CC BY
19rccii.'j.'^.tM НОВОСТИ
Исследование ELEVATE-RR - первое сравнительное исследование ингибиторов тирозинкиназы Брутона (акалабрутиниба и ибрутиниба) у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом высокого риска, ранее получавших терапию
17 сентября 2021 г., Москва Резолюция
ЭКСПЕРТНЫЙ СОВЕТ
Т.Е. Бялик1, В.И. Воробьев2, В.А. Ионин3,4, Л. Исебер5, К.Д. Капланов2, Л.П. Менделеева6, Е.А. Никитин7, В.В. Птушкин8,9, О.С. Самойлова10, Е.А. Стадник3
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия; 2ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия; 3ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;
4ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; 'Онкологический центр Тулузы, Тулуза, Франция;
6ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, Москва, Россия; 7ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия; 8ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия; 9ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, Москва, Россия;
10ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко», Нижний Новгород, Россия
Информация об авторах / Information about the authors
Бялик Татьяна Евгеньевна - канд. мед. наук, врач-гематолог, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»
Воробьев Владимир Иванович - канд. мед. наук, зав. отд-нием трансплантаций ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина»
Ионин Валерий Александрович - канд. мед. наук, врач-кардиолог, доц. каф. терапии факультетской им. Г.Ф. Ланга ФГБОУ ВО «Первый СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова», ст. науч. сотр. НИЛ метаболического синдрома ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова»
ИсеберЛоик- проф., гематолог, Институт рака Тулузского университета - Онкополис. ORCID: 0000-0003-4102-7261
Капланов Камиль Даниялович - канд. мед. наук, зав. отд-нием гематологии №11 ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина». ORCID: 0000-0001-6574-0518
Менделеева Лариса Павловна - д-р мед. наук, проф., рук. управления по научной и образовательной работе, зав. отд. химиотерапии парапротеинемических гемобластозов ФГБУ НМИЦГ. ORCID: 0000-0002-4966-8146
Никитин Евгений Александрович - д-р мед. наук, проф., зав. каф. гематологии ФГБОУ ДПО РМАНПО
Птушкин Вадим Вадимович - д-р мед. наук, проф., проф. каф. онкологии, гематологии и лучевой терапии ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», зав. отд. инновационных методов лечения подростков и взрослых ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева», гл. внештат. специалист гематолог Департамента здравоохранения г. Москвы. ORCID: 0000-0002-9368-6050
Самойлова Ольга Сергеевна - канд. мед. наук, врач-гематолог, зав. гематологическим отд-нием ГБУЗ НО «НОКБ им. Н.А. Семашко», гл. внештат. гематолог Приволжского федерального округа
Стадник Елена Александровна - канд. мед. наук, врач-гематолог, доц. каф. факультетской терапии ФГБОУ ВО «Первый СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова»
Tatiana E. Bialik - Cand. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology
Vladimir I. Vorob'ev - Cand. Sci. (Med.), Botkin City Clinical Hospital
Valerii A. lonin - Cand. Sci. (Med.), Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Almazov National Medical Research Centre
Loic Ysebaert- M.D., Prof., Toulouse University Cancer Institute - Oncopole. ORCID: 0000-0003-4102-7261
Kamil D. Kaplanov - Cand. Sci. (Med.), Botkin City Clinical Hospital. ORCID: 0000-0001-6574-0518
Larisa P. Mendeleeva - D. Sci. (Med.), Prof., National Medical Research Center for Hematology. ORCID: 0000-0002-4966-8146
EvgeniiA. Nikitin - D. Sci. (Med.), Prof., Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
Vadim V. Ptushkin - D. Sci. (Med.), Prof., Pirogov Russian National Research Medical University, Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology. ORCID: 0000-0002-9368-6050
Olga S. Samoilova - Cand. Sci. (Med.), Semashko Nizhny Novgorod Regional Clinical Hospital
Elena A. Stadnik - Cand. Sci. (Med.), Pavlov First Saint Petersburg State Medical University
Аннотация
За последние десятилетия отмечается значительное расширение возможностей лечения пациентов с хроническим лимфо-цитарным лейкозом (ХЛЛ) за счет появления ингибиторов тирозинкиназы Брутона (ТКБ), что позволило изменить подходы в терапии ХЛЛ. Ибрутиниб стал первым ингибитором ТКБ, одобренным для лечения ХЛЛ, однако такие нежелательные явления, как фибрилляция предсердий и артериальная гипертензия, могут ограничивать применение ибрутиниба. В первом прямом сравнительном исследовании акалабрутиниба и ибрутиниба ЕЬЕУДТЕ^ акалабрутиниб продемонстрировал преимущество по безопасности при сопоставимой эффективности двух ингибиторов ТКБ. У пациентов, получавших акалабрутиниб, статистически достоверно реже наблюдались фибрилляции предсердий/трепетания предсердий любой степени (9,4% уб 16,0%; р=0,023). Артериальная гипертензия как любой степени (9,4% уб 23,2%), так и >3 степени (4,1% уб 9,1%) статистически достоверно реже встречалась в группе акалабрутиниба. Нежелательные явления были причиной прекращения терапии у 14,7% пациентов в группе акалабрутиниба в сравнении с 21,3% в группе ибрутиниба. На основании результатов исследования ЕЬЕУДТЕ^ акалабрутиниб может рассматриваться как препарат выбора в классе ингибиторов ТКБ для терапии пациентов с ХЛЛ, в том числе с сердечно-сосудистыми заболеваниями и риском их развития.
Ключевые слова: хронический лимфоцитарный лейкоз, ингибиторы тирозинкиназы Брутона, таргетная терапия, акалабрутиниб
Для цитирования: Бялик Т.Е., Воробьев В.И., Ионин В.А., Исебер Л., Капланов К.Д., Менделеева Л.П., Никитин Е.А., Птуш-кин В.В., Самойлова О.С., Стадник Е.А. Исследование ЕЬЕУДТЕ^ - первое сравнительное исследование ингибиторов тирозинкиназы Брутона (акалабрутиниба и ибрутиниба) у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом высокого риска, ранее получавших терапию. Резолюция. Современная Онкология. 2021; 23 (3): 404-406. РО!: 10.26442/18151434.2021.3.201207
NEWS
ELEVATE-RR - first head-to-head trial of acalabrutinib versus ibrutinib in previously treated high risk chronic lymphocytic leukemia
September 17, 2021, Moscow Resolution
EXPERT BOARD
Tatiana E. Bialik1, Vladimir I. Vorob'ev2, Valerii A. Ionin3'4, Loic Ysebaert5, Kamil D. Kaplanov2, Larisa P. Mendeleeva6, Evgenii A. Nikitin7, Vadim V. Ptushkin8'9, Olga S. Samoilova10, Elena A. Stadnik3
1Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia; 2Botkin City Clinical Hospital, Moscow, Russia;
3Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Saint Petersburg, Russia;
4Almazov National Medical Research Centre, Saint Petersburg, Russia;
5Toulouse Cancer Center, Toulouse, France;
6National Medical Research Center for Hematology, Moscow, Russia;
7Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia;
8Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia;
9Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow, Russia; 10Semashko Nizhny Novgorod Regional Clinical Hospital, Nizhny Novgorod, Russia
Abstract
Over the past decades, there has been a significant expansion of the treatment options for patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) due to Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors, which changed approaches in CLL therapy. Ibrutinib was the first BTK inhibitor approved for CLL treatment, but adverse events such as atrial fibrillation and hypertension may limit the use of ibrutinib. In the first head-to-head trial of acalabrutinib and ibrutinib ELEVATE-RR, acalabrutinib was statistically superior to ibrutinib in all-grade atrial fibrillation/flutter (9.4% vs 16.0%; p=0.023). In all-grade arterial hypertension (9.4% vs 23.2%) and grade >3 (4.1% vs 9.1%) acalabrutinib was statistically superior to ibrutinib. Acalabrutinib demonstrated fewer discontinuations due to adverse events (14.7%) vs ibrutinib (21.3%). Based on ELEVATE-RR results acalabrutinib should be considered as a drug of choice among BTK inhibitors for CLL patients, including patients with cardiovascular diseases and risks of cardiovascular diseases.
Keywords: chronic lymphocytic leukemia, Bruton's tyrosine kinase inhibitors, target therapy, acalabrutinib For citation: Bialik TE, Vorob'ev VI, Ionin VA, Ysebaert L, Kaplanov KD, Mendeleeva LP, Nikitin EA, Ptushkin VV, Samoilova OS, Stadnik EA. ELEVATE-RR - first head-to-head trial of acalabrutinib versus ibrutinib in previously treated high risk chronic lymphocytic leukemia. Resolution. Journal of Modern Oncology. 2021; 23 (3): 404-406. DOI: 10.26442/18151434.2021.3.201207
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ. 2021; 23 (3): 404-406.
JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY. 2021; 23 (3): 404-406. 405
В последние десятилетия отмечается значительное расширение возможностей лечения онкогематологи-ческих пациентов, в частности c хроническим лим-фоцитарным лейкозом (ХЛЛ), за счет появления новых препаратов [1-3]. Ингибиторы тирозинкиназы Брутона (ТКБ) позволили изменить подходы в терапии ХЛЛ. Ибрути-ниб стал первым ингибитором ТКБ, одобренным для такой группы пациентов [1]. Однако кардиотоксичность является известным нежелательным проявлением терапии ибрутини-бом, вероятно, за счет взаимодействия с PI3K и ТЕС-кина-зами, отвечающими за кардиопротекцию [4, 5]. По данным систематического обзора и метаанализа, ибрутиниб показал повышенный риск фибрилляции предсердий (ФП) и артериальной гипертензии [6]. ФП ассоциируется с повышенным риском смерти от всех причин, в том числе сердечно-сосудистой смерти, включая инсульт [7]. В то же время терапия ФП у пациентов с ХЛЛ может представлять большие сложности, особенно у пожилых пациентов со значимой сопутствующей патологией. Антикоагулянтная терапия с целью предотвращения тромбоэмболического инсульта остается важным компонентом терапии ФП, выбор которой усложняется при сопутствующем применении ибрутиниба у пациентов с ХЛЛ [8].
Акалабрутиниб является новым высокоселективным ингибитором ТКБ II поколения. Этот препарат в отличие от ибрутиниба в меньшей степени связывается с мишенями EGFR, ITK или TEC [1, 9].
На международном конгрессе Американского общества клинической онкологии в июне 2021 г. представлены первые данные исследования ELEVATE-RR - прямого сравнительного исследования двух ингибиторов ТКБ (акалабрутини-ба и ибрутиниба) у пациентов с рецидивным/рефрактерным ХЛЛ высокого риска (n=533) [10]. Первичная конечная точка в исследовании определена как не меньшая эффективность относительно влияния на выживаемость без прогрессирования в сравнении с ибрутинибом на основании оценки независимого комитета. Вторичные конечные точки в исследовании включали показатели безопасности и эффективности терапии: частота случаев ФП/трепетания предсердий (ТП) любой степени, частота случаев развития инфекций >3-й степени тяжести, частота синдрома Рихтера, общая выживаемость. Медиана наблюдения в исследовании составила 40,9 мес [10, 11].
Результаты исследования ELEVATE-RR подтвердили сопоставимую эффективность акалабрутиниба и ибрутини-ба: медиана выживаемости без прогрессирования составила 38,4 мес в обеих группах (отношение рисков 1,00, 95% доверительный интервал - ДИ 0,79-1,27). Частота общего отве-
та, по оценке независимого комитета, составила 81,0% (95% ДИ 75,8-85,2) в группе акалабрутиниба и 77,0% (95% ДИ 71,5-81,6) в группе ибрутиниба. Медиана общей выживаемости не была достигнута в обеих группах (отношение рисков 0,82, 95% ДИ 0,59-1,15) [10, 11].
У пациентов, получавших акалабрутиниб, статистически достоверно реже наблюдались ФП/ТП любой степени (9,4% vs 16,0%; р=0,023). Следует отметить, что частота случаев ФП/ТП среди пациентов без ФП/ТП в анамнезе была ниже в группе акалабрутиниба и составила 6,2% в сравнении с 14,9% в группе ибрутиниба. Ни одного эпизода желудочковой аритмии не было выявлено в группе акалабрутиниба. У 1 пациента, получавшего лечение ибрутинибом, отмечалась желудочковая тахиаритмия 4-й степени [10, 11]. Артериальная гипертензия как любой степени (9,4% vs 23,2%), так и >3-й степени (4,1% vs 9,1%) статистически достоверно реже встречалась в группе акалабрутиниба. Частота кровотечений в группе акалабрутиниба составила 38% в сравнении с 51,3% у пациентов, получавших терапию ибру-тинибом [10, 11].
У пациентов в группе акалабрутиниба реже встречались такие нежелательные явления любой степени, как диарея (акалабрутиниб - 34,6%, ибрутиниб - 46%), артралгия (15,8% vs 22,8%), кровоподтеки (11,7% vs 18,3%) [10, 11]. Головная боль (34,6% vs 20,2%) и кашель (28,9% vs 21,3%) чаще наблюдались в группе акалабрутиниба [10, 11]. Частота инфекций >3-й степени (акалабрутиниб - 30,8%, ибрутиниб -30,0%) и трансформации Рихтера (акалабрутиниб - 3,8%, ибрутиниб - 4,9%) была одинаковой в обеих группах. Нежелательные явления стали причиной прекращения терапии у 14,7% пациентов в группе акалабрутиниба в сравнении с 21,3% в группе ибрутиниба [10, 11].
Таким образом, акалабрутиниб является первым и единственным ингибитором ТКБ, который продемонстрировал эффективность, сопоставимую с эффективностью ибрути-ниба, в прямом сравнительном исследовании, при этом препарат акалабрутиниб показал меньшую кардиотоксичность и меньшую частоту прекращения терапии по причине развития нежелательных явлений. С учетом результатов, полученных в исследовании ELEVATE-RR, акалабрутиниб может рассматриваться как препарат выбора в классе ингибиторов ТКБ для терапии пациентов с ХЛЛ, в том числе с сердечно-сосудистыми заболеваниями и риском их развития.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
AMTEPATyPA/REFERENCES
1. Wu J, Zhang M, Liu D. Acalabrutinib (ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor. JHematolOncol. 2016;9:21.
2. Wendtner CM. Ibrutinib: the home run for cure in CLL?Blood. 2019;133(19):2003-4.
3. Patel V, Balakrishnan K, Bibikova E, et al. Comparison of acalabrutinib, a selective Bruton tyrosine kinase inhibitor, with ibrutinib in chronic lymphocytic leukemia cells. Clin Cancer Res. 2017;23(14):3734-43.
4. Giudice V. Cardiotoxicity of Novel Targeted Hematological Therapies. Life. 2020;10:344. D0I:10.3390/life10120344
5. Shanafelt TD, Parikh SA, Noseworthy PA, et al. Atrial fibrillation in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). LeukLymphoma. 2017;58(7):1630-9.
6. Caldeira D, Alves D, Costa J, et al. Ibrutinib increases the risk of hypertension and atrial fibrillation: Systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2019;14:e0211228.
7. Benjamin EJ, Wolf PA, D'Agostino RB, et al. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: The Framingham heart study. Circulation. 1998;98:946-52.
8. Chai KL, Rowan G, Seymour JF, et al. Practical recommendations for the choice of anticoagulants in the management of patients with atrial fibrillation on ibrutinib. Leuk Lymphoma. 2017;58:2811-4.
9. Byrd JC, Harrington B, O'Brien S, et al. Acalabrutinib (ACP-196) in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2016;374(4):323-32.
10. Byrd JC, Hillment P, Gia P, et al. First results of a head-to-head trial of acalabrutinib versus ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukemia. Oral abstract №7500. 2021 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting. 2021.
11. Byrd JC, Hillmen P, Ghia P, et al. Acalabrutinib versus ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukemia: results of the first randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2021:JCO2101210. DOI:10.1200/JCO.21.01210
Статья поступила в редакцию / The article received: 30.09.2021 Статья принята к печати / The article approved for publication: 08.10.2021
omnidoctor.ru
