CC BY
5
Российский кардиологический журнал 2023;28(10):5505
doi:10.15829/1560-4071-2023-5505 https://russjcardiol.elpub.ru
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ISSN 1560-4071 (print) ISSN 2618-7620 (online) ISSN 2782-2257 (online)
Исследование генов PRKAG2 и PRKAG3 у пациентов с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта (обзор литературы)
Толстокорова Ю. А.1, Никулина С. Ю.1, Чернова А. А.1,2, Максимов В. Н.3, Макаров Я. А.1
Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW) — синдром с ранним возбуждением желудочков сердца в связи с проведением электрического импульса по дополнительному предсердно-желудочковому пути, обычно сопровождающийся возникновением наджелудочковых тахикардий. В развитии этого синдрома доказан генетический компонент. В обзоре представлены современные литературные данные об ассоциации вариантов нуклеотидной последовательности генов PRKAG2 и PRKAG3 у пациентов с WPW.
Ключевые слова: нарушения ритма сердца, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, генетическая этиология, ген PRKAG2, ген PRKAG3.
Отношения и деятельность: нет.
1ФГБОУ ВО Красноярский ГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, Красноярск; 2ФГБУ Федеральный Сибирский научно-клинический центр ФМБА России, Красноярск; 3НИИ терапии и профилактической медицины — филиал ФГБНУ ФИЦ Институт цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск, Россия.
бораторией молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний, ORCID: 0000-0002-7165-4496, Макаров Я. А. — студент 5-го курса лечебного факультета, ORCID: нет.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): yuliyatolstokorova@mail.ru
ген PRKAG2 — ген 5'-АМР-активируемая субъединица протеинкиназы гам-ма-2, ген PRKAG3 — ген 5'-АМР-активируемая субъединица протеинкиназы гамма-3, ГКМП — гипертрофическая кардиомиопатия, ФП — фибрилляция предсердий, WPW — синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта.
Рукопись получена 02.07.2023 Рецензия получена 30.07.2023 Принята к публикации 03.08.2023
Толстокорова Ю. А.* — аспирант кафедры факультетской терапии, ORCID: 0000-0002-2261-0868, Никулина С. Ю. — д. м. н., профессор, зав. кафедрой факультетской терапии, ORCID: 0000-0002-6968-7627, Чернова А. А. — д.м. н., профессор кафедры факультетской терапии, ORCID: 0000-0003-2977-1792, Максимов В. Н. — д.м.н., профессор, зав. ла-
Для цитирования: Толстокорова Ю.А., Никулина С. Ю., Чернова А. А., Максимов В. Н., Макаров Я. А. Исследование генов PRKAG2 и PRKAG3 у пациентов с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта (обзор литературы). Российский кардиологический журнал. 2023;28(10):5505. doi:10.15829/1560-4071 -20235505. EDN HULOSI
PRKAG2 and PRKAG3 genes in patients with Wolff-Parkinson-White syndrome: a literature review
Tolstokorova Yu. A.1, Nikulina S. Yu.1, Chernova A. A.1'2, Maksimov V. N.3, Makarov Ya. A.1
Wolff-Parkinson-White syndrome (WPW) is a syndrome with early ventricular excitation due to the abnormal electrical conduction through an accessory atrioventricular pathway, and is usually accompanied by supraventricular tachycardia. There is a proven genetic component in the development of this syndrome. This review presents current literature data on the association of nucleotide sequence variants of the PRKAG2 and PRKAG3 genes in patients with WPW.
Keywords: arrhythmias, Wolff-Parkinson-White syndrome, genetic etiology, PRKAG2 gene, PRKAG3 gene.
Relationships and Activities: none.
1V. F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk; 2Federal Siberian Research Cardiology Center, Krasnoyarsk; 3Research Institute of Therapy
and Preventive Medicine — branch of the Institute of Cytology and Genetics, Novosibirsk, Russia.
Tolstokorova Yu. A.* ORCID: 0000-0002-2261-0868, Nikulina S.Yu. ORCID: 00000002-6968-7627, Chernova A. A. ORCID: 0000-0003-2977-1792, Maksimov V. N. ORCID: 0000-0002-7165-4496, Makarov Ya. A. ORCID: none.
'Corresponding author: yuliyatolstokorova@mail.ru
Received: 02.07.2023 Revision Received: 30.07.2023 Accepted: 03.08.2023
For citation: Tolstokorova Yu. A., Nikulina S.Yu., Chernova A. A., Maksimov V. N., Makarov Ya. A. PRKAG2 and PRKAG3 genes in patients with Wolff-Parkinson-White syndrome: a literature review. Russian Journal of Cardiology. 2023;28(10):5505. doi:10.15829/1560-4071-2023-5505. EDN HULOSI
Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW) — синдром с ранним возбуждением желудочков сердца в связи с проведением электрического импульса по дополнительному предсердно-желудочковому пути, к примеру, пучку Кента, Джеймса, волокнам Махейма, как правило сопровождающийся возникновением наджелудочковых тахикардий, в 95% случаев атриовентрикулярной реципрокной тахикардией, в остальных случаях фибрилляцией, трепетанием
предсердий и другими наджелудочковыми тахикар-диями [1-4].
В развитии этого синдрома доказан генетический компонент [5-8]. В обзоре представлены современные литературные данные об ассоциации вариантов нуклеотидной последовательности генов 5'-AMP-активируемой субъединицы протеинкиназы гамма-2 (РЯКА02) и 5'-AMP-активируемой субъединицы протеинкиназы гамма-3 (РЯКАОЗ) у пациентов с WPW.
Ключевые моменты
Что уже известно о предмете исследования?
♦ Значимая роль в развитии синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW) отводится генетическому компоненту.
Что нового?
♦ В обзоре представлены данные об ассоциации вариантов нуклеотидной последовательности генов PRKAG2 и PRKAG3 у пациентов с WPW.
Возможный вклад в клиническую практику
♦ Изучение генетических ассоциаций WPW — это возможность проведения ранней диагностики скрытых форм заболевания и основа персонифицированного прогноза. Генотипирование генов PRKAG2 и PRKAG3 потенциально могло бы выявить этиологию формирования WPW с точки зрения молекулярной биологии, но также необходимы дальнейшие исследования для объяснения функциональной роли этих генов в специфическом патогенезе WPW.
Цель исследования — изучение ассоциации полиморфизмов генов PRKAG2 и PRKAG3 с развитием у пациентов WPW.
Методология поиска источников
Поиск публикаций на русском и английском языке осуществляли на базах данных и электронных ресурсах PubMed (MEDLINE), Scopus, eLIBRARY по следующим ключевым словам: «синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта», «нарушения ритма сердца», «генетическая этиология», «ген PRKAG2», «ген PRKAG3». В представленном обзоре литературы рассмотрены только статьи с полным текстом в открытом доступе. При подготовке обзора литературы проведён анализ публикаций с 2001г. Дата последнего поиска — 12.05.2023. Всего была рассмотрена 31 статья.
Обзор ассоциации полиморфизмов генов PRKAG2 и PRKAG3 с WPW
Американской ассоциацией сердца в 2000г представлена схема локализации на хромосомах изученных генов-предикторов сердечно-сосудистых заболеваний, в т.ч. WPW. Доказано, что в определенном проценте случаев этиологическим фактором синдрома WPW является мутация в гене PRKAG2 [9].
В 2001г Gollob MH, Roberts R [10] представили сочетание WPW в ассоциации с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Ген PRKAG картирован на длинном плече 7-й хромосомы (7q34-36) [11]. Мутация гена PRKAG2 отличается плейотропией и может вызывать как синдром WPW, так и врожденную с леталь-
Key messages
What is already known about the subject?
♦ The genetic component plays a significant role in the development of Wolff-Parkinson-White (WPW) syndrome.
What might this study add?
♦ The review presents data on the association of nucleotide sequence variants of the PRKAG2 and PRKAG3 genes in patients with WPW.
How might this impact on clinical practice?
♦ The study of genetic associations of WPW is an opportunity for early diagnosis of silent forms of the disease and the basis for a personalized prognosis. PRKAG2 and PRKAG3 genes genotyping could potentially reveal the WPW origin from a molecular biology perspective, but further studies are also needed to elucidate the functional role of these genes in the specific pathogenesis of WPW.
ным исходом гипертрофическую кардиомиопатию (ГКМП) 6-го типа, гликогеноз сердца. Однако генетическая основа синдрома WPW у людей без органической патологии сердца остается недостаточно изученной.
Группа американских ученых в 2020г в Медицинском колледже Бейлора, г. Уэйко, штат Техас, США изучали генетические предикторы развития WPW, ассоциированные с развитием ГКМП и фибрилляции предсердий (ФП). В результате исследования был обнаружен гетерозиготный вариант гена PRKAG2 у одного субъекта [12].
У другого пациента с WPW и гипертрофией левого желудочка идентифицировали известный патогенный вариант гена MYH7. Также были обнаружены редкие варианты в генах, связанных с аритмией и кардиомиопатией (ANK2, NEBL, PITX2 и PRDM16) в этой популяции. Ученые пришли к выводу, что редкие варианты в генах, связанных с ФП при WPW, определяющие развитие дополнительных проводящих путей, могут быть связаны с повышенной восприимчивостью мышц предсердий к ФП у подгруппы пациентов, в связи с чем повышается риск внезапной сердечной смерти [13].
В литературе представлены описания ядерных семей с WPW и спорадические случаи этого синдрома. Семейные случаи WPW передаются по аутосомно-доминантному типу и связаны с мутацией в гене PRAKG2 (7q3). PRKAG2 — фермент, определяющий выработку внутриклеточной энергии [14].
В 2016г группа ученых Тайваня проводила моле-кулярно-генетическое исследование тайваньской
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
популяции. Целью этого исследования было выяснить, связана ли мутация в генах субъединицы AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) (PRKAG3-230) со спорадическим изолированным WPW. В этом исследовании приняли участие 87 пациентов с WPW (53 мужчины и 34 женщины; возраст 24,4±18,0 лет) и 93 здоровых человека контрольной группы (57 мужчин и 36 женщин; возраст 16,8±4,2 лет). Генотипы гена PRKAG3-230 определяли с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени. Пациенты с генотипами CG и CG+CC имели значительно повышенный риск WPW по сравнению с пациентами с генотипом GG (отношение шансов =1,99, 95% доверительный интервал: 1,01-3,89, p=0,045; отношение шансов =1,99, 95% доверительный интервал: 1,043,78, р=0,037, соответственно). Это исследование показало, что ген PRKAG3 может быть связан со спорадическим WPW среди населения Тайваня. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения роли мутаций в гене PRKAG3 при спорадическом WPW [15].
В ряде литературных источников описана семейная форма WPW, где данная патология передается по аутосомно-доминантному типу и вызвана мутацией в гене PRAKG2 (7q3) [16-18]. Сочетание WPW и ГКМП у одного пациента было представлено Gollob MH и Roberts R [19]. Открыта мутация Arg302Gln в гене PRKAG2. Эта миссенс мутация приводит к замене аргинина на глутамин в положении 302 (Arg302Gln) [20].
В литературе описаны случаи семейного WPW при наличии данной мутации, который может проявляться как в сочетании с ГКМП, так и с поражением атриовентрикулярного соединения. В литературе представлены также мутации в генах эндоте-лина, нейрогулина и NKX2-5, сопровождающиеся электрокардиографическими проявлениями семейного WPW [21].
Другая миссенс мутация Arg531Gln в гене PRKAG2 также ассоциирована с семейным WPW, не сопровождающимся ГКМП [22]. Мутация этого гена не подтверждается при спорадических случаях WPW. Однако сочетание спорадического случая WPW с ГКМП подтверждает в 10% случаев наличие му-тантного гена PRKAG2 (изменения в 9 экзоне) [23]. Кроме того, согласно данным литературы, можно говорить о плейотропном действии гена, поскольку его мутации обнаруживаются и при редком ритме,
нарушениях внутрижелудочковой проводимости и при укороченном сегменте PQ [24].
Мутантный ген РЯКАО может обусловить и появление ФП, нередко сочетающейся с синдромом измененного интервала QT, нередко с синдромом Бругада [25, 26]. Представлены в литературе случаи ФП, ассоциированные с мутацией в гене РЯКАО и сочетающиеся с ГКМП, семейной формой WPW [27]. Описаны формы ФП, в т.ч. синдром слабости синусового узла, вариант тахи-брадикардии, при котором выявлены ассоциации с полиморфизмом гена АБЯт, гена БСЫ5А [28].
Несмотря на то, что найден ген РЯКА02, мутации в котором вызывают нарушение нормального эмбрионального развития, есть исследования, показавшие пациентов с WPW синдромом, у которых мутации не обнаружено. Интересна семья, в которой у сибсов-сестер диагностирован WPW (лево-латеральный дополнительный пучок проведения). Остальные родственники в этой семье были здоровы. Клинические проявления WPW в виде различных нарушений ритма были разнообразны [29, 30].
В литературе также представлены 2 семьи (всего 70 человек): 57 и 13 человек с полноценным инструментальным и молекулярно-генетическим обследованием. Секвенирование генома членов этих семей идентифицировало мутацию в гене РЯКА02 у здоровых и больных родственников. 23 родственника из первой семьи и 8 родственников из второй семьи на электрокардиограмме имели WPW, нередко сочетающийся с ГКМП [31].
Заключение
Изучение генетических ассоциаций WPW — это возможность проведения ранней диагностики скрытых форм заболевания и основа персонифицированного прогноза. Генотипирование генов РККА02 и РККАОЗ потенциально могло бы выявить этиологию формирования WPW с точки зрения молекулярной биологии, но также необходимы дальнейшие исследования для объяснения функциональной роли данных генов в специфическом патогенезе WPW. Результаты молекулярно-генетических исследований могут использоваться при генетическом прогнозировании течения заболевания, развития его симптомов и манифестации.
Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
Литература/References
1. Bokeria LA, Golukhova EZ. Clinical cardiology: diagnosis and treatment. М.: Bakulev National Scientific and Practical Center for Cardiovascular Surgery, 2011. р. 598. (In Russ.) Бокерия Л. А., Голухова Е.З. Клиническая кардиология: диагностика и лечение. М.: Национальный научно-практический центр сердечно-сосудистой хирургии имени А. Н. Бакулева, 2011. 598 с. ISBN: 978-5-7982-0280-5.
2. Kuzmin YuV, Bakalov SA. Diagnosis and treatment of WPW syndrome. Atmosphere. Cardiology News 2007;1:2-5. (In Russ.) Кузьмин Ю. В., Бакалов С. А. Диагностика и лечение синдрома WPW. Атмосфера. Новости кардиологии. 2007;1:2-5.
3. Saifudinov RG, Pak EV, Gilyadova AR, et al. Wolf-Parkinson-White syndrome in cardiologist practice. Bulletin of Modern Clinical Medicine. 2010;3(3):68-73. (In Russ.) Сайфудинов Р. Г.,
Пак Э. В., Гилядова А.Р. и др. Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта в практике кардиолога. Вестник современной клинической медицины. 2010;3(3):68-73.
4. Ardashev AV, Rybachenko MS, Zhelyakov EG, et al. Wolf-Parkinson-White syndrome: classification, clinical manifestations, diagnosis and treatment. Cardiology. 2009;10:84-94. (In Russ.) Ардашев А. В., Рыбаченко М. С., Желяков Е. Г. и др. Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта: классификация, клинические проявления, диагностика и лечение. Кардиология. 2009;10:84-94.
5. Chernova АА, Nikulina SY, Matyushin GV, et al. Signs of connective tissue dysplasia and the type 3 endothelial nitrogen synthase (NOS3) gene in Wolf-Parkinson-White syndrome. Therapy. 2020;6:27-34. (In Russ.) Чернова А. А., Никулина С. Ю., Матюшин Г. В. и др. Признаки дисплазии соединительной ткани и ген эндотелиальной синтазы азота 3 типа (NOS3) при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта. Терапия. 2020;6:27-34. doi:10.18565/therapy.2020.6.27-34
6. Shkolnikova MA, Kharlap MS, Ildarova RA. Genetically determined cardiac arrhythmias. Russian Journal of Cardiology. 2011;87:8-25. (In Russ.) Школьникова М. А., Харлап М. С., Ильдарова Р. А. Генетически детерминированные нарушения ритма. Российский кардиологический журнал. 2011;87:8-25.
7. Maron BJ, Towbin JA, Thiene G, et al. Contemporary Definitions and Classification of the Cardiomyopathies: An American Heart Association Scientific Statement from the Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups; and Council on Epidemiology and Prevention. Circulation. 2006;113(14):1807-16. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.174287.
8. Priori SG, Antzelevitch C. Inherited arrhythmogenic diseases. In: Priori SG, Zipes DP, eds. Sudden Cardiac Death. 2006:132-46. ISBN: 9781405173353.
9. Zipes DP, Jalife J. Cardiac electrophysiology. From cell to bedside. 5th edition. Philadelphia: Saunders, 2009. р. 1173. ISBN: 1416059733.
10. Murphy RT, Mogensen J, McGarry K, et al. Adenosine monophosphate-activated protein kinase disease mimicks hypertrophic cardiomyopathy and Wolff-Parkinson-White syndrome. Journal of the American College of Cardiology. 2005;45(6):922-30. doi:10.1016/j. jacc.2004.11.053.
11. Gollob MH, Roberts R. AMP-activated protein kinase and familial Wolff-Parkinson-White syndrome: new perspectives on heart development and arrhythmogenesis. European Heart Journal. 2002;23(9):679-81. doi:10.1053/euhj.2001.2954.
12. Porto AG, Brun F, Severini GM, et al. Clinical Spectrum of PRKAG2 Syndrome. Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology. 2016;9(1):e003121. doi:10.1161/CIRCEP.115.003121.
13. Coban-Akdemir ZH, Charng WL, Azamian M, et al. Wolff-Parkinson-White syndrome: De novo variants and evidence for mutational burden in genes associated with atrial fibrillation. American Journal of Medical Genetics, Part A. 2020;182(6):1387-99. doi:10.1002/ ajmg.a.61571.
14. Vaughan CJ, Hom Y, Okin DA, et al. Molecular genetic analysis of PRKAG2 in sporadic Wolff-Parkinson-White syndrome. Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 2003;14(3):263-8. doi:10.1046/j.1540-8167.2003.02394.x
15. Weng KP, Yuh YS, Huang SH, et al. PRKAG3 polymorphisms associated with sporadic Wolffe-Parkinson-White syndrome among a Taiwanese population. Journal of the Chinese Medical Association. 2016;79(12):656-60. doi:10.1016/j.jcma.2016.08.008.
16. Bokeria OL, Akhobelov АА. Wolf-Parkinson-White syndrome. Annals of Arrhythmology. 2015;12(1):25-36. (In Russ.) БокерияО. Л., АхобековА.А.Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта. Анналы аритмологии. 2015;12(1):25-37. doi:10.15275/annaritmol.2015.1.4.
17. Chhabra L, Goyal A, Benham MD. Wolff-Parkinson-White Syndrome. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. 2023.
18. Khan SS, Kim KA, Peng J, et al. Clinical correlates and heritability of cardiac mechanics: The HyperGEN study. International Journal of Cardiology. 2018;274:208-13. doi:10.1016/j. ijcard.2018.07.057.
19. Arad M, Moskowitz IP, Patel VV, et al. Transgenic mice overexpressing mutant PRKAG2 define the cause of Wolff-Parkinson-White syndrome in glycogen storage cardiomyopathy. Circulation. 2003;107(22):2850-6. doi:10.1161/01.CIR.0000075270.13497.2B.
20. Li K, Liang Y, Sun Y, et al. The relationship between polymorphisms at 17 gene sites and hypertension among the Aboriginal Tibetan people. Biomedical and Environmental Sciences. 2012;25(5):526-32. doi:10.3967/0895-3988.2012.05.005.
21. Chernova AA, Matyushin GV, Nikulina SYu, et al. Wolf-Parkinson-White syndrome (Literary Review). RMZH. 2017;25(4):269-72. (In Russ.) Чернова А. А., Матюшин Г. В., Никулина С. Ю. и др. Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (литературный обзор). РМЖ. 2017;25(4):269-72.
22. Zhang LP, Hui B, Gao BR. High risk of sudden death associated with a PRKAG2-related familial Wolff-Parkinson-White syndrome. Journal of Electrocardiology. 2011;44(4):483-6. doi:10.1016/j.jelectrocard.2010.02.009.
23. Gollob MH, Green MS, Tang A, et al. Identification of a gene responsible for familial Wolff-Parkinson-White syndrome. New England Journal of Medicine. 2001;344(24):1823-31. doi:10.1056/NEJM200106143442403.
24. Patel DD, Parchwani DN, Dikshit N, et al. Analysis of the Pattern, Alliance and Risk of rs1799752 (ACE I/D Polymorphism) with Essential Hypertension. Indian Journal of Clinical Biochemistry. 2022;37(1):18-28. doi:10.1007/s12291-020-00927-0.
25. Folkersen L, Hooft F, Chernogubova E, et al. Association of genetic risk variants with expression of proximal genes identifies novel susceptibility genes for cardiovascular disease. Circulation: Cardiovascular Genetics. 2010;3(4):365-73. doi:10.1161/ CIRCGENETICS110.948935.
26. Oleychuk D, Kruchina TK, Vasichkina S, et al. Short PQ Interval Syndrome and Phenomenon in Children. Journal of Arrhythmology. 2011;65:58-63. (In Russ.) Олейчук Е. Д., Кручина Т. К., Васичкина Е. С. и др. Синдром и феномен короткого интервала PQ у детей. Вестник аритмологии. 2011;65:58-63.
27. Mascia G, Della Bona R, Ameri P, et al. Erratum for: "Brugada syndrome and syncope: A systematic review" (Volume 31, Issue 12: 3334-3338). Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 2021;32(7):2015-8. doi:10.1111/jce.15124.
28. Li KHC, Lee S, Yin C, et al. Brugada syndrome: A comprehensive review of pathophysio-logical mechanisms and risk stratification strategies. IJC Heart and Vasculature. 2020;26:100468. doi:10.1016/j.ijcha.2020.100468.
29. Brembilla-Perrot B, Tatar C, Suty-Selton C. Risk factors of adverse presentation as the first arrhythmia in Wolff-Parkinson-White syndrome. PACE — Pacing and Clinical Electrophysiology. 2010;33(9):1074-81. doi:10.1111/j.1540-8159.2010.02782.x.
30. Chernova AA, Nikulina SYu, Tretyakova SS. Genetic predictors of idiopathic sinus node weakness syndrome. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2012;8(6):804-9. (In Russ.) Чернова А. А., Никулина С. Ю., Третьякова С. С. Генетические предикторы идиопатического синдрома слабости синусового узла. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012;8(6):804-9. doi:10.20996/1819-6446-2012-8-6-804-809.
31. Bittinger LD, Tang AS, Leather RA. Three Sisters, One Pathway. Canadian Journal of Cardiology. 2011;27(6):870.e5-e6. doi:10.1016/j.cjca.2011.04.009.
