CC BY
42
Since 1999
The tournai of scientific articles
Health
& millennium
Education
УДК 547.458.68 http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-12-155-159
СУПРАМОЛЕКУЛЯРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ р-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С АМИНОКИСЛОТАМИ И ИОНАМИ РЕДКОЗЕМЕЛЬНЫХ ЭЛЕМЕНТОВ Шамсутдинова М.Х., Хасаева С.С., Хасаева А.И. ФГБОУ ВО «Чеченский государственный университет», г. Грозный, Российская Федерация Аннотация. Синтезированы бинарные комплексы состава Еи(Ь)з(СЮ4)з'2Н20 и тройные комплексыEu(L)3(CD)3'2H20 (к.ч. Еи 8). Полученные комплексы изучены методами термогравиметрического анализа, ИК- спектроскопии, люминесценции. На основании данных физико-химических исследований сделан вывод об образовании в растворе комплексных соединений фенилаланина с ионами европия, инкапсулированных в полости в-циклодекстрина. Высказано предположение, что при формировании тройного комплекса аминокислота входит в полость циклодекстрина и сохраняется там за счет водородных связей, координация с Еи3+ осуществляется за счет карбоксильной группы (СОО-), которая находится за пределами полости циклодекстрина. На основании экспериментальных данных, построена предлагаемая структура тройного комплекса. Полученный тройной комплекс может быть использован для адресной доставки лекарства в нужные органы, возможно и улучшения их фармакокинетических и фармакодинамических свойств. Ключевые слова: циклодекстрин, аминокислоты, комплексы включения, комплексы аминокислот с редкоземельными элементами. SUPRAMOLECULAR COMPOUNDS B-CYCLODEXTRIN C AMINO ACIDS AND IONS OF RARE-EARTH ELEMENTS Shamsutdinova M.Kh., Khasayeva S.S., Khasayeva A.I. The Chechen state university, Grozny, Russian Federation Annotation. Binary complexes of the composition Eu (L) 3 (ClO4) 3 2H2O and ternary complexes Eu (L) 3 (CD) 3 2H2O (q.e. Eu 8) were synthesized. The resulting complexes were studied methods of thermogravimetric analysis, IR spectroscopy, luminescence. Based on the data of physicochemical studies, it was concluded that complex compounds of phenylalanine with europium ions encapsulated in the cavity are formed in a solution b-cyclodextrin. It has been suggested that during the formation of the ternary complex, it enters the cyclodextrin cavity and is preserved there by hydrogen bonds, coordination with Eu3 + is carried out by the carboxyl group (COO-), which is outside the cyclodextrin cavity. Based on the experimental data, the proposed structure of the triple complex is constructed. The resulting ternary complex can be used to deliver documents to the right organs, possibly improving their pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. Key words: cyclodextrin, amino acids, inclusion complexes, amino acid complexes with rare earth elements.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК [1] Loftsson T. Cyclodextrins and their pharmaceutical applications / T. Loftsson, D. Duchene // Int. J. Pharm. - 2007. - V. 329. - P. 1-11. [2] Loftsson T. Cyclodextrins in drug delivery / T. Loftsson, P. Jarho, M. Masson // Int.J. Pharm - 2005. - V. 2. - P. 335 - 351. [3] Стид Дж.В. Супрамолекулярная химия / Дж.В. Стид, Дж.Л. Этвуд. - Москва: ИКЦ «Академкнига». - 2007. - Т.1. - 480 с. [4] Akita T. 1H NMR titration study on the binding constants for D- and L-tryptophan inclusion complexes with 6-O-a-D-glucosyl-P-cyclodextrin. Formation of 1:1 and 2:1 (host:guest) complexes / T. Akita, Y. Matsui., T.A. Yama-moto // Journal of Molecular Structure. - 2014. - V. 1060. - P. 138 - 141. [5] Gabelica V. On the specificity of cyclodextrin complexes detected by electrospray mass spectroscopy / V. Gabelica, REFERENCES [1] Loftsson T. Cyclodextrins and their pharmaceutical applications / T. Loftsson, D. Duchene // Int. J. Pharm. - 2007. - V. 329. - P. 1-11. [2] Loftsson T. Cyclodextrins in drug delivery / T. Loftsson, P. Jarho, M. Masson // Int. J. Pharm - 2005. - V. 2. - p. 335 - 351. [3] Steed J.V. Supramolecular Chemistry / J.V. Steed, J.L. At- wood. - Moscow: ICC Academkniga. - 2007. - T.1. - 480 p. [4] Akita T. 1H NMR titration study for the D-and L-trypto-phan and 6-O-a-D-glucosyl-P-cyclodextrin. Formation of 1: 1 and 2: 1 (host: guest) complexes / T. Akita, Y. Matsui., T.A. Yamamoto // Journal of Molecular Structure. - 2014. - V. 1060. - P. 138 - 141. [5] Gabelica V. On the specificity of cyclodextrin groups detected by electrospray mass spectroscopy / V. Gabelica, N. Galic, E. De Pauw // J. Am. Soc. Mass Spectrom. - 2002. - №13. - pp. 946-953.
N Galic, E. De Pauw // J. Am. Soc. Mass Spectrom. -2002. - №13. - pp. 946-953. [6] Бусев А.И. Руководство по аналитической химии редких элементов/ А.И. Бусев, В.Г. Типцова, В.М. Иванов. - Москва: Химия. - 1978. - 432 с.
В последние годы исключительно быстрыми темпами развиваются нанотехнологии, находящие широкое применение в медицине и фармацевтике, в частности при создании систем, повышающих стабильность препаратов, улучшение их фармакокинетических и фармакодинамических свойств, а также адресную доставку лекарства в нужные органы. В связи с этим чрезвычайно важным становится вопрос о медико-биологических свойствах координационных соединений ^элементов (Си, 2п и другие) и элементов, которые, как известно, являются редкоземельными зондами в химии и биологии. Так, при введении d-элементов решается задача усиления фармакологических свойств, а в присутствии ^элементов и задача доставки медицинских препаратов в нужный орган человека.
Аминокислоты необходимы для того, чтобы из них синтезировались белки. Из белков формируются все органы: железы, связки, мышцы, сухожилия, ногти, волосы и т.д. Каждый белок предназначен для своих целей. Кроме этого, аминокислоты необходимы для полноценной работы головного мозга, являясь предшественниками нейромедиаторов.
Из множества видов исследованных наноразмер-ных частиц и материалов уже несколько десятилетий внимание исследователей привлекают цикло-декстрины (ЦД). Интерес к ним обусловлен их циклической структурой и способностью образовывать за счёт внутренней полости многочисленные соединения включения с различными гидрофобными «гостями». Циклодекстрины обладают важными свойствами: нетоксичностью, биоразлагаемостью и относительной дешевизной. Особый интерес циклодекстрины представляют, как вспомогательные вещества в биохимических исследованиях и фармакологии, где они применяются, главным образом, для инкапсулирования различных лекарственных средств [1, 2]. Такое инкапсулирование (образование супрамолекулярных комплексов типа «хозяин-гость») обычно защищает лекарство от биоразложения, способствует повышению его растворимости в водной среде, а в ряде случаев доставке
[6] Busev A.I. Guide for analytical chemistry of rare elements / A.I. Busev, V.G. Tiptsova, V.M. Ivanov. - Moscow: Chemistry. - 1978. - 432 p.
лекарств в нужное место эффективно и избирательно. Кроме включения известные успехи были достигнуты и при ковалентном («химическом») привязывании (ко-ньюгировании) лекарственных соединений к цикло-декстрину, что позволило создать новые, более эффективные лекарственные средства за счёт пролонгированного и целенаправленного действия.
В развитие этой идеологии в настоящей работе излагаются результаты изучения более сложной системы: р-циклодекстрин-фенилаланин-ион редкоземельного элемента европия, использование которого в качестве спектральной метки позволяет отследить транспорт лекарственного вещества в биологических системах.
Изучением таких сложных систем, как цикло-декстрин-аминокислота-ион редкоземельного элемента (РЗЭ), занимается супрамолекулярная химия.
В супрамолекулярной химии, мы рассматриваем молекулу-«хозяина», связывающую другую молекулу-«гостя» с образованием комплекса «хозяин-гость». Обычно «хозяин» — это большая молекула с полостью в центре. А «гостем» могут быть многоатомный катион, простой неорганический анион или более сложная молекула, такая, как гормон, феромон или нейро-трансмиттер [3].
При получении супрамолекулярных соединений с циклодекстринами аминокислоты часто выступают в качестве «гостей» [4]. Аминокислоты с фенильными группами лучше взаимодействуют с большими полостями циклодекстринов [5].
Являясь структурными элементами белков, природные аминокислоты - идеальные лиганды для исследований комплексообразования. Использование аминокислот в качестве гостя в комплексе включения важно с биологической точки зрения. А благодаря цик-лодекстрину улучшается растворимость, стабильность, биодоступность. Интерес исследований представляет природная аминокислота фенилаланин (рис.1).
H,N
Рис. 1. Структура фенилаланина.
Фенилаланин является строительным материалом для производства таких белков как инсулин, папаин, а также меланин. Кроме того, он способствует выведению продуктов метаболизма печенью и почками. Также он играет важную роль по улучшению секреторной функции поджелудочной железы. Из фенилала-нина в организме образуется новая очень важная аминокислота тирозин.
В данной работе исследовано в твердом виде ком-плексообразование в системе: р-циклодекстринф-СБ)- фенилаланин(Ь) - Еи3+.
Координационные соединения Еи3+ с L-фенилала-нином были получены взаимодействием перхлората лантанида с аминокислотой в смеси вода-этанол в соотношении 1:1. Они были концентрированы выпариванием растворителя, и содержание воды уменьшили путем последовательных добавлений абсолютного этанола до тех пор, пока оставшаяся вода не стала минимальной. После этого к смеси добавили несколько капель бензола и раствор поместили в холодильник и оставляли там в течение нескольких дней до начала осаждения. После завершения осаждения раствор был
отфильтрован и твердый остаток промывали абсолютным этанолом, а затем высушили в вакууме.
Структурная формула бинарного комплекса Еи(Ш)/ фенилаланин, определяемая с помощью комплексо-метрии и расчетного элементного анализа, была Еи(Ь)з(СЮ4)з-2Н20.
После синтеза бинарного комплекса был осуществлен синтез супрамолекулярного соединения - тройного комплекса. Готовили раствор с эквимолярным соотношением Еи(Ь)3:Р-циклодекстрин. Выпаривали при температуре 40-500С, пока оставшаяся вода не стала минимальной. Отстаивали раствор до выпадения кристаллов.
Концентрацию металла определяли комплексоно-метрическим титрованием [6].
Полученные комплексы были изучены физико-химическими методами. В результате термогравиметрического исследования комплексообразования в системе Еи3+ / фенилаланин / р-циклодекстрина были получены следующие данные, представленные на рисунке 2.
ДТГ /(%/мин) ДСК/(мБт/мг) T экзс
30
-10
300
Температур а ГС
Рис. 2. Термограмма комплекса ß - циклодекстрина с Eu(L)3
Процесс термической деструкции комплекса Р-ЦД с Еи(Ь)з характеризуется несколькими термоэффектами на кривой ДТА, которым соответствуют потери массы на кривых ТГ (термогравиметрический анализ) и ДТГ (дифференциально-термогравиметрическая кривая).
Низкотемпературные эндоэффекты (Тмакс=80,7°С), сопровождающиеся потерей массы (3,93%), в области 128 0С относятся к десорбции воды. При нагревании комплексные соединения начинают разлагаться в интервале 168-2270С с потерей массы 17,48%.
В области 189,20С для образца виден небольшой эндоэффект, который, очевидно, соответствует началу плавления комплекса. При t=227-5200С наблюдается эффект с резкой потерей массы, который соответствует термоокислительной деструкции комплекса. Этому процессу соответствуют экзоэффекты при 284,1 и 434,1 и 4800С. Остаточная масса соответствует оксиду лантанида ЕщОз.
Таким образом, образование комплекса включения способствует усилению связывания воды в ЦД, но уменьшает термическую стабильность самого ЦД.
ИК-спектроскопическое исследование было проведено для подтверждения комплексообразования в системе Еи3+ / аминокислота / Р-циклодекстрина. ИК
спектры снимались на спектрофотометре «ИНФА-ЛЮМ ФТ - 02» в интервале частот 4000-400 см-1 (призмы: KCl, NaCl). Изучены области поглощения амино- и карбоксильной групп. Изменений в области поглощения амигруппы не наблюдалось, что свидетельствует о ее неучастии в комплексообразовании. Карбоксилат ион дает две полосы поглощения антисимметричных валентных колебаний в области 16501550 см-1, и более слабую полосу, соответствующую симметричным валентным колебаниям около 1400 см-1. При введении ионов металла происходит смещение указанных полос в области 1605 см-1 и 1430 см-1 соответственно.
Спектры люминесценции регистрировались на спектрофлуориметре «Флюорат-02-Панорама» в интервале длин волн 350-800 нм. Как видно из приведенных спектров люминесценции при комнатной температуре и температуре жидкого азота присутствуют три основных пика европия Eu3+ в области ~ 594 нм, ~ 616 нм, ~ 693 нм, которые соответствуют 5D0 —7Fb 5D0 —*7F2, 5D0 —»7F4 электронным переходам европия. Наибольшей интенсивностью сопровождается электронный переход 5D0 —7F2 с максимумом при ~616 нм. Это свидетельствует, что Eu3+ входит в структуру координационного соединения. При температуре
жидкого азота интенсивность пиков возрастает, что связано с температурным тушением люминесценции.
3Do -VF;
Рис. 3. Спектр люминесценции комплекса Би(РЬеп)3(ЦД)3
По полученным данным физико-химических измерений можно высказать предположение о том, что при формировании тройного комплекса аминокислота входит в полость циклодекстрина и сохраняется там за счет водородных связей, координация с Еи3+
осуществляется за счет карбоксильной группы (СОО-), которая находится за пределами полости цикло-декстрина.
Исходя из всех полученных данных предполагаемая структурная формула тройного комплекса следующая (рис. 4).
h2n
O O ^O
Рис. 4. Формула тройного комплекса Би(Ь)з(Р-ЦД)з
2
