CC BY
33
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-2
УДК 577:616-092.6:618.14-006.6:618.14-065.873 DOI 10.23683/0321-3005-2017-3-2-51-57
ИССЛЕДОВАНИЕ КАСКАДА АКТИВАЦИИ ПЛАЗМИНОГЕНА В ТКАНИ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ
© 2017 г О.И. Кит1, Е.М. Франциянц1, Т.И. Моисеенко1, Л. С. Козлова1, Н.А. Назаралиева1, К.П. Бойко1, Л.Я. Розенко1, В.В. Гурнак1, Е.В. Вереникина1, Н.Д. Ушакова1
1Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, Ростов-на-Дону, Россия
STUDY OF PLASMINOGEN ACTIVATION CASCADE IN CERVICAL CANCER TISSUES
O.I. Kit1, E.M. Frantsiyants1, T.I. Moiseenko1, L.S. Kozlova1, N.A. Nazaralieva1, K.P. Boyko, L.Ya. Rozenko1, V.V. Gurnak1, E.V. Verenikina1, N.D. Ushakova1
1Rostov Research Institute of Oncology, Rostov-on-Don, Russia
Кит Олег Иванович - доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, генеральный директор Ростовского научно-исследовательского онкологического института, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Франциянц Елена Михайловна - доктор биологических наук, профессор, руководитель лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Моисеенко Татьяна Ивановна - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник, отделение гинекологии, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Козлова Лариса Степановна - кандидат биологических наук, доцент, старший научный сотрудник, лаборатория изучения патогенеза злокачественных опухолей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Назаралиева Нелли Альбертовна - аспирант, отделение гинекологии, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Бойко Константин Павлович - кандидат медицинских наук, врач-онколог, отделение УЗИ, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Розенко Людмила Яковлевна - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник, отделение радиологии, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Oleg I. Kit - Doctor of Medicine, Professor, Corresponding Member, RAS, General Director, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Elena M. Frantsiyants - Doctor of Biological Science, Professor, Head of Laboratory of Study of Malignant Tumor Pathogenesis, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Tatiana I. Moiseenko - Doctor of Medicine, Professor, Main Researcher, Department of Gynecology, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Larisa S. Kozlova - Candidate of Biological Science, Associate Professor, Senior Researcher, Laboratory of Malignant Tumor Pathogenesis Study, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Nelli A. Nazaralieva - Postgraduate, Department of Gynecology, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Konstantin P. Boyko - Candidate of Medicine, Oncologist, Department of Ultrasound, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Lyudmila Ya. Rozenko - Doctor of Medicine, Professor, Main Researcher, Department of Radiology, Rostov Research Institu-ete of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION. NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-2
Гурнак Виктор Викторович - кандидат медицинских наук, врач-онколог, отделение УЗИ, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Вереникина Екатерина Владимировна - кандидат медицинских наук, заведующая отделением онкогинекологии, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия,
e-mail: [email protected]
Ушакова Наталья Дмитриевна - доктор медицинских наук, профессор, врач-анестезиолог-реаниматолог, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Viktor V. Gurnak - Candidate of Medicine, Oncologist, Department of Ultrasound, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Ekaterina V. Verenikina - Candidate of Medicine, Head of On-cogynecology Department, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, email: [email protected]
Natalia D. Ushakova - Doctor of Medicine, Professor, Anesthe-tist-Resuscitator, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Цель - изучение компонентов системы фибринолиза в опухоли и прилежащих тканях рака шейки матки (РШМ) при эк-зофитном и эндофитном вариантах роста в сравнительном аспекте.
Методы. Методами ИФА исследованы плазминоген (ПГ), РАР, uPA, tPA в опухоли, ее перифокальной зоне и ткани по линии резекции РШМ при экзофитном (п=17, Tlb2-2bNхMo) и эндофитном (п=15, Tlb2-2bNхMo) вариантах роста с гистологическим контролем. Статистика: программа STATISTICA 10.
Результаты. Содержание ПГ во всех образцах ткани имело достоверные различия между экзофитным и эндофитным РШМ. Содержание РАР было наибольшим в области линии резекции при эндофитном росте РШМ. Содержание проуроки-назы в ткани по линии резекции было одинаковым, в опухоли и ее перифокальной зоне - преобладало при экзофитном росте, урокиназы - во всех тканях при эндофитном росте РШМ. Содержание tPA-АГ при экзофитном росте увеличивалось от линии резекции к туморозному очагу, при эндофитном - уменьшалось. Образование 1РА-акт было интенсивнее при эндофитном росте, вплоть до истощения в центральной части опухоли. Обсуждается патогенетическая роль uPA, tPA и плазмина при РШМ.
Выводы. При экзофитном росте РШМ оба активатора ПГ присутствуют во всех исследованных образцах ткани преимущественно в виде проферментов, а при эндофитном росте - в виде активных ферментов.
Самое интенсивное образование плазмина и его комплекса с РАР происходит в ткани из области линии резекции при эндофитном росте РШМ.
Ключевые слова: каскад активации плазминогена, ткань рака шейки матки.
Aim - a comparative study of components of the fibrinolytic system in cervical tumors and adjacent tissues in exophytic and en-dophytic growth patterns.
Methods. Levels of plasminogen (PG), PAP, uPA and tPA were studied by ELISA in cervical tumors, perifocal zone and in the resection line in exophytic (n=17, T1b2-2bNMo) and endophytic (n=15, T1b2-2bNMo) growth patterns with histological control. Statistics: the STATISTICA 10.
Results. PG levels in all tissue samples differed significantly in exophytic and endophytic tumors. The PAP content was maximal in the resection line in the endophytic growth pattern. Prourokinase levels in the resection line tissues were similar, and prevailed in tumor and peritumoral tissues in the exophytic growth pattern. Urokinase levels were higher in the endophytic growth pattern in all tissues. tPA-Ag in the exophytic growth increased from the resection line to the tumor center, while in the endophytic growth pattern it decreased. tPA-Ag production was more intense in the endophytic growth, up to the depletion in the central tumor part. The pathogenetic role of uPA, tPA and plasmin in cervical cancer is suggested.
Conclusions. Both PG activators were found in all the studied tissue samples primarily as proenzymes in the exophytic growth pattern of cervical cancer, and as active enzymes in the endophytic growth pattern.
The formation ofplasmin and PAP was the most intense in the resection line tissues in the endophytic growth pattern of cervical cancer.
Keywords: plasminogen activation cascade, cervical cancer tissue.
Введение
Одним из основных механизмов инвазии злокачественной опухоли является разрушение ее ба-зальной мембраны и окружающего внеклеточного матрикса ассоциированными с ней протеазами, которые участвуют в процессах метастазирования и неоангиогенеза [1-3]. При развитии злокачествен-
ной опухоли активируется эндогенный протеолиз, к нему присоединяется активность белков, секрети-руемых опухолью [4-6]. Ведущую роль в процессах роста и метастазирования опухоли отводят участникам каскада активации плазминогена (ПГ), присутствующим во всех тканях [2, 5, 7]. Плазмин непосредственно и опосредованно активирует факторы роста, стимулирующие пролиферативные и
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
миграционные процессы, а также участвующие в образовании новых сосудов in vivo и in vitro [8-10]. Плазмин прямо активирует практически все известные металлопротеиназы [1], участвующие в разрыхлении экстрацеллюлярного матрикса, разрушении мембранных структур; некоторые из них реципрокно активируют проурокиназу [3]. Компоненты указанных систем вовлечены в большой перечень нормальных и патологических процессов, где они действуют независимо и/или участвуют в протеолитических каскадах.
Цель исследования - изучение изменений компонентов системы фибринолиза в опухоли и прилежащих тканях рака шейки матки (РШМ) при эк-зофитном и эндофитном вариантах роста в сравнительном аспекте.
Материалы и методы
Перед началом работы были получены добровольное информированное согласие 30 больных и разрешение этического комитета РНИОИ на использование операционного материала (опухоль и прилежащие ткани) для научных исследований. Методами ИФА с использованием стандартных тест-наборов ELISA исследовали плазмин, кова-лентно связанный с a-2-антиплазмином (РАР), uPA, tPA в операционном материале РШМ: опухоли, ее
NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-2
перифокальной зоне и ткани по линии резекции при экзофитном (n=17, T1b2-2bNxM0) и эндофитном (n=15, T1b2-2bNxM0) вариантах роста. Гистологический контроль производился во всех случаях. Определяли ПГ спектрофотометрическим методом. Все компоненты фиксировались в 10%-м гомогена-те, на стерильном физиологическом растворе, с последующим пересчётом на 1 г влажной ткани. Статистика: сертифицированная прикладная программа STATISTICA 10. При вычислении достоверности различий между количественными показателями использовали t-критерий Стьюдента для малых выборок.
Результаты и обсуждение
В качестве отправной точки исследована ткань из области линии резекции, которую считали условно интактной на основании гистологического подтверждения в каждом конкретном случае. С ней сравнивали данные, полученные при изучении опухоли и ее перифокальной зоны. При эндофит-ном варианте роста РШМ в этой ткани было достоверно повышено содержание ПГ - в 1,4 раза; РАР -в 1,3; активности урокиназного активатора ПГ (uPA-акт) и тромбокиназы (tPA-акт) - в 1,3 и 2,4; протромбокиназы (tPA-АГ) - в 1,9 раза сравнительно с вариантом экзофитного роста (таблица).
Система активации ПГ в ткани РШМ / Plasminogen activation system in cervical cancer tissues
Показатель Условно интактная ткань Перифокальная зона Ткань опухоли
Вариант роста
Экзофитный Эндофитный Экзофитный Эндофитный Экзофитный Эндофитный
1 2 3 4 5
ПГ, мкМ/г тк 2,0±0,2 2,8±0,21 3,6±0,3 1,2 3,2±0,3 ^ 3,0±0,2 1А3 2,6±0,2 1, 3,4
РАР, мкг/г тк 497,4±41,5 648,7±53,21 472,7±38,4 2 420,5±34,2',2 396,4±30,3',2 484,8±36,7 2, 5
uPA-Ar, нг/г тк 18,7±1,5 18,1±1,41 74,5±6,0 1,2 45,6±3,6 1,2,3 60,5±4,6 1,2,3,4 35,5±2,6 1,2,3,4,5
uPA-акт, ед/г тк 0,3±0,03 0,4±0,031 0,3±0,02 2 0,7±0,05 1,2,3 0,6±0,04 ^ 0,7±0,04 1,2, 4,5
tPA-АГ, нг/г тк 62,8±5,1 121,4±9,71 107,9±8,5 1 87,2±6,8 !,2 147,7±11,9',2,3,4 55,7±4,2 2,3,4
TPA-акт, ед/г тк 3,4±0,2 8,3±0,71 2,9±0,2 1,2 6,1±0,5 1А3 6,0±0,5 1А3 3,0±0,2 2, 4,5
Коэффициенты соотношения взаимосвязанных показателей
РАР/ПГ 248,7±21,6 231,6±20,7 131,3±11,1 1 131,4±11,5 ^ 132,1±10,112 186,5±14,7 ^2,3,4,5
uPA- АГ/иРА-акт 62,3±5,1 45,2±3,81 248,3±20,9 !,2 65,1±5,6 ^ 100,8±7,6 1,2,3,4 50,7±4,1 1 3,4,5
tPA-АГЛРА-акт 18,5±1,6 14,6±1,31 37,2±3,1 ^ 14,3±1,2 2 24,6±1,9 1,2,3,4 18,6±1,5 2,3,4,5
Примечание. Индекс достоверности соответствует номеру столбца, с которым сравнивали числовые значения (р<0,05).
В ткани злокачественной опухоли и ее перифокальной зоне при обоих вариантах роста все исследованные показатели каскада активации ПГ отличались от таковых в области линии резекции.
В перифокальной зоне РШМ при эндофитном росте сравнительно с экзофитным установлены пониженное содержание uPA-АГ - в 1,6 раза, повышенная активность урокиназы - в 2,3. Актив-
ISSN 0321-3005 ИЗВЕСТИЯ ВУЗОВ. СЕВЕРО-КАВКАЗСКИЙ РЕГИОН._ЕСТЕСТВЕННЫЕ НАУКИ. 2017. № 3-2
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION. NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-2
ность тромбокиназы также была выше в 2,1 раза при эндофитном росте РШМ, чем при экзофитном варианте роста. Остальные показатели не имели различий по вариантам роста, но достоверно отличались от условно интактной ткани (таблица). В образцах ткани из эндофитно растущей опухоли содержание РАР и uPA-акт - в 1,2 раза каждого -выше сравнительно с экзофитно растущей опухолью. Напротив, иРА-АГ, tPA-АГ и tPA-акт были выше в последней в 1,7; 2,7 и 2,0 раза относительно эндофитного варианта роста РШМ.
Инвазия клеток опухоли неразрывно связана с локальной протеолитической активностью в регионе клеточной поверхности, базальной мембраны, обусловленной многими ферментными системами, в том числе обширной группой трипсиноподобных протеиназ, в число которых входят активаторы ПГ, плазмин, многие матриксные металлопротеиназы, факторы роста и др., что разрыхляет экстрацеллю-лярный матрикс и способствует миграции клеток. Важную информацию о равновесии и эффективности взаимодействия взаимосвязанных компонентов каскада активации ПГ могут дать коэффициенты их соотношения при изученных вариантах роста (таблица).
В условно интактной ткани, в перифокальной зоне и самой опухоли иРА-АГ/иРА-акт был выше при экзофитном росте РШМ в 1,4; 3,8 и 2,0 раза сравнительно с эндофитным РШМ. Аналогичная картина сложилась и для tPA-Ar/tPA-акт: при экзофитном росте РШМ он был выше в 1,3; 2,6; 1,3 раза в тех же участках ткани.
Коэффициенты иРА-АГ/иРА-акт и tPA-Ar/tPA-акт, представленные в таблице, подтверждают, что при экзофитном росте РШМ оба активатора ПГ присутствуют во всех исследованных образцах ткани преимущественно в виде проферментов, а при эндофитном росте - в виде активных ферментов. Такая ситуация свидетельствует об усиленном синтезе компонентов тканевой фибринолитической системы при экзофитном росте РШМ и их «срочной» активации при эндофитном. Последнее неизбежно приведет к увеличению выработки плазми-на, как следствие - скорости повреждения базаль-ной мембраны сосудов, активации факторов роста и других маркеров пролиферативной и миграционной активности. Наши данные согласуются с имеющимися представлениями о большей токсичности эндофитно растущего РШМ [11]. Одновременно возникает вопрос о причинах биораспределения иРА и tPA в тканях рассматриваемых вариантов РШМ.
В опухолях различного генеза продемонстрировано увеличение экспрессии компонентов каскада активации ПГ. Их активация происходит по пара-
кринному механизму с участием факторов роста и цитокинов, выделяемых инфильтрирующими опухоль макрофагами и лимфоцитами, а также клетками опухолевой стромы [5, 7, 10]. Давно доказано, что центральное место в этом процессе занимает активатор ПГ урокиназного типа, его патогенетическая роль в неоплазии подтверждается многими исследователями и не вызывает сомнений [2, 7-10]. Роль тканевого активатора ПГ в настоящее время уточняется.
Истинный фибринолиз связан не только с плаз-мином, но и с tPA, поскольку, в отличие от uPA, тромбопластин протеолитически активен в отношении фибрина, имея к последнему высокое сродство [12]. Количество tPA при эндофитно растущем РШМ увеличивается по мере удаления от опухоли; в туморозном очаге tPA меньше всего, словно профермент и фермент «уклоняются» к периферии и далее в условно интактную ткань. При экзофитно растущем РШМ содержание tPA, наоборот, увеличивается от условно интактной ткани к туморозно-му очагу, что прямо указывает на наличие опухоль-ассоциированного фермента. Возможно, что в эк-зофитно растущем раке перераспределения tPA не происходит еще и в связи с особенностью расположения опухоли, затрудняющей ее контакт с гистологически неизмененной тканью по линии резекции, а также, возможно, иными механизмами образования и активации в последней.
Авторы статьи [13] обнаружили во всех тканевых срезах стромы и препаратах клеток аденокарциномы толстой кишки, молочной железы, поджелудочной железы, саркомы, миелоидного лейкоза факторы и компоненты системы коагуляции. Они доказали, что последние продуцируются и секретируются злокачественными клетками, а затем вместе с фибриногеном осаждаются во внеклеточный матрикс. Фибрин был идентифицирован ими на поверхностных мембранах клеток карциномы и саркомы, преимущественно на границе опухоль - хозяин, а также в областях, непосредственно примыкающих к зонам ан-гиогенеза, тогда как нормальные клетки и ткань не имели отложений фибрина. Авторы [13] считают, что все злокачественные клетки, независимо от эк-тодермального или мезенхимального происхождения, следует рассматривать как источник гиперкоагуляции и ингибирования фибринолитической системы. В [14] при разработке способа мониторинга in vivo отложений фибрина в прогрессирующей нейробластоме пришли к выводу о необходимости антитромботической терапии. Наши результаты могут служить подтверждением того, что образцы тканей с б0льшим количеством tPA, скорее всего, содержат больше фибрина, чем остальные, в связи с высоким сродством tPA к последнему.
ISSN 0321-3005 ИЗВЕСТИЯ ВУЗОВ. СЕВЕРО-КАВКАЗСКИИ РЕГИОН._ЕСТЕСТВЕННЫЕ НАУКИ. 2017. № 3-2
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION. NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-2
При раке фибрин детектирует ближайшие злокачественные клетки, особенно на границе с окружающими клетками стромы и кровеносных сосудов [15]. На мышиной модели рака молочной железы авторами изучены профили биораспределения фибрина, который появлялся внутри опухоли еще до формирования стромы. В [15] доказано, что отложение фибрина во внеклеточном матриксе служит каркасом для поддержки пролиферации, миграции и роста опухолевых клеток. Это, по нашему мнению, способствует расширению опухолевого поля при эндофитно растущем РШМ. При экзо-фитно растущем РШМ tPA может выполнять защитную роль, лизируя фибриновые отложения в опухоли. Тем не менее в обзоре [12] освещена связь экспрессии системы регуляции ПГ, в частности, активаторов uPA и tPA, с инвазией и метастазиро-ванием рака. Тканевой активатор ПГ рассматривается рядом исследователей как один из ферментов, вовлекаемых в процессы деструкции базальной мембраны, внеклеточного матрикса и инвазии клеток [12, 16, 17]. Недавно сообщалось о повышении концентрации обеих форм tPA в опухолях у больных раком тела матки относительно значений в гистологически неизменённых тканях [4]. В доброкачественных опухолях матки различий tPA с тканью по линии резекции авторами не обнаружено. Складывается впечатление, что роль tPA не всегда сводится только к физиологическим и защитным реакциям; этому ферменту могут быть присущи и патологические эффекты, связанные с образованием плазмина, повреждением мембран и прогрессией неоплазмы. В [16] при изучении ишемии и гипоксии мозга установили, что формирование tPA-опосредованного плазмина является критическим компонентом внесосудистых незрелых протеоли-тических повреждений.
Процесс образования плазмина представляет собой каскадный цикл, регулируемый реципрокно, избыточное его образование потенциально опасно [12]. При обоих вариантах роста РШМ различное содержание РАР и ПГ в области линии резекции у выделенных групп больных свидетельствует о различных условиях активации ПГ даже в условно интактной ткани пораженного органа. Основанием для этого предположения послужили различия в содержании проферментов активаторов ПГ и их активных форм в области линии резекции. При эн-дофитном росте РШМ имеет место повышенная скорость образования плазмина, как следствие -большее количество вырабатываемого специфического эндогенного ингибитора - a-2-антиплазмина и образующегося комплекса РАР.
Таким образом, выявлены различия метаболического статуса каскада активации ПГ в опухоли и
прилежащих тканях при двух вариантах роста РШМ. Различия связаны с влиянием злокачественного процесса на показатели локального метаболизма тканевой системы фибринолиза самой опухоли, ее перифокальной зоны и удаленных от нее участков по линии резекции при экзофитном и эн-дофитном вариантах роста. Учитывая высокое сродство tPA к фибрину, вероятно, что его содержание в исследованных образцах может дать информацию о биораспределении фибрина в опухолевой и прилежащих тканях при обоих вариантах роста.
Выводы
1. При экзофитном росте РШМ uPA и tPA присутствуют во всех исследованных образцах ткани преимущественно в виде проферментов, а при эн-дофитном росте - в виде активных ферментов.
2. Самое интенсивное образование плазмина и его комплекса с РАР происходит в ткани пораженного органа, считающейся условно интактной, при эндофитном росте РШМ.
Литература
1. Deryugina E.I., Quigley J.P. Pleiotropic roles of matrix metalloproteinases in tumor angiogenesis: contrasting, overlapping and compensatory functions // Biochim. Biophys. Acta. 2010. Vol. 1803 (1). P. 103-120.
2. Asuthkar S., Stepanova V., Lebedeva T., Holterman A.L., Estes N., Cines D.B., Rao J.S., Gondi C.S. Multifunctional roles of urokinase plasminogen activator (uPA) in cancer sternness and chemoresistance of pancreatic cancer // Mol. Biol. Cell.
2013. Vol. 24 (17). P. 2620-2632.
3. Fontanil T., Mohamedi Y., Esteban M.M., Obaya A.J., Cal S. Polyserase-1/TMPRSS9 induces pro-tumor effects in pancreatic cancer cells by activation of pro-uPA // Oncol. Rep. 2014. Vol. 31 (6). P. 2792-2796.
4. Франциянц Е.М., Верескунова М.И., Козлова Л.С., Моисеенко Т.И., Черникова Н.В., Гурнак В.В., Кучкина Л.П., Ежова М.О. Факторы роста и система активации плазмино-гена в опухолях органов женской репродуктивной системы // Молекулярная медицина. 2017. № 15 (2). P. 55-59.
5. Duffy M.J., McGowan P.M., Harbeck N., Thomssen C., Schmitt M. uPA and PAI-1 as biomarkers in breast cancer: validated for clinical use in level-of-evidence-1 studies // Breast Cancer Res. 2014. Vol. 16 (4). P. 428.
6. Maslov A.A., Kit O.I., Frantsiyants E.M., Kozlova L.S., Malinin S.A. Trypsin-like proteinases, kinin system and inhibitors in blood plasma of patients with stomach cancer or splenic lymphoma. 2015 ASCO Annual Meeting Proceedings // J. Clin. Oncol. 2015. Vol. 33.
7. Witzel I., Milde-Langosch K., Schmidt M., Karn T., Becker S., Wirtz R., Rody A., Laakmann E., Schütze D., Jänicke F., Müller V. Role of urokinase plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor mRNA expression as prognostic factors in molecular subtypes of breast cancer // Oncol. Targets Ther.
2014. Vol. 28 (7). P. 2205-2213.
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION. NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-2
8. Кит О.И., Франциянц ЕМ, Козлова Л.С., КолесниковЕ.Н., Кациева Т.Б., Кожушко МА., Чугунова Н.С. Свободный и связанный плазмин в опухоли и прилежащих тканях при плоскоклеточном раке пищевода у мужчин и женщин // Современные проблемы науки и образования. 2017. № 2. URL: https://www.science-education.ru/ru/article/view?id=26150 (дата обращения: 10.03.2017).
9. Steiner E., Pollow K., Hasenclever D. Role of uroki-nase-type plasminogen activator (uPA) and plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) for prognosis in endometrial cancer // Gynecol. Oncol. 2008. Vol. 108 (30). Р. 569-576.
10. Кит О.И., Франциянц Е.М., Никипелова Е.А., Комарова Е.Ф., Козлова Л.С., Таварян И.С., Аверкин М.А., Че-рярина Н.Д. Изменения маркеров пролиферации, неоангио-генеза и системы активации плазминогена в ткани рака прямой кишки // Эксперим. и клин. гастроэнтерология. 2015.
№ 2 (114). С. 40-45.
11. Huang K., Li X., Yang R., Shen J., Chen Z., Qin X., Wang S., Jia Y., Tang F., Zhou H., Sun H., Zhou J., Guo L., Wang L., Qiao L., Xiong J., Wang C., Ma D., Li S., Hu T., Wang S. Prospective cohort study to evaluate the efficacy of taxane plus platinum and CPT-11plus platinum regimes and to identify prognostic risk factors in cervical cancer patients // Int. J. Clin. Exp. Med. 2015. Vol. 8 (9). P. 15018-15029.
12. Schuliga M. The inflammatory actions of coagulant and fibrinolytic proteases in disease // Mediators Inflamm. 2015. Vol. 2015. P. 4376-4395.
13. Schardt F.W., Schmausser B., Bachmann E. Monoclonal antibodies for immunodectection of fibrin deposits on cancer cells // Histol. Histopathol. 2013. Vol. 28 (8). P. 993-998.
14. Chaabane L., Tei L., Miragoli L., Lattuada L., von Wronski M., Uggeri F., Lorusso V., Aime S. In Vivo MR Imaging of Fibrin in a Neuroblastoma Tumor Model by Means of a Targeting Gd-Containing Peptide // Mol. Imaging Biol. 2015. Vol. 17 (6). P. 819-828.
15. Starmans L.W., van Mourik T., Rossin R., Verel I., Nicolay K., Grull H. Noninvasive visualization of tumoral fibrin deposition using a peptidic fibrin-binding single photon emission computed tomography tracer // Mol. Pharm. 2015. Vol. 12 (6). P. 1921-1928.
16. Yang D., Kuan C.Y. Anti-tissue Plasminogen Activator (tPA) as an effective therapy of neonatal hypoxia-ischemia with and without inflammation. CNS Neuroscience & Therapeutics, 2014.
17. Yamashita D., Kondo T., Ohue S., Takahashi H., Ishi-kawa M., Matoba R., Suehiro S., Kohno S., Harada H., Tanaka J., Ohnishi T. miR340 suppresses the stem-like cell function of glioma-initiating cells by targeting tissue plasminogen activator // Cancer Res. 2015. Vol. 75 (6). P. 1123-1133.
References
1. Deryugina E.I., Quigley J.P. Pleiotropic roles of matrix metalloproteinases in tumor angiogenesis: contrasting, overlapping and compensatory functions. Biochim. Biophys. Acta. 2010, vol. 1803 (1), pp. 103-120.
2. Asuthkar S., Stepanova V., Lebedeva T., Holterman A.L., Estes N., Cines D.B., Rao J.S., Gondi C.S. Multifunctional roles of urokinase plasminogen activator (uPA) in cancer stemness and chemoresistance of pancreatic cancer. Mol. Biol. Cell. 2013, vol. 24 (17), pp. 2620-2632.
3. Fontanil T., Mohamedi Y., Esteban M.M., Obaya A.J., Cal S. Polyserase-1/TMPRSS9 induces pro-tumor effects in pancreatic cancer cells by activation of pro-uPA. Oncol. Rep. 2014, vol. 31 (6), pp. 2792-2796.
4. Frantsiyants E.M., Vereskunova M.I., Kozlova L.S., Moiseenko T.I., Chernikova N.V., Gurnak V.V., Kuchkina L.P., Ezhova M.O. Faktory rosta i sistema aktivatsii plazminogena v opukholyakh organov zhenskoi reproduktivnoi sistemy [Growth factors and the system of plasminogen activation in tumors of the female reproductive system]. Molekulyarnaya meditsina. 2017, No. 15 (2), pp. 55-59.
5. Duffy M.J., McGowan P.M., Harbeck N., Thomssen C., Schmitt M. uPA and PAI-1 as biomarkers in breast cancer: validated for clinical use in level-of-evidence-1 studies. Breast Cancer Res. 2014, vol. 16 (4), p. 428.
6. Maslov A.A., Kit O.I., Frantsiyants E.M., Kozlova L.S., Malinin S.A. Trypsin-like proteinases, kinin system and inhibitors in blood plasma of patients with stomach cancer or splenic lymphoma. 2015 ASCO Annual Meeting Proceedings. J. Clin. Oncol. 2015, vol. 33.
7. Witzel I., Milde-Langosch K., Schmidt M., Karn T., Becker S., Wirtz R., Rody A., Laakmann E., Schütze D., Jänicke F., Müller V. Role of urokinase plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor mRNA expression as prognostic factors in molecular subtypes of breast cancer. Oncol. Targets Ther. 2014, vol. 28 (7), pp. 2205-2213.
8. Kit O.I., Frantsiyants E.M, Kozlova L.S., Kolesnikov E.N., Katsieva T.B., Kozhushko M.A., Chugunova N.S. Svobodnyi i svyazannyi plazmin v opukholi i prilezhashchikh tkanyakh pri plos-kokletochnom rake pishchevoda u muzhchin i zhenshchin [Free and bound plasmin in tumors and adjacent tissues in squamous cell carcinoma of the esophagus in men and women]. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2017, No. 2. Available at: https://www. science-education.ru/ru/article/view?id=26150 (accessed 10.03.2017).
9. Steiner E., Pollow K., Hasenclever D. Role of uroki-nase-type plasminogen activator (uPA) and plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) for prognosis in endometrial cancer. Gynecol. Oncol. 2008, vol. 108 (30), pp. 569-576.
10. Kit O.I., Frantsiyants E.M., Nikipelova E.A., Komarova E.F., Kozlova L.S., Tavaryan I.S., Averkin M.A., Cheryarina N.D. Izmeneniya markerov proliferatsii, neoangiogeneza i sistemy aktivatsii plazminogena v tkani raka pryamoi kishki [Changes in proliferation markers, neoangiogenesis and the system of plas-minogen activation in rectal cancer tissue]. Eksperim. i klin. gastroenterologiya. 2015, No. 2 (114), pp. 40-45.
11. Huang K., Li X., Yang R., Shen J., Chen Z., Qin X., Wang S., Jia Y., Tang F., Zhou H., Sun H., Zhou J., Guo L., Wang L., Qiao Lro., Xiong J., Wang C., Ma D., Li S., Hu T., Wang S. Prospective cohort study to evaluate the efficacy of taxane plus platinum and CPT-11plus platinum regimes and to identify prognostic risk factors in cervical cancer patients. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015, vol. 8 (9), pp. 15018-15029.
12. Schuliga M. The inflammatory actions of coagulant and fibrinolytic proteases in disease. Mediators Inflamm. 2015, vol. 2015, pp. 4376-4395.
13. Schardt F.W., Schmausser B., Bachmann E. Monoclonal antibodies for immunodectection of fibrin deposits on cancer cells. Histol. Histopathol. 2013, vol. 28 (8), pp. 993-998.
14. Chaabane L., Tei L., Miragoli L., Lattuada L., von Wronski M., Uggeri F., Lorusso V., Aime S. In Vivo MR Imaging of Fibrin in a Neuroblastoma Tumor Model by Means of a Targeting Gd-Containing Peptide. Mol. Imaging Biol. 2015, vol. 17 (6), pp. 819-828.
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
NATURAL SCIENCE.
2017. No. 3-2
15. Starmans L.W., van Mourik T., Rossin R., Verel I., Nicolay K., Grüll H. Noninvasive visualization of tumoral fibrin deposition using a peptidic fibrin-binding single photon emission computed tomography tracer. Mol. Pharm. 2015, vol. 12 (6), pp. 1921-1928.
16. Yang D., Kuan C.Y. Anti-tissue Plasminogen Activator (tPA) as an effective therapy of neonatal hypoxia-ischemia with and without inflammation. CNS Neuroscience & Therapeutics, 2014.
17. Yamashita D., Kondo T., Ohue S., Takahashi H., Ishikawa M., Matoba R., Suehiro S., Kohno S., Harada H., Tanaka J., Ohnishi T. miR340 suppresses the stem-like cell function of glioma-initiating cells by targeting tissue plasminogen activator. Cancer Res. 2015, vol. 75 (6), pp. 11231133.
Поступила в редакцию /Received
5 июня 2017 г. / June 5, 2017
