CC BY
43УДК:616.155.392-036.12-085.277.3 DOI: 10.37279/2224-6444-2021-11-4-92-97
ПРИМЕНЕНИЕ АКАЛАБРУТИНИБА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЦИТАРНОГО ЛЕЙКОЗА
Дмитриевская М. И., Неганова А. А., Пискарёва С. А.
Кафедра базисной и клинической фармакологии, Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского», ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия
Для корреспонденции: Дмитриевская Мария Игоревна, к. мед. н., доцент кафедры базисной и клинической фармакологии, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского, ФГАОУ ВО «К ФУ им. В. И. Вернадского», e-mail: m.dmitrievskaya@mail.ru
For correspondence: Dmitrievskaya M. I., PhD, associate Professor of the Department of Basic and Clinical Pharmacology, Institute «Medical Academy named after S.I. Georgievsky» of Vernadsky CFU, e-mail: m.dmitrievskaya@mail.ru
Information about authors:
Dmitrievskaya M. I., https://orcid.org/0000-0001-5722-1726 Neganova A. A., https://orcid.org/0000-0001-7203-9076 Piskareva S. A., https://orcid.org/0000-0003-1550-7333
РЕЗЮМЕ
Акалабрутиниб обладает высокой активностью в терапии хронического лимфоцитарного лейкоза. Его механизм действия более селективен, чем у представителя предшествующего поколения - ибрутиниба, и проявляется через необратимое ингибирование тирозинкиназы Брутона - главного звена в передаче сигнала BCR рецепторами поражённых В-лимфоцитов. Препарат представляет большой интерес в комбинированной терапии не леченного ранее и рецидивирующего хронического лимфоцитарного лейкоза. В результате множества клинических исследований акалабрутиниб показал хороший уровень эффективности: более высокие значения выживаемости без прогрессирования, частоты ответа на терапию и более низкую частоту возникновения побочных эффектов в сравнении с химиопрепаратами (хлорамбуцил, флударабин, циклофосфамид и др.). В частности, побочное действие акалабрутиниба включало фибрилляцию предсердий, кровотечения разной степени тяжести, нейтропению, анемию, головные боли, диарею, кашель, тошноту, присоединение вторичной инфекции и возникновение еще одной разновидности рака. Схожие эффекты вызывает ибрутиниб. Однако акалабрутиниб имеет меньший побочный эффект в сравнении с ибрутинибом по частоте возникновения фибрилляции предсердий (3% и 6% соответственно) и серьёзных кровотечений (3% и 8%), в меньшей степени приводит к прерыванию терапии. Указанная характеристика служит для рекомендации акалабрутиниба в качестве первой линии терапии любых форм хронического лимфолейкоза.
Ключевые слова: хронический лимфоцитарный лейкоз, ингибиторы тирозинкиназы Брутона, акалабрутиниб, таргетная терапия.
THE USAGE OF ACALABRUTINIB IN TREATMENT OF CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA
Dmitrievskaya M. I., Neganova A. A., Piskareva S. A.
Institute «Medical Academy named after S.I. Georgievsky» of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia SUMMARY
Acalabrutinib is highly effective in chronic lymphocytic leukemia treatment. Its mechanism of action is more selective that in previous generation representative - ibrutinib, and depends on inhibition of Bruton thyrosinekinase - the main element in signal transmission by BCR receptors of affected B-lymphocytes. The drug is of great interest in combined native or relasapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia therapy. In result of many clinical investigations acalabtutinib reflected a significant efficiency level: higher meanings of progression-free survival, higher frequency of therapy response and lower number of side effects in comparison with chemotherapy (chlorambucil, fludarabine, cyclophosphamide, etc.). In particular, the by-effects of acalabrutinib included atrial fibrillation, bleeding of any grade, neutropenia, diarrhea, cough, nausea, accession of secondary infection and appearance of one more kind of cancer. The side effects for ibrutinib are the same as well too. But acalabrutinib's frequency of complications is lower comparable to ibrutinib's in percentage of atrial fibrillation (3% and 6% respectively) and serious bleeding (3% and 8%), and less leads to disconnection of treatment. Described characteristics serve as recommendations of acalabrutinib first line treatment in the chronic lymphocytic leukemia therapy.
Key words: chronic lymphocytic leukemia, inhibitors of Bruton thyrosinekinase, acalabrutinib, target therapy.
В качестве разновидности опухолеобразо-вания из гемопоэтических стволовых клеток красного костного мозга рассматривают хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), берущий начало из зрелых В-лимфоцитов [12], коэкспрес-сирующих CD5 с CD19 и CD20 c CD23 [2; 9]. Патологическому состоянию практически во всех случаях предшествует МВКЛ (моноклональный В-клеточный лимфоцитоз). Данная патология, в основном, поражает пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) [1; 5; 6; 12] и встречается в 3-4 случаях на 100 тысяч человек ежегодно [1; 4; 5]. Однако по мере совершенствования диагностики выяснилось, что эта болезнь может появляться и у людей среднего возраста (40-50 лет) [3]. Ее патогенез заключается в пролиферации клона В-лимфоцитов предположительно из мультипотентного стволового предшественника в красном костном мозге, а также в их поступлении в кровоток, лимфоузлы и селезёнку [1]. Клинически ХЛЛ способен длительное время не проявляться симптоматически. В редких случаях могут возникать лимфаденопатия, увеличение миндалин, печени и селезёнки, а также неспецифические симптомы, ассоциированные с анемией: повышенная утомляемость, слабость, недомогание; симптомы иммунодепрессии при присоединении инфекционного процесса в качестве осложнения и признаки интоксикации [1; 6].
Имеются сведения [2] о наличии 8 предполагаемых сигнальных путей, участвующих в патогенезе ХЛЛ впоследствии драйверных мутаций.
1. Сигнальный путь NOTCH;
2. Сигнальный путь Wnt;
3. Модификация хроматина;
4. Ответная реакция на повреждение ДНК и контроль клеточного цикла;
5. Врожденный воспалительный ответ через MYD88 и другие сигнальные молекулы;
6. Дифференцировка В-лимфоцитов (EGR2, BCOR);
7. Процессинг и транспортировка матричной РНК (XPO1, SF3B1, POLR3B и др.);
8. Путь передачи сигнала через В-клеточный рецептор, включающий помимо прочих ферментов (NRAS, KRAS, BRAF, KLHL6, PLGG8 и др.) участие тирозинкиназы Брутона (ТКБ).
Ингибирование последнего из описанных механизмов и вследствие этого запуск программ апоптоза опухолевых клеток лежит в основе действия препаратов современной таргетной терапии, таких, как ибрутиниб, акалабрутиниб и занубрутиниб [1; 9].
Ибрутиниб, показав высокую эффективность, применяется в клинической практике c
2013 года [4; 5; 9]. Однако, его терапевтические возможности ограничены в силу подавляющего влияния на мишени EGFR, 1ТК и ТЕК и возникновения побочных эффектов: кровотечений, сыпи, фибрилляции предсердий (ФП), диареи, артралгии. В связи с чем был разработан высокоселективный ингибитор ТКБ второго поколения - акалабрутиниб. Ибрутиниб улучшает исходы лечения хронического лимфоцитарного лейкоза, однако у некоторых пациентов наблюдаются побочные эффекты, что приводит к прекращению прекращению лечения данным препаратом.
Результаты исследований показывают, что пациенты с ХЛЛ, которые прекратили лечение ибрутинибом из-за непереносимости, смогли продолжить лечение акалабрутинибом и достичь высокого контроля заболевания [7; 9]. Его побочное действие на иные формы киназ в меньшей степени выражено [1; 6; 9; 13], а эффективность сопоставима с ибрутинибом [4; 5; 6; 7; 9] и превосходит средства химиоиммунотерапии [4; 5; 6; 8; 9; 11; 12; 13].
Акалабрутиниб рассматривается как препарат первой линии в лечении ХЛЛ. В результате ELEVATE-TN - многоцентрового рандомизированного открытого исследования III фазы установили, что акалабрутиниб с обинутузумабом или без него улучшал выживаемость без про-грессирования (ВБП) по сравнению с химиоим-мунотерапией. Медиана ВБП для акалабрути-ниба с обинутузумабом была больше, чем для обинутузумаба в комбинации хлорамбуцилом (22,6 месяца), и составила 28,3 месяца. Через 24 месяца показатели ВБП в группе, принимавшей акалабрутиниб и обинутузмаб была 93%, а в группе пациентов, принимавших акалабрутиниб в монотерапии, - 87%, и в группе, получавшей обинутузумаб с хлорамбуцилом, - 47%. Частота общего ответа также была выше в группе акала-брутиниба с обинутузмабом - 94 %, в группе с комбинацией обинутузумаба с хлорамбуцилом она составила 79%. Чувствительность к лечению при терапии акалабрутиниба в сочетании с обинутузумабом составила 94%, при монотерапии акалабрутинибом - 86%, и при терапии оби-нутузумабом с хлорамбуцилом - 79% [4; 9; 12].
Также следует отметить, что серьезные побочные эффекты в группе акалабрутиниба и обинутузмаба составили 39%, при монотерапии акалабуртинибом - 32% и в группе комбинации обинутузумаба с хлорамбуцилом - 22 % [4; 12].
В другом клиническом исследовании [8; 9] при медиане наблюдения 16,1 месяц интервал ВБП был более продолжительным в группе пациентов, получавших монотерапию акалабру-тинибом, по сравнению с терапией по выбору
исследователя - иделалисиб в комбинации с ри-туксимабом (ИР) или бендамустин в сочетании с ритуксимабом (БР). ВБП в первые 12 месяцев составила 88% в группе больных, получавших акалабрутиниб, и 68% в группе терапии по выбору.
В еще одном исследовании [13], касавшемся изучения характеристик акалабрутиниба в терапии, при медиане наблюдения 39 месяцев у пациентов с ранее не леченным ХЛЛ, завершивших прием обинутузумаба и продолжавших принимать акалабрутиниб при комбинированной терапии, ВБП составила 94,4%, а общая выживаемость 100%. В группе с рецидивирующим ХЛЛ через 42 месяца ВБП составила 72,7% и общая выживаемость - 82% соответственно.
Помимо использования акалабрутиниба как препарата первой линии терапии при ХЛЛ, он может быть применён для лечения ман-тийноклеточной лимфомы [1; 6] и ряда других В-лимфоцитарных гемобластозов, таких, как диффузная В-крупноклеточной лимфома, множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, фолликулярная лимфома, а также в качестве вспомогательного препарата поддерживающей терапии при COVID-19 для подавления избыточной иммунной реакции, т.е. цитокинового шторма, и снижения тяжести респираторного дистресс-синдрома [6].
Фармакокинетические характеристики акалабрутиниба и его активного метаболита АСР-5862 дозозависимы и практически линейны в спектре доз от 75 до 250 мг. Оптимальная дозировка акалабрутиниба составляет 100 мг дважды в день при приеме вовнутрь [7; 8; 9; 11; 12; 13], но возможно применение 200 мг единой дозой [7; 13].
Детальный механизм действия акалабрутиниба заключается в ингибировании ТКБ за счет её фосфорилирования и снижения общего количества ТКБ изменённых опухолевых CD5CD19 В-лимфоцитах, уровня иммуноглобулинов класса М при отсутствии заметных изменений активности Т-лимфоцитов, КК-киллеров, моноцитов и клеток эпителия, выработки иммуноглобулинов классов А и G [7; 9; 13].
Из побочных эффектов (рис. 1) терапии с применением акалабрутиниба, стоит отметить ряд характерных в монотерапии и при использовании комбинированного лечения: фибрилляция предсердий (ФП) - (3-7%), нейтропения (4-20%), артериальная гипертензия любой степени (37%), 3 степени и более (2-3%), кровотечения любой степени (39-43%) и 3 степени и более (2%), анемия (12-15%), возникновение головной боли (21-46%), диареи (17-52%), кашля (15%), слабости (8%), тошноты (7%) и различных инфекций
Рис. 1. Характеристика побочных эффектов акалабрутиниба в монотерапии и в комбинации с обинутузумабом.
на фоне вторичного иммунодефицита (14-36%), появление иных форм рака — чаще рака кожи (9-11%) [8; 9; 11; 13].
Схожий профиль побочного действия отмечался в отношении ибрутиниба. Однако у больных, принимавших ибрутиниб частота ФП составляла 6%, по сравнению с акалабрутини-бом - 3%. Серьезные кровотечение > 3 степени чаще встречались у получавших лечение ибру-тинибом (8%), чем у больных, получивших лечение акалабрутинибом (3%) [9].
Имеются данные, что сопоставимо с акала-брутинибом, ибрутиниб значительно чаще приводит к прерыванию терапии - 41-50% [10]. Было проведено исследование, в результате которого у 621 пациента, получавших ибрути-ниб при медиане наблюдения - 17 месяцев, 42% больных прекратили прием ибрутиниба. Среди пациентов, получавших монотерапию данным препаратом, 41,9% прекратили терапию, а про-
цент прекращения комбинированной терапии составил 43,9%. Основной причиной отмены препарата являлась его токсичность, на долю которой приходится 63,1% случаев прекращения приема в первой линии и 50,2% прерываний лечения при рецидивирующем ХЛЛ. В то же время, прерывание лечения из-за прогрессирования заболеваний была ниже: 15,8% в первой линии и 20,9% при рецидивирующем ХЛЛ. Среди пациентов, впервые принимавшими терапию от ХЛЛ, наиболее распространёнными побочными эффектами (рис. 2), приводящими к прекращению приема препарата, были артралгии (41,6%), ФП (25%) и сыпь (16,7%), а у пациентов с рецидивирующим ХЛЛ - ФП (12,3%), инфекции (10,7%), пневмонии (9,9%) кровотечения (9%) и диарея (6,6%) [10].
Рис. 2. Характеристика побочных эффектов, приводящих к отмене лечения при приеме ибру-тиниба, в подгруппе пациентов с рецидивирующим ХЛЛ и в подгруппе пациентов, впервые принимавших терапию.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Учитывая эффективность акалабрутиниба и использование в США с 2017 г. [1], несмотря на выявленные побочные эффекты, в 2020 году препарат был зарегистрирован в России, как лекарственное средство первой линии терапии ранее не леченного и рецидивирующего хронического лимфоцитарного лейкоза, совместно с иными средствами (с обинутузумабом) и без таковых.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Даниленко А. А., Шахтарина С. В., Фала-леева Н. А. Современные возможности лечения хронического лимфоцитарного лейкоза. Сибирский онкологический журнал. 2020;19(6):106-118.
2. Михалева М. А., Мартынкевич И. С., Булдаков И. А., Петров С. В., Кувшинов А. Ю., Чечёткин А.В ., Волошин С. В. Возможности секвенирование нового поколения при исследовании мутационного статуса больных хроническим лимфолейкозом. Вестник гематологии. 2020;16(2):57-63.
3. Никитин Е. А., Бялик Т. Е., Зарицкий А. Ю., Исебер Л., Капланов К. Д., Лопаткина Т. Н., Луговская С. А., Мухортова О. В., Османов Е. А., Поддубная И. В., Самойлова О. С, Стадник Е. А., Фалалеева Н. А., Байков В. В., Ковригина А. М., Невольских А. А., Иванов С. А., Хайлова Ж. В., Геворкян Т. Г. Хронический лимфоци-тарный лейкоз/лимфома из малых лейкоцитов. Клиническая онкология. 2020;22(3):24-44.
4. Поддубная И. В., Бялик Т. Е., Глонина Н. Н., Калашникова О. Б., Капланов К. Д., Лапин В. А., Медведева Н. В., Михайлова Н. Б., Моисеева Т. Н., Никитин Е. А., Поспелова Т. И., Стадник Е. А. Роль ингибиторов тирозинкиназы Брутона II поколения в лечении хронического лимфолей-коза. Современная онкология. 2019;21(4):45-47.
5. Поддубная И. В., Аль-Ради Л. С., Бялик Т. Е., Капланов К. Д., Молоствова В. З., Никитин Е. А., Поспелова Т. И., Птушкин В. В., Самойлова О. С., Стадник Е. А., Тумян Г. С. Исследование ELEVATE-TN. Новые данные по акалабру-тинибу в 1-й линии терапии хронического лимфоцитарного лейкоза. Современная онкология. 2020;22 (1):31-33.
6. Прожерина Ю., Широкова И. Прорыв в лечении хронического лимфоцитарного лейкоза. Ремедиум. 2020;9:39-42.
7. Awan F. T., Schuh A., Brown J. R., Furman R. R., Pagel J. M., Hillmen P., Stephens D. M., Woyach J., Bibikova E., Charuworn P., Frigault M. M., Hamdy A., Izumi R., Linghu B., Patel P., Wang M. H., Byrd J. C. Acalabrutinib monetary in patients with chronic lymphocytic leukemia who are intolerant to ibrutinib. Blood advances. 2019;3(9):1553-1562. doi:10.1182/ bloodadvances.2018030007.
8. Ghia P., Pluta A., Wach M., Lysak D., Kozak T., Simkovich M., Kaplan P., Kraychok I., Illes A., Serna J., Dolan S., Campbell P., Musuraca G., Jacob A., Avery E., Lee J. H., Liang W., Patel P., Quah C., Jurczak W. ASCEND: Phase III, Randomised Trial of Acalabrutinib Versus Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in Relasapsed or Refractory Chronic Limphocytic Leikemia. Journal of Clinical Oncology. 2021;38(25):2849-2862. doi:10.1200/JC0.19.03355.
9. Isaac K., Mato A. R. Acalabrutinib and Its Therapeutic Potential in the Treatment of Chronic Lymphocyic Leukemia: A short review on
Emerging Data. Cancer Managment and Research. 2020;12:2079-2085. doi:10.2147/CMAR.S219570
10. Mato A.R., Nabhan C., Thompson M. C., Lamanna N., Brander D. M., Hill B., Howlett C., Skarbnik A., Cheson B. D., Zent C., Pu J., Kiselev P., Goy A., Claxton D., Isaack K., Kennard K. H., Timlin C., Landsburg D., Winter A., Nasta S. D., Bachow S. H., Schuster S. J., Dorsey C., Svoboda J., Barr P., Ujjani C. S. Toxicities and outcomes of 616 ibrutinib-treated chronic lymphocytic leukemia patients in the United States: a real-world analysis. Haematologica. 2018;103(5):874-879. doi:10.3324/ haematol.2017.182907
11. Sharman J.P., Banerji V., Fogliatto L. M., Herishanu Y., Munir T., Walewska R., Follows G., Karlsson K., Ghia P., Corbett G., Walker P., Egyed M., Jurczak W., Salles G., Janssens A., Cymbalista F., Wierda W. G., Coutre S., Pagel J. M., Skarbnik A., Kamdar M., Woyach J., Izumi R., Munugalavadla V., Patel P., Wang M. H., Wong S., Byrd J. C. ELEVATE TN: Phase 3 Study of Acalabrutinib Combined with Obinutuzumab (O) or Alone Vs O Plus Chlorambucil (Clb) in Patients (Pts) with Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Blood, The Journal of the American Society of Hematology. 2019;134(1):31. doi:10.1182/blood-2019-128404
12. Sharman J. P., Egyed M., Jurczak W., Skarbnik A., Pagel J. M., Flinn I. W., Kamdar M., Munir T., Walewska R., Corbett G., Fogliatto L. M., Herishanu Y., Banerji V., Coutre S., Follows G., Walker P., Karlsson K., Ghia P., Janssens A., Cymbalista F., Woyach J. A., Salles G., Wierda W. G., Izumi R., Munugalavadla V., Patel P., Wang M. H., Wong S., Byrd J. C. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzumab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomized, controlled, phase 3 trial. The Lancet. 2020;395(10232): 1278-1291. doi:10.1016/S0140-6736(20)30262-2.
13. Woyach J. A., Blachly J. S., Rogers K. A., Bhat S. A., Jianfar M., Lozanski G., Weiss D. M., Andersen B. L., Gulrajani M., Frigault M. M., Hamdy A., Izumi R., Munugalavadla V., Quah C., Wang M. H., Byrd J. C. Acalabrutinib with Obinutuzumab in Treatment-Naive and Relapsed/ Refractory Chronic Lumphocytic Leukemia. Cancer Discovery. 2020;10(3):394-405. doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-1130
REFERENCES
1. Danilenko A. A., Shakhtarina S. V., Falaleeva N. A. Modern possibilities of treatment of chronic lymphocytic leukemia. Siberian Journal of Oncology. 2020;19(6):106-118. (In Russ.).
2. Mikhaleva M. A., Martynkevich I. S., Buldakov I. A., Petrov S. V., Kuvshinov A. Y., Chechetkin A. V., Voloshin S. V. Possibilities of sequencing a new generation in the study of the mutational status of patients with chronic lymphocytic leukemia. Bulletin of Hematology. 2020;16(2):57-63. (In Russ.).
3. Nikitin E. A., Bialik T. E., Zaritsky A. Y., Iseber L., Kaplanov K. D., Lopatkina T. N., Lugovskaya S. A., Mukhortova O. V., Osmanov E. A., Poddubnaya I. V., Samoilova O. S., Stadnik E. A., Falaleeva N. A., Baikov V. V., Kovrigina A. M., Nevolskikh A. A., Ivanov S. A., Khailova J. V., Gevorkyan T. G. Chronic lymphocytic leukemia / small leukocyte lymphoma. Clinical Oncology. 2020;22(3):24-44. (In Russ.).
4. Poddubnaya I. V., Bialik T. E., Glonin N. N., Kalashnikov O. B., Kaplanov K. D., Lapin V. A., Medvedeva N. V., Mikhailova N. B., Moiseeva T. N., Nikitin E. A., Pospelova T. I., Stadnik E. A. The role of Bruton's II generation tyrosine kinase inhibitors in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Modern Oncology. 2019;21(4):45-47. (In Russ.).
5. Poddubnaya I. V., Al-Radi L. S., Bialik T. E., Kaplanov K. D., Molostvova V. Z., Nikitin E. A., Pospelova T. I., Ptushkin V. V., Samoilova O. S., Stadnik E. A., Tumyan G.S. ELEVATE-TN study. New data on acalabrutinib in the 1st line of therapy for chronic lymphocytic leukemia. Modern Oncology. 2020;22(1):31-33. (In Russ.).
6. Prozherina Y., Shirokova I. Breakthrough in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Remedium. 2020;9:39-42. (In Russ.).
7. Awan F. T., Schuh A., Brown J. R., Furman R. R., Pagel J. M., Hillmen P., Stephens D. M., Woyach J., Bibikova E., Charuworn P., Frigault M. M., Hamdy A., Izumi R., Linghu B., Patel P., Wang M. H., Byrd J. C. Acalabrutinib monetary in patients with chronic lymphocytic leukemia who are intolerant to ibrutinib. Blood advances. 2019;3(9): 1553-1562. doi:10.1182/ bloodadvances.2018030007.
8. Ghia P., Pluta A., Wach M., Lysak D., Kozak T., Simkovich M., Kaplan P., Kraychok I., Illes A., Serna J., Dolan S., Campbell P., Musuraca G., Jacob A., Avery E., Lee J. H., Liang W., Patel P., Quah C., Jurczak W. ASCEND: Phase III, Randomised Trial of Acalabrutinib Versus Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in Relasapsed or Refractory Chronic Limphocytic Leikemia. Journal of Clinical Oncology. 2021;38(25):2849-2862. doi:10.1200/JCO.19.03355.
9. Isaac K., Mato A. R. Acalabrutinib and Its Therapeutic Potential in the Treatment of Chronic Lymphocyic Leukemia: A short review on Emerging Data. Cancer Managment and Research. 2020;12:2079-2085. doi:10.2147/CMAR.S219570.
10. Mato A R., Nabhan C., Thompson M. C., Lamanna N., Brander D. M., Hill B., Howlett C., Skarbnik A., Cheson B. D., Zent C., Pu J., Kiselev P., Goy A., Claxton D., Isaack K., Kennard K. H., Timlin C., Landsburg D., Winter A., Nasta S. D., Bachow S. H., Schuster S. J., Dorsey C., Svoboda J., Barr P., Ujjani C. S. Toxicities and outcomes of 616 ibrutinib-treated chronic lymphocytic leukemia patients in the United States: a real-world analysis. Haematologica. 2018;103(5):874-879. doi:10.3324/ haematol.2017.182907.
11. Sharman J.P., Banerji V., Fogliatto L. M., Herishanu Y., Munir T., Walewska R., Follows G., Karlsson K., Ghia P., Corbett G., Walker P., Egyed M., Jurczak W., Salles G., Janssens A., Cymbalista F., Wierda W. G., Coutre S., Pagel J. M., Skarbnik A., Kamdar M., Woyach J., Izumi R., Munugalavadla V., Patel P., Wang M. H., Wong S., Byrd J. C. ELEVATE TN: Phase 3 Study of Acalabrutinib Combined with Obinutuzumab (O) or Alone Vs O Plus Chlorambucil (Clb) in Patients (Pts) with Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Blood, The Journal of the American Society of Hematology. 2019;134(1):31. doi:10.1182/blood-2019-128404.
12. Sharman J. P., Egyed M., Jurczak W., Skarbnik A., Pagel J. M., Flinn I. W., Kamdar M., Munir T., Walewska R., Corbett G., Fogliatto L. M., Herishanu Y., Banerji V., Coutre S., Follows G., Walker P., Karlsson K., Ghia P., Janssens A., Cymbalista F., Woyach J. A., Salles G., Wierda W. G., Izumi R., Munugalavadla V., Patel P., Wang M. H., Wong S., Byrd J. C. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzumab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomized, controlled, phase 3 trial. The Lancet. 2020;395(10232):1278-1291. doi:10.1016/S0140-6736(20)30262-2.
13. Woyach J. A., Blachly J. S., Rogers K. A., Bhat S. A., Jianfar M., Lozanski G., Weiss D. M., Andersen B. L., Gulrajani M., Frigault M. M., Hamdy A., Izumi R., Munugalavadla V., Quah C., Wang M. H., Byrd J. C. Acalabrutinib with Obinutuzumab in Treatment-Naive and Relapsed/ Refractory Chronic Lumphocytic Leukemia. Cancer Discovery. 2020;10(3):394-405. doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-1130.
