ауруы бар жэне онсыз постменопаузадагы диабетиктерде метформин реакциясымен ы;тимал байланысты генетикалы; полиморфизмдер. Cell Cycle 2013, 12.23, 3681-3688.

38 Флорес, Хосе С. жэне т.б. ATM rs11212617 C аллелi ;ант диабетiнiн алдын алу багдарламасындагы метформин реакциясымен байланысты емес. Diabetes care 2012, 35.9, 1864-1867.

39 Каши З.; Масуми П.; Махруз А.; Хашеми-Сотех М. Б.; Бахар А. жэне Ализаде А. Органикалы; катион тасымалдаушы нус;асы 2 (OCT2) - T201M метформинмен емделген 2 типт ;ант диабетi бар нау;астарда инсулинге тeзiмдiлiктi ;алпына келтiруге ы;пал етедi. Diabetes Research and Clinical Practice 2015, 108.1, 78-83.

40 Майер З. Ю.; Швабедиссен Х.И.; Верстайфт С.; Кромер Х.К.; Беккемон Л. жэне Ким Р. Адамнын кеп дэршк жэне токсиндiк экструзия тасымалдаушысы 1 (MATE1/SLC47A1): функционалды; сипаттамасы, OCT2 (SLC22A2) жэне бiр нуклеотидтж полиморфизмдермен эрекеттесу. Am J Physiol Renal Physiol 2010, 298, F997-F1005.

41 Йоргер М.; Ван Шайк Р. Х. Н.; Беккер М. Л.; Хайоз С.; Поллак М.; Катомас Р.; Ротермундт К. жэне т.б. Метформиндi ;абылдайтын кастрацияга тeзiмдi простата обыры бар емделушшерде бiрнеше дэрiлiк заттар мен токсиндердщ 1 экструзиялы; полиморфизмi жэне адамнын органикалы; катион тасымалдаушылары 1 (SAKK 08/09). Prostate cancer and prostatic diseases 2015, 18.2, 167-172.

42 Кристенсен М. М.; Браш-Андерсен С.; Грин Х.; Нилсен Ф.; Дамкир Р. жэне Бек-Нилсен Х. Метформиннщ фармакогенетикасы жэне онын плазмадагы метформиннщ тура;ты денгейiне жэне гликозилденген гемоглобин A1c эсерiне эсерi. Pharmacogenet Genom 2011, 21, 837-850.

43 Тарасова Л.; Калнина И.; Гельднере К.; Бумбуре А.; Ритенберга Р. жэне Никитина-Заке Л. Метформинмен емделген 2 типт ;ант диабетмен ауыратын нау;астарда ас;азан-шек жолдарынын жанама эсерлерi жэне BMI темендеген органикалы; катион тасымалдаушы гендершдеп OCT1, OCT2 жэне кеп дэршк жэне токсин тасымалдаушы акуыздардагы генетикалы; eзгергiштiк ;ауымдастыгы. Pharmacogenet Genom 2012, 22, 659-666.

44 Шу Ю.; Ширдаун С.А.; Браун С.; Оуэн Р.П.; Чжан С. жэне Кастро Р.А. Органикалы; катион тасымалдаушы 1 (OCT1) генетикалы; вариациясынын метформин эсерше эсерь J Clin Invest 2007, 117, 1422-1431.

45 Ито, С.; Кусухара, Х .; Йокочи, М .; Тоёшима, Дж.; Иноуэ, К.; Юаса, Х. жэне Сугияма И. Органикалы; катиондарды тасымалдаушы 2 ар;ылы базотерапевтж жуту емес, бiрнеше дэрiлер мен токсиндердi экструзия ар;ылы люминальды агынды бэсекелес тежеу буйректеп циметидинмен индукцияланган дэрiлiк заттардын фармакокинетикалы; езара эрекеттесуiнiн негiзiнде жат;ан ы;тимал механизм болып табылады. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2012, 340, 393-403.

46 Лян, X. жэне Джакомини, К.М. Метформиннщ фармакокинетикасына жэне емдеуге жауап беруге ;атысатын тасымалдаушылар. J. Pharm. Sci. 2017, 106, 2245-2250.

47 Кан, Х.Дж.; Сон, И.С.; Хо, Дж. С.; Ким, В.; Ли, С.; Шим, Дж. К.; Чжоу, Х.; Сан, С.Л. жэне Шин, Дж. Г. Корей популяциясындагы адамнын органикалы; катион тасымалдаушыларынын генетикалы; нус;аларын аны;тау жэне функционалды; сипаттамасы. Drug Metab. Dispos. 2007, 35, 667-675.

48 Захаренко Л.; Калнина, И.; Гельднере, К.; Конраде, И.; Гринберга, С.; Жидзик, Дж.; Яворский, М .; Лейниекс, А.; Никитина-Заке, Л.; Фридманис, Д. жэне т.б.

Метформин тасымалдаушы OCT2 жэне OCT3 кодтайтын гендер арасындагы генаралы; айма;тагы бiр нуклеотидтiк полиморфизмдер 2 типт ;ант диабетi бар емделушшерде метформин монотерапиясына ;ыс;а мерзiмдi жауаппен байланысты. Eur. J. Endocrinol. 2016, 175, 531-540. 49 Цветков М.В.; Формфельде, С.В.; Бален, Д.; Мейнеке, И.; Шмидт, Т.; Серт, Д.; Саболич, И.; Копселл, Х. жэне Брокмеллер, Дж. Органикалы; катион тасымалдаушыларындагы генетикалы;

полиморфизмдердщ OCT1, OCT2 жэне OCT3 метформиннщ бYЙректiк клиренсiне эсерi. Clin. Pharmacol. Ther. 2009, 86, 299-306.

50 Аль-Эйтан, Л.Н.; Альмомани, B.A.; Нассар, A.M.; Эльсака, Б.З. жэне Сааде, Н.А. Метформиннщ фармакогенетикасы: SLC22A1, SLC22A2 жэне SLC22A3 полиморфизмдершщ гликемиялык бакылауга жэне HBAlc децгейлерше эсерi. J. Pers. Med. 2019, 9, 17.

51 Кловиньш Дж.; Захаренко Л.; Гельднере К.; Конраде И.; Гринберга С.; Пуговиц О.; Пирагс В. жэне т.б. 2 типт кант диабет бар емделушшерде метформинмен монотерапиянын, кыска мерзiмдi тшмдшпмен OCT2 жэне OCT3 интергендж аймактарындагы SNP кауымдастыгы. Endocrine Abstracts 2015, 37.

1 Whiting, D.R.; Guariguata, L.; Weil, C.; Shaw, J. IDF diabetes atlas: Global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030. Diabetes Res. Clin. Pract. 2011, 94, 311-321.

2 Rich, S.S. Mapping genes in diabetes. Genetic epidemiological perspective. Diabetes 1990, 39, 13151319.

3 Sladek, R.; Rocheleau, G.; Rung, J.; Dina, C.; Shen, L.; Serre, D.; Boutin, P.; Vincent, D.; Belisle, A.; Hadjadj, S.; et al. A genome-wide association study identifies novel risk loci for type 2 diabetes. Nature 2007, 445, 881-885.

4 Zeggini, E.; Scott, L.J.; Saxena, R.; Voight, B.F.; Marchini, J.L.; Hu, T.; de Bakker, P.I.W.; Abecasis, G.R.; Almgren, P.; Andersen, G.; et al. Meta-analysis of genome-wide association data and large-scale replication identifies additional susceptibility loci for type 2 diabetes. Nat. Genet. 2008, 40, 638-645.

5 Marchini, J.; Howie, B. Genotype imputation for genome-wide association studies. Nat. Rev. Genet. 2010, 11, 499511.

6 Barbitoff, Y.A.; Serebryakova, E.A.; Nasykhova, Y.A.; Predeus, A.V.; Polev, D.E.; Shuvalova, A.R.; Vasiliev, E.V.; Urazov, S.P.; Sarana, A.M.; Scherbak, S.G.; et al. Identification of novel candidate markers of type 2 diabetes and obesity in Russia by exome sequencing with a limited sample size. Genes 2018, 9, 415.

7 Nasykhova, Y.A.; Barbitoff, Y.A.; Serebryakova, E.A.; Katserov, D.S.; Glotov, A.S. Recent advances and perspectives in next generation sequencing application to the genetic research of type 2 diabetes. World J. Diabetes 2019, 10, 376-395.

8 Langenberg, C.; Lotta, L.A. Genomic insights into the causes of type 2 diabetes. Lancet 2018, 391, 2463-2474.

9 Singh, S.; Usman, K.; Banerjee, M. Pharmacogenetic studies update in type 2 diabetes mellitus. World J. Diabetes 2016, 7, 302-315.

10 Nasykhova, Y. A., Tonyan, Z. N., Mikhailova, A. A., Danilova, M. M., & Glotov, A. S. Pharmacogenetics of type 2 diabetes—Progress and prospects. International Journal of Molecular Sciences 2020, 21(18), 6842.

11 Aneesh, T.P.; Sonal Sekhar, M.; Jose, A.; Chandran, L.; Zachariah, S.M. Pharmacogenomics: The right drug to the right person. J. Clin. Med. Res. 2009, 1, 191-194.

12 Graham, Garry G., et al. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clinical pharmacokinetics 50.2 (2011): 81-98.

13 Dodds, S. The How-To for Type 2: An Overview of Diagnosis and Management of Type 2 Diabetes Mellitus. Nurs. Clin. N. Am. 2017, 52, 513-522.

14 Buse, J.B.; Wexler, D.J.; Tsapas, A.; Rossing, P.; Mingrone, G.; Mathieu, C.; D'Alessio, D.A.; Davies, M.J. 2019 update to: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association

(ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2020, 43, 487-493.

15 Foretz, M.; Guigas, B.; Viollet, B. Understanding the glucoregulatory mechanisms of metformin in type 2 diabetes mellitus. Nat. Rev. Endocrinol. 2019, 15, 569-589.

16 Pernicova, I.; Korbonits, M. Metformin--mode of action and clinical implications for diabetes and cancer. Nat. Rev. Endocrinol. 2014, 10, 143-156.

17 Raj, G.M.; Mathaiyan, J.; Wyawahare, M.; Priyadarshini, R. Lack of effect of the SLC47A1 and SLC47A2 gene polymorphisms on the glycemic response to metformin in type 2 diabetes mellitus patients. Drug Metab. Pers. Ther. 2018, 33, 175-185.

18 Florez, J.C. Does metformin work for everyone? A genome-wide association study for metformin response. Curr. Diab. Rep. 2011, 11, 467-469.

19 Haupt, E.; Knick, B.; Koschinsky, T.; Liebermeister, H.; Schneider, J.; Hirche, H. Oral antidiabetic combination therapy with sulphonylureas and metformin. Diabete et Metabolisme 1991, 17, 224-231.

20 DeFronzo, R.A. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus. Ann. Intern. Med. 1999, 131, 281-303.

21 Howlett, Dr Harry, and Clifford J. Bailey. A risk-benefit assessment of metformin in type 2 diabetes mellitus. Drug safety 20.6 (1999): 489-503.

22 Van Leeuwen, N.; Nijpels, G.; Becker, M.L.; Deshmukh, H.; Zhou, K.; Stricker, B.H.C.; Uitterlinden, A.G.; Hofman, A.; Van 'T Riet, E.; Palmer, C.N.A.; et al. A gene variant near ATM is significantly associated with metformin treatment response in type 2 diabetes: A replication and metaanalysis of five cohorts. Diabetologia 2012, 55, 1971-1977.

23 Wang, De-Sheng, et al. Involvement of organic cation transporter 1 in hepatic and intestinal distribution of metformin. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 302.2 (2002): 510-515.

24 Yoon, H.; Cho, H.Y.; Yoo, H.D.; Kim, S.M.; Lee, Y.B. Influences of organic cation transporter polymorphisms on the population pharmacokinetics of metformin in healthy subjects. AAPS J. 2013, 15, 571-580.

25 Segal, Eric D., et al. Relevance of the OCT1 transporter to the antineoplastic effect of biguanides. Biochemical and biophysical research communications 414.4 (2011): 694699.

26 Gründemann, D.; Gorboulev, V.; Gambaryan, S.; Veyhl, M.; Koepsell, H. Drug excretion mediated by a new prototype of polyspecific transporter. Nature 1994, 372, 549-552.

27 Shu, Y.; Sheardown, S.A.; Brown, C.; Owen, R.P.; Zhang, S.; Castro, R.A.; Ianculescu, A.G.; Yue, L.; Lo, J.C.; Burchard, E.G.; et al. Effect of genetic variation in the organic cation transporter 1 (OCT1) on metformin action. J. Clin. Investig. 2007, 117, 1422-1431.

28 Becker, M.L.; Visser, L.E.; van Schaik, R.H.N.; Hofman, A.; Uitterlinden, A.G.; Strieker, B.H.C. Genetic variation in the organic cation transporter 1 is associated with metformin response in patients with diabetes mellitus. PharmacogenomicsJ. 2009, 9, 242-247.

29 Mato, E.P.M.; Guewo-Fokeng, M.; Essop, M.F.; Owira, P.M.O. Genetic polymorphisms of organic cation transporter 1 (OCT1) and responses to metformin therapy in individuals with type 2 diabetes. Medicine 2018, 97, e11349.

30 Zolk, Oliver. Disposition of metformin: variability due to polymorphisms of organic cation transporters. Annals of medicine 44.2 (2012): 119-129.

31 Zhou, Kaixin, et al. Common variants near ATM are associated with glycemic response to metformin in type 2 diabetes. Nature genetics 43.2 (2011): 117.

32 Nasykhova, Y. A., Tonyan, Z. N., Mikhailova, A. A., Danilova, M. M., & Glotov, A. S. (2020). Pharmacogenetics of type 2 diabetes—Progress and prospects. International Journal of Molecular Sciences, 21(18), 6842.

33 Becker, M. L., Visser, L. E., Van Schaik, R. H. N., Hofman,

A., Uitterlinden, A. G., & Stricker, B. H. C. (2009). Genetic variation in the organic cation transporter 1 is associated with metformin response in patients with diabetes mellitus. The pharmacogenomics journal, 9(4), 242-247.

34 Shokri, Fazlollah, et al. Impact of ATM and SLC22A1 polymorphisms on therapeutic response to metformin in Iranian diabetic patients. International Journal of Molecular and Cellular Medicine 5.1 (2016): 1.

35 Wu, K., Li, X., Xu, Y., Zhang, X., Guan, Z., Zhang, S., & Li, Y. (2020). SLC22A1 rs622342 polymorphism predicts insulin resistance improvement in patients with type 2 diabetes mellitus treated with metformin: a cross-sectional study. International Journal of Endocrinology, 2020.

36 Wang, De-Sheng, et al. Involvement of organic cation transporter 1 in the lactic acidosis caused by metformin. Molecular pharmacology 63.4 (2003): 844-848.

37 Berstein, L. M., Iyevleva, A. G., Vasilyev, D., Poroshina, T. E., & Imyanitov, E. N. (2013). Genetic polymorphisms potentially associated with response to metformin in postmenopausal diabetics suffering and not suffering with cancer. Cell Cycle, 12(23), 3681-3688.

38 Florez, Jose C., et al. The C allele of ATM rs11212617 does not associate with metformin response in the Diabetes Prevention Program. Diabetes care 35.9 (2012): 1864-1867.

39 Kashi, Z., Masoumi, P., Mahrooz, A., Hashemi-Soteh, M.

B., Bahar, A., & Alizadeh, A. (2015). The variant organic cation transporter 2 (OCT2)-T201M contribute to changes in insulin resistance in patients with type 2 diabetes treated with metformin. Diabetes Research and Clinical Practice, 108(1), 78-83.

40 Meyer ZU, Schwabedissen HE, Verstuyft C, Kroemer HK, Becquemont L, Kim RB. Human multidrug and toxin extrusion 1 (MATE1/SLC47A1) transporter: functional characterization, interaction with OCT2 (SLC22A2), and single nucleotide polymorphisms. Am J Physiol Renal Physiol 2010; 298: F997-F1005.

41 Joerger, M., Van Schaik, R. H. N., Becker, M. L., Hayoz, S., Pollak, M., Cathomas, R., ... & Rothermundt, C. (2015).

Multidrug and toxin extrusion 1 and human organic cation transporter 1 polymorphisms in patients with castration-resistant prostate cancer receiving metformin (SAKK 08/09). Prostate cancer and prostatic diseases, 18(2), 167172.

42 Christensen MM, Brasch-Andersen C, Green H, Nielsen F, Damkier P, Beck-Nielsen H. The pharmacogenetics of metformin and its impact on plasma metformin steady-state levels and glycosylated hemoglobin A1c. Pharmacogenet Genom 2011; 21: 837-850.

43 Tarasova L, Kalnina I, Geldnere K, Bumbure A, Ritenberga R, Nikitina-Zake L. Association of genetic variation in the organic cation transporters OCT1, OCT2 and multidrug and toxin extrusion 1 transporter protein genes with the gastrointestinal side effects and lower BMI in metformin-treated type 2 diabetes patients. Pharmacogenet Genom 2012; 22: 659-666.

44 Shu Y, Sheardown SA, Brown C, Owen RP, Zhang S, Castro RA. Effect of genetic variation in the organic cation transporter 1 (OCT1) on metformin action. J Clin Invest 2007; 117: 1422-1431.

45 Ito, S.; Kusuhara, H.; Yokochi, M.; Toyoshima, J.; Inoue, K.; Yuasa, H.; Sugiyama, Y. Competitive inhibition of the luminal efflux by multidrug and toxin extrusions, but not basolateral uptake by organic cation transporter 2, is the likely mechanism underlying the pharmacokinetic drug-drug interactions caused by cimetidine in the kidney. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2012, 340, 393-403.

46 Liang, X.; Giacomini, K.M. Transporters Involved in Metformin Pharmacokinetics and Treatment Response. J. Pharm. Sci. 2017, 106, 2245-2250.

47 Kang, H.J.; Song, I.S.; Ho, J.S.; Kim, W.Y.; Lee, C.H.; Shim, J.C.; Zhou, H.H.; Sang, S.L.; Shin, J.G. Identification and functional characterization of genetic variants of human organic cation transporters in a Korean population. Drug Metab. Dispos. 2007, 35, 667-675.

48 Zaharenko, L.; Kalnina, I.; Geldnere, K.; Konrade, I.; Grinberga, S.; Zidzik, J.; Javorsky, M.; Lejnieks, A.; Nikitina-Zake, L.; Fridmanis, D.; et al. Single nucleotide polymorphisms in the intergenic region between metformin transporter OCT2 and OCT3 coding genes are associated with short-Term response to metformin monotherapy in type 2 diabetes mellitus patients. Eur. J. Endocrinol. 2016, 175, 531-540.

49 Tzvetkov, M.V.; Vormfelde, S.V.; Balen, D.; Meineke, I.; Schmidt, T.; Sehrt, D.; Sabolic, I.; Koepsell, H.; Brockmoller, J. The effects of genetic polymorphisms in the organic cation transporters OCT1, OCT2 and OCT3 on the renal clearance of metformin. Clin. Pharmacol. Ther. 2009, 86, 299-306.

50 Al-Eitan, L.N.; Almomani, B.A.; Nassar, A.M.; Elsaqa, B.Z.; Saadeh, N.A. Metformin pharmacogenetics: Effects of SLC22A1, SLC22A2 and SLC22A3 polymorphisms on glycemic control and HBA1c levels. J. Pers. Med. 2019, 9, 17.

51 Klovins, J., Zaharenko, L., Geldnere, K., Konrade, I., Grinberga, S., Pugovics, O., ... & Pirags, V. Association of SNPs in the intergenic region of OCT2 and OCT3 with short-term efficiency of metformin monotherapy in the type 2 diabetes patients. Endocrine Abstracts 2015, 37.

Сведения об авторах

Есламгалиева Шолпан https://orcid.org/0000-0002-1715-1687

PhD докторант кафедры молекулярной биологии и медицинской генетики,

НАО «Казахский Национальный Медицинский Университет имени С. Д. Асфендиярова» (КазНМУ), г. Алматы, Республика Казахстан, [email protected]