CC BY
26
УДК 547.458.68
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2019-21-8-26-31
ИССЛЕДОВАНИЕ КООРДИНАЦИОННЫХ СОЕДИНЕНИЙ ЕВРОПИЯ(Ш) C ТИРОЗИНОМ И р-ЦИКЛОДЕКСТРИНОМ
Шамсутдинова1 М.Х., Курбанов2 Ю.Я., Тепсуркаева1 И.Р.,Хасаева1 А.И.
1ФГБОУ «Чеченский государственный университет», г.Грозный, Россия 2ФГБОУ ВО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия», г.Владикавказ, Российская Федерация
STUDY OF COORDINATION COMPOUNDS OF EUROPY (III) WITH TYROSINE
AND p-CYCLODEXTRIN
Shamsutdinova1 M.Kh., Kurbanov2 Yu.A., Tepsurkaeva11.R., Khasayeva1 A.I.
Chechen State University, Grozny, Russian Federation North Ossetian state medical Academy, Vladikavkaz, Russian Federation
Аннотация; Синтезированы бинарные комплексы состава Eu(L)3(ClO4)32H2O и тройные Eu(L)3(CD)32H2O (к.ч. Eu 8). Полученные координационные соединения изучены методами термогравиметрического анализа, ИК- спектроскопии, люминесценции. На основании данных физикохимических исследований сделан вывод об образовании в растворе комплексных соединений тирозина с ионами европия , инкапсулированных в полости ß-циклодекстрина. Высказано предположение, что при формировании тройного комплекса аминокислота входит в полость ß-циклодекстрина и сохраняется там за счет водородных связей, координация с Eu3 осуществляется за счет карбоксильной группы (СОО- ), которая находится за пределами полости ß-циклодекстрина. На основании экспериментальных данных построена предполагаемая структура тройного комплекса. Полученный тройной комплекс может быть использован для адресной доставки лекарства в нужные органы и , возможно, для улучшения их фармакокинетических и фармакодинамических свойств. Ключевые слова; ß-циклодекстрин, аминокислоты, тирозин, комплексы включения, комплексы ß-циклодекстрина с аминокислотами и редкоземельными элементами. Annotation; Binary complexes of the composition Eu (L) 3 (ClO4) 3 • 2H2O and ternary Eu (L) 3 (CD) 3 • 2H2O (q.e. Eu 8) were synthesized. The coordination compounds obtained were studied by thermogravimetric analysis, IR spectroscopy, and luminescence. Based on the data of physicochemical studies, it was concluded that complex compounds of tyrosine with europium ions encapsulated in the fi-cyclodextrin cavity. The higher assumption that during the formation of the ternary complex the amino acid is part of the fi-cycle and interacts with hydrogen bonds, the interaction with Eu3 occurs due to the carboxyl group (COO-), which is outside the fi-cyclodextrin region. Based on the experimental data, the proposed structure of the ternary complex was constructed. To improve their pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. Keywords; fi-cyclodextrin, amino acids, tyrosine, inclusion complexes, fi-cyclodextrin complexes with amino acids and rare-earth elements.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК [1] Loftsson, T. Cyclodextrins and their pharmaceutical applications / T. Loftsson, D. Duchene / / Int. J. Pharm. - 2007. - V. 329. - P. 1-11. [2] Loftsson, T. Cyclodextrins in drug delivery / T. Loftsson, P. Jarho, M. Mässon // Int J. Pharm - 2005. - V. 2. - P. 335 -351. REFERENCES [1] Loftsson, T. Cyclodextrins and their pharma-ceutical use / T. Loftsson, D. Duchesne // Int. J. Pharm. - 2007. - V. 329. - P. 1-11. [2] Loftsson, T. Cyclodextrins for drug delivery / T. Loftsson, P. Jaro, M. Masson // Int. J. Pharm - 2005. -T. 2. - p. 335 - 351.
https://clinical-journal.ru
[3] Стид, Дж. В. Супрамолекулярная химия / Дж. В. Стид, Дж. Л. Этвуд. - Москва: ИКЦ «Академкнига». - 2007. - Т.1. - 480 с.
[4] Akita, T. 1H NMR titration study on the binding constants for D- and L-tryptophan inclusion complexes with 6-O-a-D-glucosyl-p-cyclodextrin. Formation of 1:1 and 2:1 (host:guest) complexes / T. Akita, Y. Matsui., T.A. Yamamoto // Journal of Molecular Structure. - 2014. - V. 1060. - P. 138 - 141.
[5] Шамсутдинова М.Х., Хасаева С.С., Хасаева А.И. Супрамолекулярные соединения в-циклодекстрина с аминокислотами и ионами редкоземельных элементов/ ж.»Здоровье и образование в XXI веке» .2018г.,№12, с.155-159.
[6] Gabelica, V. On the specificity of cyclodextrin complexes detected by electrospray mass spectroscopy / V. Gabelica, N. Galic, E. De Pauw // J. Am. Soc. Mass Spectrom. - 2002. - №13. - pp. 946953.
[7] Célia, R. Study of the Binding of Eu3+ and Tb3+ to L-phenylalanine and L-tryptophan / R. Célia // J. Braz. Chem. Soc. - 1997. - V. 8. - Р. 597 - 602.
[8] Бусев, А. И. Руководство по аналитической химии редких элементов/ А.И. Бусев, В.Г. Типцова, В.М. Иванов. - Москва: Химия. - 1978. - 432 с.
[3] Steed, J.V. Supramolecular Chemistry / J.V. Steed, J.L. Atwood. - Moscow: ICC Academkni-ga. - 2007 - T.1. -480 s.
[4] Akita, the study of the 1 H NMR titer of the binding constants of the inclusion complexes of D- and L-tryptophan with 6-O-a-D-glucosyl-ß-cyclodextrin. Formation of 1: 1 and 2: 1 complexes (host: guest) / T. Akita, Y. Matsui., T. A. Yamamoto // Journal of Molecular Struc-ture. - 2014. - V. 1060. - P. 138 - 141.
[5] Shamsutdinova M.Kh., Khasayeva S.S., Khasayeva A.I. Supramolecular compounds of ß-cyclodextrin with proteins and ions of rare-earth elements / g. "Health and education in the XXI century" .2018., №12, p.155-159.
[6] Gabelitsa, V. On the specificity of cyclodextrin complexes detected by electrospray mass spectroscopy / V. Gabelitsa, N. Galich, E. De Pauw / / J. Am. Soc. Mass Spectrum. - 2002. - №13. - with. 946953.
[7] Celia, R. Study of the binding of Eu3 + and Tb3 + with L-phenylalanine and L-tryptophan / R. Celia // J. Braz. Chemical agent Soc. - 1997. - T. 8. - P. 597 - 602.
[8] Busev, A. I. Guide for analytical chemistry of rare elements / A.I. Busev, V.G. Tiptsova, V.M. Ivanov. -Moscow: Chemistry. - 1978. - 432 p._
Введение. Развивающиеся в последние годы исключительно быстрыми темпами нанотехнологии находят все более широкое применение в медицине и фармацевтике, в частности при разработке способов векторной (направленной) доставки лекарственных веществ. Создание систем, обеспечивающих стабильность препаратов, улучшение их фармакокинетических и фармакодинамических свойств, а также адресную доставку в нужные органы, является исключительно важным для медицины и фармакологии. Поэтому чрезвычайно важным становится вопрос о медико-биологических свойствах координационных соединений d-элементов (Си, и другие), играющих немаловажную роль во многих процессах в биологических системах, а также ^элементов, которые, как известно, являются редкоземельными зондами в химии и биологии. Таким образом, при введении d-элемента решается задача усиления фармакологических свойств, а в присутствии Элементов и задача отслеживания пути доставки медицинских препаратов в нужную точку биологического объекта, в частности человека.
Аминокислоты необходимы для того, чтобы из них синтезировались белки, входящие в состав органов организма и его тканей. Из белков формируются все органы и железы, связки, мышцы, сухожилия, ногти, волосы и т.д. Каждый белок предназначен для своих целей. Кроме этого, аминокислоты необходимы для полноценной работы головного мозга, являясь предшественниками нейромедиаторов, или даже выполняя их роль, передавая от одной нервной клетки к другой нервный импульс.
Из множества видов исследованных наноразмерных частиц и материалов уже несколько десятилетий внимание исследователей привлекают циклодекстрины (ЦД). Интерес к ним обусловлен их циклической структурой и способностью образовывать за счёт внутренней полости многочисленные соединения включения с различными гидрофобными "гостями". Циклодекстрины обладают важными свойствами: нетоксичностью, биоразлагаемостью и относительной дешевизной. Указанные свойства и способность к образованию соединений включения позволяют улучшить биодоступность, уменьшить токсичность и обеспечить
прохождение биологических барьеров лекарственными средствами [1,2].
—--—
~27~
https://clinical-journal.ru
В развитие этой идеологии нами начаты исследования более сложных систем: цикло-декстринаминокислота ион редкоземельного элемента(РЗЭ), использование которого в качестве спектральной метки позволяет отследить транспорт лекарственного вещества в биологических системах.
Изучением таких сложных систем занимается супрамолекулярная химия.
В супрамолекулярной химии, рассматривают молекулу-«хозяина», связывающую другую молекулу-«гостя» с образованием комплекса «хозяин-гость». Обычно «хозяин» - это большая молекула с полостью в центре. А «гостем» могут быть многоатомный катион, простой неорганический анион или более сложная молекула, такая, как гормон, феромон или нейротрансмиттер [3].
При получении супрамолекулярных соединений с циклодекстринами аминокислоты часто выступают в качестве «гостей»[4,5] Аминокислоты с фенильными группами лучше взаимодействуют с большими полостями у- и в- циклодекстринов [6]. В связи с чем нами выбран в качестве молекулы-«хозяина» в- циклодекстрин.
Являясь структурными элементами белков, природные аминокислоты -идеальные ли-ганды для исследований комплексообразования. Использование аминокислот в качестве гостя в комплексе включения важно с биологической точки зрения. А благодаря в-циклодекстрину улучшается растворимость, стабильность, биодоступность. Интерес исследований представляют природные аминокислоты фенилаланин (рис.1) и, образующаяся из него в организме, новая очень важная аминокислота тирозин (рис.2)
Фенилаланин ( а-амино-в-фенилпропионовая кислота) и тирозин - это одни из основных 20 а-аминокислот, используемых организмом для выработки белков и протеинов , относятся к незаменимым ароматическим аминокислотам, поскольку ткани животных не обладают способностью синтезировать ароматическиое кольцо. Ароматическое кольцо придает аминокислоте гидрофобные свойства. Гидрофобные аминокислоты располагаются внутри молекулы белка, тогда как гидрофильные - на внешней поверности, что делает-гидрофильными и хорошо растворимыми в воде молекулы белка. Ранее [5] нами были исследованы координационные соединения в системе: европий (Ш)-фенилаланин-в-циклодекстрин.
На основании полученных экспериментальных данных была предложена предполагаемая структура тройного комплекса. .Для сравнения нами исследована система: европий (Ш)-тиро-зин-в-циклодекстрин.По строению тирозин отличается от фенилаланина наличием фенольной гидроксильной группы в пара-положении бензольного кольца.
Координационные соединения Еи3+ с тирозином были получены взаимодействием перхлоратов европия с аминокислотой в смесях вода-этанол в соотношении 1:1. Они были концентрированы выпариванием растворителя, а содержание воды уменьшили путем последовательных добавлений абсолютного этанола до тех пор, пока оставшаяся вода не стала минимальной. После этого к ним добавили несколько капель бензола и растворы поместили в холодильник и
оставляли там в течение нескольких дней до начала осаждения. После завершения осаждения растворы отфильтровали, остаток промыли абсолютным этанолом и высушили в вакууме. Перхлораты европия были получены, нагревая оксиды европия раствором 1,0 М (моль/л) хлорной кислоты в стехиометрических количествах [7]. Структурная формула бинарного комплекса Еи(Ш) / тирозин, определяемая с помощью комплексометрии и расчетного элементного анализа, была Еи^)3(СЮ4)3-2Н20.
Для синтеза супрамолекулярного соединения - тройного комплекса готовили раствор с эквимолярным соотношением Еи(Туг)з:^-циклодекстрин. Выпаривали при температуре 40-50 0С, пока оставшаяся вода не стала минимальной. Отстаивали раствор до выпадения кристаллов. Концентрацию металла определяли комплексонометрическим титрованием [8].
Полученные комплексы были изучены физико-химическими методами В результате термогравиметрического исследования процесса комплексообразования в системе Еи3+ / тирозин / в-циклодекстрина были получены следующие данные , представленные на рисунке 3
ДТГ /(%/мин)
Температура ГС
Рис. 3 - Термограмма комплекса р - циклодекстрина с Еи(Туг)з
Процесс термической деструкции комплексов в-ЦД с Еи(Туг)з характеризуются несколькими термоэффектами на кривой ДТА, которым соответствуют потери массы на кривых ТГ (термогравиметрический анализ) и ДТГ (дифференциально-термогравиметрическая кривая).
Низкотемпературные эндоэффекты (Тмакс = 80,7 и 108 °С), сопровождающиеся потерей массы (3,93 %, 11,83 %) в области 136 0С для комплекса с лигандом тирозин, относятся к десорбции воды.
При нагревании комплексные соединения начинают разлагаться в интервале 136-260 0С с потерей массы 10,93%.
В области 203,30С виден небольшой эндоэффект, который, очевидно, соответствует началу плавления комплекса. При t = 260 - 5810С наблюдаются эффекты с резкой потерей
—--—
~29~
https://clinical-journal.ru
массы, которые соответствуют термоокислительной деструкции комплекса. Этому процессу соответствуют экзоэффекты при 350 и 494 0С. Остаточная масса соответствует оксиду лантаноида EU2O3.
Таким образом, образование комплекса включения способствует усилению связывания воды в ЦД, но уменьшает термическую стабильность самого ЦД.
ИК-спектральные исследование было проведено для подтверждения комплексообразова-ния в системе Eu3+ /тирозина / ß-циклодекстрина. ИК -спектры снимались на спектрофотометре «ИНФАЛЮМ ФТ - 02» в интервале частот 4000-400 см-1 (призмы: KCl, NaCl). Изучены области поглощения амино- и карбоксильной групп. Изменений в области поглощения амигруппы не наблюдалось, что свидетельствует о ее неучастии в комплексообразовании. Карбоксилат ион дает две полосы поглощения антисимметричных валентных колебаний в области 1650-1550 см-1, и более слабую полосу, соответствующую симметричным валентным колебаниям около 1400 см-1. При введении ионов металла происходит смещение указанных полос в области 1605 см-1 и 1430 см-1 соответственно.
¿Г g ! Еи(Туг)з
500
3 5 13 IS 23 2Б 33 36 43 4Б
3 5 13 16 23„ = 28 33 ЗЕ 43 4В.
2В, град.
Рис. 4- Дифрактограммы Ей (Туг) з, комплекса р - циклодекстрина с Ей (Туг) з
Метод инфракрасной спектроскопии для тройного комплекса показывает возможность получения комплекса в системе в-Циклодекстрин(в-CD) - тирозин — Еи3+. ИК-спектры образцов содержат полосы поглощения, характерные как для в-ЦД, так и для молекулы «гостя».
Спектры люминесценции регистрировались на спектрофлуориметре «Флюорат-02-Пано-рама» в интервале длин волн 350 - 800 нм. Как видно из приведенных спектров люминесценции при комнатной температуре и температуре жидкого азота присутствуют три основных пика европия Еи3+ в области ~ 594 нм, ~ 616 нм, ~ 693 нм, которые соответствуют ^0 ^0 , ^0 электронным переходам европия. Наибольшей интенсивностью сопровождается электронный переход ^0 с максимумом при ~616 нм. Это свидетельствует, что Еи3+ входит в структуру координационного соединения.
Do —vF2
Рис. 5 - Спектр люминесценции комплекса Еи(Туг)з(ЦД)з
По полученным данным физико-химических измерений очевидно, что в случае использования аминокислот тирозина и фенилаланина [5], состав и строение комплексов включения не отличаются. В частности, в обоих случаях при формировании тройного комплекса аминокислота входит в полость циклодекстрина и сохраняется там за счет водородных связей, координация с Eu3+ осуществляется за счет карбоксильной группы (СОО-), которая находится за пределами полости циклодекстрина.
На основание экспериментальных данных получается следующая предполагаемая структурная формула тройного комплекса, изображенная на рис.6.
Рис. 6 - Формула комплекса Еи(Ь)з(Р-ЦД)з
Синтезированные нами комплексы включения можно рассматривать как капсулы для аминокислот и ,возможно, их использование в качестве капсул для лекарств при их доставке к органам.Для прослеживания транспорта лекарств рекомендуется использовать редкоземельный элемент Eu
